专利名称：苯并硫氮杂衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及顺式-1，5-苯并硫氮杂
(benzothiazepine)衍生物的立体有择的制备方法，特别涉及下式(Ⅵ)所示的顺式2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(氨基烷基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4-(5H)-酮的立体有择的制备方法
式中Y 代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n 是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子。
用本发明方法制得的顺式-1，5-苯并硫氮杂
衍生物(Ⅵ)是有用的具血管舒张和保护心肌作用的药用化合物。
用邻取代的苯硫酚和环氧化物的加成反应来制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法是公知的(H.Kugita，H.Inoue，S.Takeo，Chem.Pharm.Bull.，18，2028(1970);H.Inoue，S.Takeo，H.Kugita，Yakagaku Zasshi，93，729(1973))。如反应图示1所示，使邻氨基苯硫酚或邻硝基苯硫酚衍生物与适当取代的缩水甘油酸酯反应得到加成产物。然后经若干步骤使该产物闭环而获得化合物(Ⅶ)。所述反应图示1如下<反应图示1>
在该图示中，X代表氢或氧;R2代表低级烷基;以及Y的定义同上。
若用邻硝基苯硫酚衍生物作起始化合物，则在第一步的加成反应后须将该硝基还原成氨基。化合物(Ⅶ)再经若干步骤可被转化成本发明的目标化合物(Ⅵ)，(反应图示2)(日本专利申请第302348/1991号)。
<反应图示2>
在该图示中，Y、n和R1的定义同上。
由上述方法所获得的化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)的立体化学(顺/反)直接反映出取代的苯硫酚与反式-取代的缩水甘油酸酯(Ⅱ)的加成反应的立体选择性(苏/赤)。顺式的化合物(Ⅵ)是个重要的药物，由于它衍生自苏式加成产物，因此人们一直希望确立该反应条件和在与化合物(Ⅱ)的反应中能立体有择地产生苏式加成产物的起始的取代苯硫酚的化学结构。
有报道，邻硝基苯酚衍生物在锡或锌催化剂存在下与化合物(Ⅱ)在非质子溶剂中进行立体选择性反应，得到苏式加成产物[J.Med.Chem.34 675(1991)]。人们还知道，邻氨基苯硫酚衍生物在非质子溶剂中主要生成苏式产物，而该相同的衍生物在极性溶剂中得到的主产物却是赤式(参见上述参考文献)。但催化剂的作用却未给予研究。
为获得高收率的预期顺式化合物(Ⅵ)，本发明人已确立了化合物(Ⅵ)的新的合成途径，而且研究了使邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚衍生物(Ⅰ)和反-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯(Ⅱ)的加成反应其立体选择性达最大的反应条件;所述化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在该新的合成途径中是起始化合物。
本发明提供的1，5-苯并硫氮杂
的新合成途径的概述见以下反应图示3。
<反应图示3>
在该图示中，Y、n、R1和R2的定义同上。
在以上反应图示3中由步骤(1)生成的加成产物(Ⅲ)经另外3个步骤可被转化成预期的化合物(Ⅵ)。由于这些步骤不发生外消旋，因此若用光活性化合物作起始化合物(Ⅱ)，也可以获得具光活性的目标化合物。
已经研究了决定预期的化合物(Ⅵ)的立体化学的上述步骤(1)的反应条件，可以明显地看出反应溶剂、反应温度和催化剂显著地影响该反应的立体选择性。例如，本发明人已经发现，要在步骤(1)中以高收率立体有择地制备苏式加成产物(ⅢT)，该反应最好在高温、铁催化剂存在以及在非极性溶剂中的条件下进行。
本发明提供立体有择地制备下式(Ⅵ)所代表的顺式-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法
式中Y 代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n 是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子;
该制备方法包括(1)通过使式(Ⅰ)邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚与式(Ⅱ)反式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯反应而立体有择地制备苏式的式(Ⅲ)化合物，上述反应是在高温、二价或三价铁离子存在下以及在非极性溶剂中的条件下进行的;所述式(Ⅰ)化合物的结构如下
式中Y、n和R1的定义同上，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下
式中R2代表低级烷基，所述式(Ⅲ)化合物的结构如下
(2)将步骤(1)中得到的化合物的酯基团水解，得式(Ⅳ)羧酸
(3)将步骤(2)中得到的羧酸的2-羟基基团乙酰化，转化成式(Ⅴ)所示的2-乙酰氧基化合物
(4)对步骤(3)中得到的2-乙酰氧基化合物进行闭环反应，从而将其转化成式(Ⅵ)所示的1，5-苯并硫氮杂
衍生物。
在本说明书中，卤素一词是指氟、氯、溴或碘。烷基指直链的或支链的C1-C6烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基等，以及C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
烷氧基一词指C1-C6烷氧基，其中烷基部分是直链的或支链的，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基等。
芳基指可以有一个或一个以上取代基的苯基或萘基，所述取代基包括卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基等。
在芳基烷基、芳基烷氧基和芳氧基的定义中，芳基部分的定义同上述芳基的定义，而烷基部分的定义同上述烷基的定义。
环状氨基基团是指在该环骨架中可以有一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的3-7元环状氨基基团，包括例如1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基等，所有这些基团均可以具有一个或一个以上取代基。
芳杂环基团是指在该环骨架中可具一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的5-6元芳杂环基团，包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，所有这些基团均可具一个或一个以上取代基。
在所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团中的取代基包括例如可被取代的苯基、C1-C6烷基、可被取代的苯基烷基、可被取代的二苯烷基、杂环基团、-CO-杂环基团等。取代的苯基、苯基烷基和二苯基烷基上的取代基包括卤素、烷基、烷氧基、亚甲二氧基等。所述的杂环基团是指具一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的饱和的或不饱和的5-6元环，包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、异噁唑基、噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。
本发明方法的各个步骤叙述如下步骤(1)为以高收率立体有择地制得苏式中间体(ⅢT)，将该反应在高温及铁催化剂存在下在非极性溶剂中进行。用非极性溶剂、铁催化剂及高反应温度均有利于生成苏式酯中间体(ⅢT)。在本说明书中，“非极性溶剂”是指可被取代的芳烃、脂环烃或者直链或支链烃。适宜于该反应的非极性溶剂包括例如二甲苯、甲苯、1，3，5-三甲基苯、甲基异丙基苯、萘烷、氯苯、1，2，3，4-四氢化萘等。二甲苯是特别优选的。“铁催化剂”是指含二价或三价铁离子的无机或有机盐或络合物。适宜于该反应的铁催化剂包括例如氢氧化铁(Ⅲ)氧化物(iron(Ⅲ) hydroxide oxide)、氯化铁(Ⅲ)、氯化铁(Ⅱ)、硫酸铁、碘化铁(Ⅱ)、硫化铁、4-环己基丁酸铁、氧化铁(Ⅲ)、草酸铁(Ⅱ)、草酸铁(Ⅲ)、氟化铁(Ⅱ)、氟化铁(Ⅲ)等。氢氧化铁(Ⅲ)氧化物是特别优选的。
步骤(2)将在步骤(1)中获得的苏式酯中间体(ⅢT)和赤式酯中间体(ⅢE)的酯基团水解，以获得相应的苏式羧酸中间体(ⅣT)和赤式羧酸中间体(ⅣE)。该反应通过在下述反应条件下搅拌数小时来完成温度在冰浴至室温的温度范围内，溶剂为含水的极性溶剂例如乙腈、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醇、甲醇、丙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、HMPA等，并使用等摩尔量至几倍摩尔量的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂。通过对在该反应中生成的羧酸中间体混合物(ⅣT/ⅣE)进行分步重结晶来分离和纯化苏式羧酸中间体(ⅣT)。或者，不分离和纯化苏式羧酸中间体，而将混合的羧酸中间体本身用于下一个乙酰化步骤。然后可在其后的任一步骤中用已知技术如重结晶和柱层析法来分离和纯化预期的苏式即顺式化合物。
步骤(3)将在步骤(2)中得到的苏式羧酸中间体(ⅣT)或混合的羧酸中间体(ⅣT/ⅣE)的2-羟基基团乙酰化，得到相应的苏式2-乙酰氧基中间体(VT)或混合的2-乙酰氧基中间体(VT/VE)。该反应可以通过在有机溶剂中并在有机或无机碱存在下用乙酰氯或乙酸酐进行乙酰化来完成;所述有机溶剂包括例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、THF和二氧六环;所述碱包括例如吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、NaHCO3和K2CO3。
步骤(4)使在步骤(3)中获得的苏式2-乙酰氧基中间体(VT)或混合的2-乙酰氧基中间体(VT/VE)进行闭环反应以获得预期的1，5-苯并硫氮杂
衍生物。闭环反应可以在有机溶剂中并在有机和无机碱存在下用五氧化二磷、卤化磷、磷酰卤(phosphorous oxyhalide)、乙酐或酰卤来完成，所述有机溶剂包括例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈和THF;所述的碱包括例如吡啶、三乙胺和NaHCO3。如此获得的目标化合物(Ⅵ)可用重结晶法或硅胶柱层析法分离和纯化。
用于以上本发明方法中的起始化合物(Ⅰ)可按已知方法[Yakugaku Zasshi 77，347(1956)]来制备(反应图示4)。
<反应图示4>
在该图示中，Y、n和R1的定义同上。
如前所述，本发明用于制备顺式1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法的优点在于步骤(1)反应的苏式立体选择性和高收率。为说明本发明的这些优点，溶剂、反应温度和催化剂对步骤(1)中生成的酯中间体(Ⅲ)的立体化学和收率的影响叙述如下。
为检验溶剂和反应温度对产物的立体化学和收率的影响，通过在无催化剂下，各种溶剂中及各种温度下进行的如下反应(反应条件除催化剂外，温度和溶剂均实施1的说明)来评估该产物的收率和立体化学(苏/赤比率)。典型实验的结果见表1。
表1收率(%)1立体选择性2溶剂 温度(℃) (IIITa+IIIEa) IIITa/IIIEa二甲苯 50 87.1 0.01/1
二甲苯 100 25.0 0.13/1二甲苯 142 61.8 3.41/11,3,5-三甲基苯 164 56.0 2.70/1二氧六环 102 74.7 0.19/1DMF 100 31.1 0.13/1乙醇 78 91.9 0.01/11 见表3的脚注。
2 见表3的脚注。
如可从表1中所看到的，该反应在多种溶剂中进行收率较高。然而，在二氧六环、DMF和乙醇中进行的该反应所得的苏/赤比率小于0.2/1;在高温下非极性溶剂中进行的该反应增加了苏式产物的得量，尤其是在回流温度下进行的该反应得到的主产物是苏式化合物。因此，在以最终获得顺式的化合物(Ⅵ)为目标的本发明方法中，该反应最好是在非极性溶剂中回流下进行。
下表2显示出对各种金属催化剂的作用的研究结果，其中各种金属催化剂的作用是用在二甲苯中回流的反应条件来评估的，该反应条件已在以上实验中显示出苏/赤比率的最大值。
表2催化剂收率 (%)1立体选择性2(2mg) IIITa+IIIEa IIITa/IIIEaNone 61.8 3.41/1AlCl341.3 1.44/1BF3·Et2Oa23.3 2.42/1CoF351.3 1.53/1CuCl283.7 0.34/1Mg(OH)252.8 3.05/1MnO251.0 3.69/1NiCl252.7 1.59/1
Ni(OH)252.8 3.15/1PdCl295.4 0.30/1RuCl354.3 1.42/1SnCl2·2H2O 56.5 1.10/1SnCl454.2 1.64/1SnO264.3 1.13/1TiCl422.7 1.08/1Zn(OAc)2·2H2O 72.1 0.50/1FeO(OH) 83.1 7.62/1FeS 77.7 5.94/1Fe(粉末) 58.8 3.20/11 见表3的脚注2 见表3的脚注3 催化剂的量2μl如可由表2所看到的，该反应的立体选择性由使用铁催化剂而增加。除铁离子以外的所试验的任何金属催化剂均未显示出明显的催化作用或负催化作用，即降低苏/赤比率。上述的参考文献(J.Med.Chem.，34，675-687(1991))已报道了在邻硝基苯硫酚衍生物与化合物(Ⅱ)的反应中，在乙醇/苯中在碳酸氢钠存在下只生成赤式化合物，而在甲苯中在乙酸锌存在下则生成苏式化合物为主产物的苏/赤混合物。相反，在本发明的步骤(1)中，乙酸锌表现出负催化作用且明显降低苏/赤比率。
此外，如可由表2所知的，铁粉未表现出明显的催化作用。因此，含有二价或三价铁离子的各种铁催化剂在该步骤中可被用作催化剂。
本发明方法用以下实施例具体举例说明。化学式中的符号具有以下意义;Me甲基基团，Ac乙酰基基团，Ph苯基基团。
实施例1
步骤(1)-a以上所述的步骤(1)反应用5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫酚(Ⅰa)和(-)-反式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸甲酯作起始化合物在二甲苯中及各种铁催化剂存在下进行。有代表性的实施例(试验1)将在下文中详述。除不同的铁催化剂的使用外，按照实验1的程序进行实验的系列结果均总结在表3中。
将化合物(Ⅰa)(196mg，0.5mmol)、化合物(Ⅱ)(104mg，0.5mmol)和氢氧化铁(Ⅲ)氧化物(2mg)加至干燥的二甲苯(3ml)中并回流1小时。冷却后，对得到的反应混合物进行硅胶柱层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。将第一份洗脱物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(-)-赤-3-[5-氯-2[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTa)(28.9mg)为无色棱晶。
收率9.7%。
熔点168-170℃比旋[α]26D＝-39.2°(c＝0.50，CHCl3)元素分析C31H38N3O5SCl理论值C，62.04;H，6.38;N，7.00实测值C，61.87;H，6.34;N，6.91IRνmax(nujol)(cm-1)3386，3150，1727NMR(CDCl3)δ1.85(2H，m)，2.86(12H，m)，3.70(3H，S)，3.76(1H，d，J＝4.6)，3.82(3H，S)，3.87(3H，S)，4.97(1H，d，d，J＝8.2，4.6)，5.10(1H，m)，6.49(1H，d，J＝9.0)，7.08(10H，m).
将第二份洗脱物转化成草酸盐，将其用乙酸乙酯/乙醚重结晶，得(+)-苏-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(ⅢEa)的草酸盐(220.4mg)，为无色棱晶。
收率73.4%熔点123-126℃比旋[α]23.5D＝+108.4°(c＝0.51，甲醇)元素分析C31H38N3O5SCl·2C2O4H2理论值 C，53.88;H，5.43;N，5.39实测值C，53.66;H，5.40;N，5.49IRνmax(nujol)(cm-1)3430，3358，1728NMR(DMSO-d6)δ1.93(2H，m)，3.18(12H，m)，3.45(3H，S)，3.72(3H，S)，3.79(3H，S)，4.35(1H，d，J＝6.0)，4.40(1H，d，J＝6.0)，5.55(NH，OH)，6.60(1H，d，J＝8.2)，7.02(10H，m).
表3催化剂收率 (%)1立体选择性2试验 (2mg) IIITa+IIIEa IIITa/IIIEa1 FeO(OH) 83.1 7.62/12 FeO(OH)a81.4 7.62/13 FeCl369.1 4.08/14 FeCl271.6 5.10/15 FeI266.9 4.85/16 FeS 77.7 5.94/1
表3(续)7 Fe2(OH)3(C10H17O2)b382.5 5.45/18 Fe2(SO4)371.4 4.95/19 Fe2O363.8 4.46/1a 催化剂的量10mgb 4-环己基丁酸亚铁1 用硅胶柱层析分离和纯化ⅢT和ⅢE的混合物。ⅢTa苏式，ⅢEa赤式。
2 苏/赤比率用HPLC进行测定。
柱COSMOSIL5C18 4.6×250mm;
流动相乙腈/甲醇/50mM NaClO4水溶液(40/40/20);
流速1.0ml/分;
检测UV254nm保留时间ⅢTa(8.4分)，ⅢEa(9.6分)。
实施例2
按实施例1中的说明进行5-氯-2-N-(氨基烷基)氨基苯硫酚(Ⅰb-e)和(-)-反-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸甲酯(Ⅱ)的反应。结果见表4。
表4
1 化合物(Ⅰb-e)(0.5mmol)、化合物(Ⅱ)(0.5mmol)和催化剂(2mg)被加至溶剂(3ml)中并回流1小时。
2 ⅢTb-e和ⅢEb-e的混合物用硅胶柱层析分离和纯化。
3 见表3的脚注。
以上反应生成的化合物(ⅢTb-e)和(ⅢEb-e)的IR和NMR光谱数据见表5。
表5IRνmax(CHCl3) NMR (CDCl3) δ化合物序号 (cm-1)IIITb 3518,3368, 1.80(2H,q,J=6.6),2.48(2H,t,1738 J=6.6),2.64(4H,m),3.17(6H,m),3.60(3H,S),3.77(3H,S),3.89(OH),4.40(1H,d,J=3.0),4.47(1H,m),5.27(NH),6.53(1H,d,J=9.4),6.74-7.38(11H,m).
IIIEb 3512,3366, 1.86(2H,q,J=6.6),2.30(OH),1737 2.53(2H,t,J=6.6),2.64(4H,m),3.17(6H,m),3.61(3H,S),3.77(3H,S),4.34(2H,S),5.65(1H,NH),6.57(1H,d,J=8.6),6.73-7.45(11H,m).
IIITc 3512,3366 1.86(2H,q,J=6.6),2.30(OH),1737 2.53(2H,t,J=6.6),2.64(4H,m),3.17(6H,m),3.61(3H,S),3.77(3H,S),4.34(2H,S),5.65(NH),6.57(1H,d,J=8.6),6.73-7.45(11H,m).
IIIEc 3514,3364, 1.86(2H,q,J=6.6),2.27(3H,S),1738 S),2.58(4H,m),2.54(2H,t,J=6.6),3.13(7H,m),3.60(3H,S),3.77(3H,S),4.33(2H,S),6.57(1H,d,J=8.6),6.74-7.44(10H,m)IIITd 3516,3366, 1.7(2H,m),2.20-2.40(10H,m),1737 3.08(2H,m),3.43(OH),3.59(3H,S),3.76(3H,S),4.19(1H,S),4.37(1H,d,J=3.2),4.45(1H,m),5.18(NH),6.49(IH,d,J=9.4),6.83(2H,d,J=8.6),6.93-7.46(14H,m)IIIEd 3518,3368, 1.80(2H,q,J=6.8),2.20-2.75(10H,m),3.03(OH),3.12(2H,t,J=6.8),3.59(3H,S),3.76(3H,S),4.18(1H,S),4.32(2H,S),5.57(NH),6.53(1H,d,J=8.8),6.79(2H,d,J=8.8),7.09-7.47(14H,m)
IRνmax(CHCl3) NMR (CDCl3) δ化合物序号 (cm-1)IIITe 3340,1744 2.35(6H,S),2.68(2H,m),3.26(2H,m),3.42(3H,S),3.65(OH),3.79(3H,S),4.18(1H,d,J=8.0),4.27(1H,d,J=8.0),5.85(NH),6.47(1H,d,J=9.0),6.79(2H,d,J=8.8),6.84(1H,d,J=2.2),7.04(2H,d,J=8.8),7.16(1H,d,d,J=2.2,9.0).
IIIEe 3356,1744 2.30(6H,S),2.63(2H,m),3.02(OH),3.3(2H,m),3.53(3H,S),3.78(3H,S),4.14(1H,d,J=3.2),4.41(1H,d,J=3.2),6.08(NH),6.50(1H,d,J=8.8),6.83(2H,d,J=8.8),7.20(1H,d,J=2.6,8.8),7.42(2H,d,J=8.8),7.56(1H,d,J=2.6).
参考例1为进一步研究溶剂和催化剂在本发明方法的步骤(1)中的作用，用不同的溶剂和/或催化剂进行实施例2中所述的各反应，并评价相应的收率和立体选择性。结果见表6。
表6
1 化合物(Ⅰb-e)(0.5mmol)、化合物(Ⅱ)(0.5mmol)和催化剂(2mg)被加至溶剂(3ml)中并回流1小时。
2 ⅢTb-e和ⅢEb-e的混合物用硅胶柱层析分离和纯化。
3 见表3的脚注。
通过比较表4和表6中的结果可以看出即使具不同结构的取代基(R1-(CH2)n-)位于起始化合物(Ⅰ)的5-位，使反应混合物在铁催化剂存在下在非极性溶剂中回流的反应条件是最有利于生成所需的苏式化合物(ⅢT)的条件。
在下列实施例3-7中，举例说明了本发明方法的步骤(2)。
实施例3步骤(2)-a将3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTa+ⅢEa，苏/赤＝6.3/1)(131.9g，0.21mol)溶于乙腈(800ml)中，加入NaOH(8.4g，0.21mol)的水(200ml)溶液。将得到的混合物于室温搅拌5小时后真空蒸发。碱水层用乙酸中和至pH4并通过加乙酸乙酯使产物结晶。将析出的晶体滤出，用水洗涤并干燥，得粗晶体(100g，收率＝79%，苏/赤＝7.33/1)。将得到的晶体用含水丙酮重结晶，得结晶[ⅣTa+ⅣEa，85.6g，收率＝67.8%，苏/赤＝11.5/1(HPLC)]。将产物用乙醇重结晶数次，得(+)-苏-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣTa)(纯度＝100%)，为无色针状结晶。
HPLC柱COSMOSIL5C18 4.6×250mm流动相乙腈/PICB-7水溶液(50/50)流速1.0ml/分检测UV254nm保留时间ⅣTa(6.5分)，ⅣEa(6.2分)熔点108-110℃比旋[α]24D＝+368.2°(c＝1.004，甲醇)元素分析C30H36N3O5SCl·1/2H2O理论值C，60.54;H，6.26;N，7.06实测值C，60.36;H，6.32;N，7.13
IRνmax(nujol)(cm-1)3332，1725NMR(CDCl3)δ2.25(2H，m)，2.82-3.67(12H，m)，3.79(3H，S)，3.88(3H，S)，3.37(2H，m)，5.10(3H)，6.44(1H，d，J＝8.6)，6.77-7.44(10H，m).
参考例2用含赤式化合物(ⅢEa)为主要成分的混合物进行实施例3的反应。结果如下。
将3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅢTa+ⅢEa，苏/赤＝0.01/1，391mg，0.65mmol)溶于THF(4ml)中并加入1N NaOH(0.65ml)。将得到的混合物搅拌3小时，用乙酸(0.5ml)中和并加入水。将得到的混合物用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得(-)-赤-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣEa)(355mg，收率＝93.1%)，为油状物。
MSm/e，586(MH+)比旋[α]24D＝-61.3°(c＝1.005 DMSO)IRνmax(CHCl3)(cm-1)3488，3352，1690NMR(DMSO-d6)δ1.74(2H，m)，2.40(4H，m)，3.0(8H，m)，3.35(2H)，3.69(3H，S)，3.76(3H，S)，3.82(1H，d，J＝2.4)，4.44(1H，d，J＝2.4)，5.76(NH)，6.45-7.34(11H，m).
实施例4步骤(2)-b用3-[5-氯-2-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTb+ⅢEb，苏/赤＝8.62/1)(2.22mg，4.0mmol)按与实施例3所述的类似方法进行该反应，得非晶形的羧酸中间体[ⅣTb+ⅣEb，苏/赤＝8.1/1(NMR)，1.95g，收率＝87.4%]。
ⅣTb的光谱数据IRνmax(CHCl3)(cm-1)3348，1712NMR(CDCl3)δ2.25(2H，m)，2.96-3.72(12H，m)，3.79(3H，S)，4.36(2H，S)，5.68(3H)，6.44(1H，d，J＝9.0)，6.76-7.44(11H，m).
实施例5步骤(2)-C按类似于实施例3中所述的方法处理苏-3-[5-氯-2-[3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTc(753mg，1.29mmol)，得非晶形的羧酸中间体(ⅣTc)(707mg，收率＝96.2%)。
IRνmax(CHCl3)(cm-1)3348，1713NMR(CDCl3)δ2.07(3H，S)，2.27(2H，m)，2.80-3.72(12H，m)，3.78(3H，S)，4.36(2H，m)，6.17(3H)，6.44(1H，d，J＝8.6)，6.76-7.42(10H，m).
实施例6步骤(2)-d按类似于实施例3中所述的方法处理苏-3-[5-氯-2-[3-(4-二苯甲基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTd+ⅢEd，苏/赤＝4.71/1(3.73mg，5.65mmol)，得非晶形的羧酸中间体[ⅣTd+ⅣEd，苏/赤＝4.75/1(NMR)](3.42g，收率＝93.7%)。
ⅣTd的光谱数据IRνmax(CHCl3)(cm-1)3348，1712NMR(CDCl3)δ1.90-3.40(14H，m)，3.79(3H，S)，4.31(1H，S)，4.35(2H，S)，6.15(3H)，6.40(1H，d，J＝8.8)，6.81(2H，d，J＝8.8)，6.95(1H，d，J＝2.6)，7.03-7.50(13H，m).
实施例7
步骤(2)-e按类似于实施例3中所述的方法处理苏-3-[5-氯-2-[(2-二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢTe)(0.476mg，1.084mmol)，并将产物用二氯甲烷/甲醇重结晶，得羧酸中间体(ⅣTe)(395mg，收率＝85.7%)，为无色棱晶。
熔点206-208℃比旋[α]24D＝+472.5°(c＝0.502，甲醇)元素分析C20H25N3O4SCl·1/2H2O理论值C，56.05;H，5.97;N，6.54实测值C，56.01;H，5.93;N，6.58IRνmax(nujol)(cm-1)3260，2346，1609NMR(DMSO-d6)δ2.79(6H，S)，3.30(6H，m)，3.75(3H，S)，3.95(1H，d，J＝1.2)，4.09(1H，d，J＝1.2)，5.75(NH)，6.69(1H，d，J＝9.0)，6.87(2H，d，J＝8.8)，6.88(1H，d，J＝2.8)，7.22(1H，d，d，J＝2.8，9.0)，7.30(2H，d，J＝8.8).
参考例3按类似于实施例3中所述的方法处理赤-3-[5-氯-2-[(2-二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(ⅢEe)(439mg，1mmol)，并将产物用甲醇重结晶，得羧酸(ⅣEe)(298mg，收率＝70.1%)，为无色棱晶。
熔点162-164℃比旋[α]29D＝-310.2(c＝0.509，甲醇)元素分析C20H25N2O4SCl理论值C，56.53;H，5.93;N，6.59实测值C，56.32;H，5.98;N，6.55IRνmax(nujol)(cm-1)3342，1607NMR(DMSO-d6)δ2.50(6H，S)，2.87(2H，m)，3.31(2H，m)，3.72(3H，S)，3.98(1H，d，J＝5.4)，4.20(1H，d，J＝5.4)，4.33(2H)，5.96(NH)，6.66(1H，d，J＝8.6)，6.81(2H，d，J＝9.0)，7.11(1H，d，J＝2.6)，7.20(1H，d，d，J＝2.6，8.6)，7.23(2H，d，J＝9.0).
在下列实施例8-12中举例说明本发明方法的步骤(3)。
实施例8步骤(3)-a将苏-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣTa)(117mg，0.2mmol)和吡啶(39μl，0.48mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，并在冰冷却下用5分钟的时间滴加乙酰氯(17μl，0.24mmol)的二氯甲烷溶液。将得到的反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，倒入冰中，然后用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用饱和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥并过滤。从滤液中得非晶形的苏-2-乙酰氧基中间体(VTa)(118mg，收率＝94.4%)。
HPLC柱TSKgel ODS 120T 4.6×250mm流动相乙腈/PICB-7水溶液(60/40)流速1.0mml/分检测UV254nm保留时间6.6分IRνmax(CHCl3)(cm-1)3340，2392，1736，1608NMR(CDCl3)δ2.20(3H，S)，2.22(2H，m)，2.70-3.60(12H，m)，3.73(2H)，3.80(3H，S)，3.87(3H，S)，4.49(1H，d，J＝2.0)，5.31(1H，d，J＝2.0)，6.45(1H，d，J＝8.6)，6.76-7.15(8H，m)，7.33(2H，d，J＝8.6).
参考例4
将赤-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣEa)(625mg，1.066mmol)和吡啶(0.21ml，2.6mmol)加至二氯甲烷(2.5ml)中，然后用5分钟的时间滴加1N乙酰氯的二氯甲烷溶液(1.28ml)。将得到的反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。从滤液中得到无晶形的2-乙酰氧基化合物(VEa)(662mg，收率＝98.8%)。
HPLC柱COSMOSIL5C18保留时间3.7分(VEa)IRνmax(CHCl3)(cm-1)3348，1734NMR(CDCl3)δ2.03(2H，m)，1.98(3H，S)，2.85-3.50(12H，m)，3.68(3H，S)，3.84(3H，S)，4.40(1H，d，J＝8.8)，5.35(1H，d，J＝8.8)，6.43(1H，d，J＝8.6)，6.74(2H，d，J＝8.6)，6.81-7.20(8H，m)，7.50(2H).
实施例9步骤(3)-b将3-[5-氯-2-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣTb+ⅣEb，苏/赤＝8.1/1)(1.945g，3.497mmol)用类似于实施例8中所述的方法乙酰化，得无晶形的2-乙酰氧基中间体[ⅤTb+ⅤEb，苏/赤＝8.62/1(NMR)](2.006g，收率＝95.9%)。
ⅤTb的光谱数据IRνmax(CHCl3)(cm-1)3346，1736NMR(CDCl3)δ2.21(2H，m)，2.19(3H，S)，2.98-3.64(12H，m)，3.79(3H，S)，4.47(1H，d，J＝2.0)，5.15(2H)，5.29(2H，d，J＝2.0)，6.45(1H，d，J＝8.6)，6.77-7.38(11H，m).
实施例10步骤(3)-c将苏-3-[5-氯-2-[3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣTc)(707mg，1.24mmol)用类似于实施例8中所述的方法乙酰化，得无晶形的2-乙酰氧基中间体(VTc)(722mg，收率＝95.1%)。
IRνmax(CHCl3)(cm-1)3340，1737NMR(CDCl3)δ2.18(2H，m)，2.19(3H，S)，2.28(3H，S)，2.98-3.60(12H，m)，3.79(3H，S)，4.48(1H，d，J＝2.2)，5.29(1H，d，J＝2.2)，6.45(1H，d，J＝8.6)，6.74-7.37(10H，m)，8.10(2H).
实施例11
步骤(3)-d将3-[5-氯-2-[3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(ⅣTd+ⅣEd，苏/赤＝4.75/1)(3.423g，5.297mmol)用类似于实施例8中所述的方法乙酰化，得无晶形的2-乙酰氧基中间体[VTd+VEd，苏/赤＝4.75/1(NMR)](3.352g，收率＝91.9%)。
VTd的光谱数据IRνmax(CHCl3)(cm-1)3342，1735NMR(CDCl3)δ2.1(2H，m)，2.19(3H，S)，2.34-3.37(12H，m)，3.79(3H，S)，4.32(1H，S)，4.47(1H，d，J＝2.0)，5.30(1H，d，J＝2.0)，6.25(2H)，6.41(1H，d，J＝8.6)，6.75-7.46(16H，m).
实施例12步骤(3)-e将苏-3-[5-氯-2-[2-(二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣTe)(355mg，0.835mmol)用类似于实施例8中所述的方法乙酰化，得无晶形的2-乙酰氧基中间体(VTe)(386mg，收率＝99.0%)。
IRνmax(CHCl3)(cm-1)3352，2426，1735，1609NMR(CDCl3)δ2.21(3H，S)，2.82(6H，S)，3.35(4H，m)，3.82(3H，S)，4.26(1H，d，J＝2.0)，5.22(1H，d，J＝2.0)，5.77(2H)，6.46(1H，d，J＝8.6)6.85(2H，d，J＝9.0)，7.08(1H，d，J＝2.4)，7.15(1H，d，d，J＝2.4，8.6)，7.32(2H，d，J＝9.0).
参考例5将赤-3-[5-氯-2-[2-(二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(ⅣEe)(233mg，0.548mmol)用类似于实施例8中所述的方法乙酰化，得无晶形的2-乙酰氧基中间体(VEe)(232mg，收率＝90.6%)。
IRνmax(CHCl3)(cm-1)3322，2394，1611NMR(CDCl3)δ1.85(3H，S)，2.82(6H，S)，3.39(4H，m)，3.80(3H，S)，4.12(1H，d，J＝10.8)，5.24(1H，d，J＝10.8)，6.02(2H)，6.44(1H，d，J＝8.6)，6.81(2H，d，J＝8.8)，6.94(1H，d，J＝2.6)，7.07(2H，d，J＝8.8)，7.13(1H，d，d，J＝2.6，8.6).
在下列实施例13-17中举例说明本发明方法的步骤(4)。
实施例13步骤(4)-a将苏-2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VTa)(117mg，0.2mmol)和吡啶(39μl，0.482mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液冷至-30℃，然后用5分钟的时间滴加三氯氧磷(121μl，0.225mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液。将得到的反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。将得到的粗产物(109mg)用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(+)-顺式-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-5-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(顺式-Ⅵa)(87mg，收率＝75.7%)，为无色棱晶。化合物(顺式-Ⅵa)的纯度用HPLC在下列条件下测定。
柱COSMOSIL5C18 4.6×250mm流动相乙腈/PICB-7水溶液(50/50)流速1.0ml/分检测UV254nm保留时间11.0分化合物(顺式-Ⅵa)的光学纯度用光学异构体拆分柱经HPLC在列条件下测定。
柱CHIRALCEL OD 4.6×250mm流动相己烷/乙醇(60/10)流速1.0ml/分检测UV246nm保留时间13.6分化合物(顺式-Ⅵa)的理化常数和光谱数据如下熔点109-111℃旋光度+107.6°(c＝1.018，甲醇)元素分析C32H36N3O5SCl理论值C，62.99;H，5.95;N，6.89实测值C，63.02;H，6.03;N，6.96IRνmax(CHCl3)(cm-1)3340，2392，1736，1608NMR(CDCl3)δ2.22(2H，m)，2.20(3H，S)，2.70-3.60(12H，m)，3.73(2H)，3.80(3H，S)，3.87(3H，S)，4.49(1H，d，J＝2.0)，5.31(1H，d，J＝2.0)，6.45(1H，d，J＝8.6)，6.76-7.15(8H，m)，7.33(2H，d，J＝8.6).
将化合物(顺式-Ⅵa)(3.5g，5.736mmol)和柠檬酸(1.205g，5.737mmol)溶于乙醇(30ml)中，得到柠檬酸盐(4.366g，收率＝94.9%)，为无色棱晶。
熔点179-182℃比旋[α]23D＝+65.0±1.0(c＝1.007，甲醇)元素分析C32H36N3O5SCl·C6H8O7理论值C，56.88;H，5.52;N，5.23实测值C，56.75;H，5.54;N，5.35IRνmax(nujol)(cm-1)3430，2620，1737，1674NMR(DMSO-d6)δ1.79(2H，m)，1.84(3H，S)，2.56-3.82，4.20-4.32(17H，m)，3.76(3H，S)，3.78(3H，S)，5.04(1H，d，J＝8.2)，5.21(1H，d，J＝8.2)，6.80-7.86(11H，m)，10.78(3H).
参考例6将赤-2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VEa)(2.189mg，3.484mmol)和吡啶(1.44ml，17.804mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液冷至-30℃，然后用10分钟的时间加入1N三氯氧磷的二氯甲烷溶液(4.27ml)。将得到的反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，然后倒至冰水中并用乙酸乙酯提取。有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，得粗产物(2.036g)，将其转化成其草酸盐。将该草酸盐用乙醇重结晶，得草酸盐(2.127g，收率＝87.1%，m.p.155-158℃)。为淡黄色棱晶。然后将该草酸盐(1.312g)用碳酸氢盐的水溶液中和并用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，得游离碱化合物(反式-Ⅵa)(1.138g，收率＝99.6%)。将化合物(反式-Ⅵa)(1.138g)用柠檬酸(392mg，1.865mmol)处理，得柠檬酸盐。将其用甲醇重结晶，得(+)-反-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-5-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)丙基-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮柠檬酸盐(1.432g，收率＝95.4%)，为无色棱晶。
熔点191-192℃比旋[α]23D＝+275.8°(c＝1.006，甲醇)元素分析C32H36N3O5SCl·C6H8O7理论值C，56.88;H，5.52;N，5.23实测值C，57.02;H，5.63;N，5.46IRνmax(nujol)(cm-1)3446，2542，1736，1640NMR(DMSO-d6)δ1.75(2H，m)，1.87(3H，S)，2.55-3.68，4.05-4.33(16H，m)，2.61(2H，S)，2.65(2H，S)，3.74(3H，S)，3.77(3H，S)，4.86(1H，d，J＝11.0)，4.99(1H，d，J＝11.0)，6.80-7.86(11H，m).
实施例14步骤(4)-b用类似于实施例13中所述的方法使2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基)氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VTb+VEb，苏/赤＝8.61/1)(2.006g，3.353mmol)进行闭环反应，得粗产物(顺式-Ⅵb+反式-Ⅵb)(1.941g)。将该粗产物转化成其草酸盐，将其重结晶，得(+)-顺-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-5-[3-苯基哌嗪-1-基]丙基-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮(顺式-Ⅵb)草酸盐(1.298g，收率＝48.4%)，为无色棱晶。
熔点185-188℃比旋[α]23D＝+74.2°(c＝1.005，甲醇)元素分析C31H34N3O4SCl·C2H2O4理论值C，59.14;H，5.41;N，6.27实测值C，58.92;H，5.51;N，6.42IRνmax(nujol)(cm-1)3482，3352，2594，1758，1688NMR(DMSO-d6)δ1.85(2H，m)，1.84(3H，S)，2.75-3.75，4.18-4.42(12H，m)，3.78(3H，S)，5.04(1H，d，J＝7.4)，5.20(1H，d，J＝7.4)，5.62(2H)，6.75-7.87(12H，m).
实施例15步骤(4)-c用类似于实施例13中所述的方法使苏-2-乙酰氧基-3-[5-氯-2[3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VTc)(722mg，1.179mmol)进行闭环反应，得粗产物(711mg)。将该产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(+)-顺-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-2-(4-甲氧苯基)-5-[3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(顺式-Ⅵc)(588mg，收率＝84.0%)，为无色棱晶。
熔点118-120℃比旋[α]24D＝+109.0°(c＝1.008，甲醇)元素分析C32H36N3O4SCl理论值C，64.69;H，6.11;N，7.07实测值C，64.47;H，6.13;N，7.06IRνmax(nujol)(cm-1)1746，1678NMR(CDCl3)δ1.83(2H，m)，1.91(3H，S)，2.26(3H，S)，2.54(6H，m)，3.1(4H，m)，3.63(1H，m)，4.49(1H，m)，3.82(3H，S)，5.03(1H，d，J＝7.6)，5.15(1H，d，J＝7.6)，6.78-7.55(11H，m).
实施例16步骤(4)-d用类似于实施例13中所述的方法使2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VTd+VEd，苏/赤＝4.75/1)(3.352g，4.87mmol)进行闭环反应，得粗产物(顺式-Ⅵd+反式-Ⅵd)(3.196g，收率＝90.0%)。对该粗产物进行硅胶柱层析。将用乙酸乙酯洗脱的洗脱物转化成其盐酸盐。将该盐酸盐用乙醚洗涤，得淡黄色无晶形的(+)-顺-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-5-[3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基]丙基-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮(顺式-Ⅵd)的盐酸盐(2.1g，收率＝57.8%)比旋[α]26D＝+64.2°(c＝1.005，甲醇)元素分析C38H40N3O4SCl·1.8HCl·1/2H2O理论值C，61.26;H，5.82;N，5.64实测值C，60.95;H，5.91;N，5.59IRνmax(CHCl3)(cm-1)3410，2392，1676NMR(CDCl3)δ1.88(3H，S)，2.26(2H，m)，3.13-4.99(13H，m)，3.82(3H，S)，5.0(1H，d，J＝7.8)，5.08(1H，d，J＝7.8)，6.77-8.10(17H，m)，13.04(1H)，13.71(1H).
实施例17步骤(4)-e用类似于实施例13中所述的方法使苏-2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[(2-二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VTe)(390mg，0.835mmol)进行闭环反应，得粗产物(363mg)。将该粗产物转化成马来酸盐。将该盐用乙醇重结晶，得(+)-顺-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-5-[2-(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(顺式-Ⅵe)的马来酸盐(368mg，收率＝78.0%)，为无色针晶。
熔点159-160℃比旋[α]25D＝+75.1°(c＝1.006，甲醇)元素分析C22H25N2O4SCl·C4H4O4理论值C，55.27;H，5.17;N，4.96实测值C，55.40;H，5.29;N，5.00IRνmax(nujol)(cm-1)2616，2410，1752，1684NMR(CDCl3)δ1.92(3H，S)，2.90(6H，S)，3.37(2H，m)，3.83(3H，S)，4.33(2H，m)，5.03(1H，d，J＝7.8)，5.10(1H，d，J＝7.8)，6.27(2H，S)，6.91(2H，d，J＝9.0)，7.36(2H，d，J＝9.0)，7.41(1H，d，J＝8.6)，7.56(1H，d，d，J＝2.4，8.6)，7.74(1H，d，J＝2.4).
参考例7用类似于实施例13中所述的方法使赤-2-乙酰氧基-3-[5-氯-2-[(2-二甲氨基)乙基]氨基苯硫代]-3-(4-甲氧苯基)丙酸(VEe)(232mg，0.5mmol)进行闭环反应，得粗产物(206mg)。将该粗产物转化成马来酸盐，将该盐用乙醇重结晶，得(+)-反-3-乙酰氧基-8-氯-2，3-二氢-5-[2-(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧苯基)-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(反式-Ⅵe)的马来酸盐(155mg，收率＝59.4%)，为无色针晶。
熔点151-152℃比旋[α]25D＝+391.5°(c＝1.016，甲醇)
元素分析C22H25N2O4SCl·C4H4O4理论值C，55.22;H，5.20;N，4.96实测值C，54.93;H，5.28;N，4.95IRνmax(nujol)(cm-1)3578，3500，2660，1738，1692NMR(CDCl3)δ1.95(3H，S)，2.88(6H，S)，3.32(2H，m)，3.80(3H，S)，4.29(2H，m)，4.53(1H，d，J＝11.0)，5.01(1H，d，J＝11.0)，6.27(2H，S)，6.85(2H，d，J＝8.6)，7.02(2H，d，J＝8.6)，7.55(3H，m).
用于本发明方法的起始化合物(Ⅰa-e)基于上述反应图示4的合成见以下参考例8-18。
参考例86-氯-3-(3-氯丙基)-2-苯并噻唑酮(Ⅹ)将6-氯苯并噻唑酮(Ⅷ)(55.7g，0.3mol)、K2CO3(62.1g，0.45mol)和1-溴-3-氯丙烷(Ⅸ)(71g，0.45mol)的丙酮(600ml)溶液回流16小时。冷却后滤出无机物质并用二氯甲烷洗涤。将滤液和洗液合并，真空蒸发。残留物用己烷洗涤并用二氯甲烷重结晶，得化合物(Ⅹ)(73.5g，收率＝93.4%)，为无色针晶。
熔点131-132℃元素分析C10H9NOSCl2理论值C，45.82;H，3.46;N，5.34实测值C，45.56;H，3.50;N，5.41
IRνmax(nujol)(cm-1)1673，1162NMR(CDCl3)δ2.21(2H，quint，J＝6.2)，3.61(2H，t，J＝6.2)，4.11(2H，t，J＝7.0)，7.08(1H，d，J＝8.6)，7.32(1H，d，d，J＝8.6，2.0)，7.43(1H，d，J＝2.0).
参考例96-氯-3-[3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2-苯并噻唑酮(ⅩⅢa)将化合物Ⅹ(73.4g，0.28mol)、K2CO3(85.2g，0.62mol)、1-(2-甲氧苯基)哌嗪盐酸盐(Ⅺa)(70.44g，0.31mol)和KI(46.7g，0.28mol)的DMF(500ml)溶液于110℃搅拌2小时。冷却后滤出无机物质并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并，真空蒸发。残留物用EtOH(400ml)重结晶。滤出结晶，用水和乙醇洗涤，并用乙醇重结晶，得化合物(ⅩⅢa)(107.8g，收率＝92%)，为无色针晶。
熔点120-121℃元素分析C21H24N3O2SCl理论值C，60.35;H，5.79;N，10.06实测值C，60.39;H，5.77;N，10.19IRνmax(nujol)(cm-1)1684，1183NMR(CDCl3)δ1.97(2H，quint，J＝6.8)，2.48(2H，t，J＝6.8)，2.63(4H，m)，3.08(4H，m)，3.86(3H，S)，4.04(2H，t，J＝6.8)，6.95(4H，m)，7.16(1H，d，J＝8.8)，7.28(1H，d，d，J＝8.8，2.2)，7.42(1H，d，J＝2.2).
参考例106-氯-3-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-2-苯并噻唑酮(Ⅻb)将化合物(Ⅹ)(3.71g，20mmol)、K2CO3(3.31g，24mmol)、苯基哌嗪(Ⅺb)(3.24g，20mmol)和KI(3.98g，24mmol)的DMF(20ml)溶液于100℃搅拌5小时后真空浓缩。残留物用二氯甲烷提取，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。对二氯甲烷层进行硅胶柱层析，将用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱得到的洗脱物用乙醚重结晶，得化合物(Ⅻb)(4.8g，收率＝61.9%)，为无色棱晶。
熔点126-127℃元素分析C20H22N3OSCl理论值C，61.93;H，5.72;N，10.83实测值C，61.83;H，5.78;N，10.90IRνmax(nujol)(cm-1)1680，1177NMR(CDCl3)δ1.97(2H，quint，J＝6.8)，2.46(2H，t，J＝6.8)，2.58(4H，m)，3.19(4H，m)，4.04(2H，t，J＝6.8)，6.88(3H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6)，7.28(3H，m)，7.41(1H，d，J＝2.0).
参考例116-氯-3-[3-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]-2-苯并噻唑酮(Ⅻc)
将化合物(Ⅹ)(3.71g、20mmol)、K2CO3(4.97g，36mmol)、4-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(Ⅺc)(5.98g，24mmol)和KI(3.98g，24mmol)的DMF(20ml)溶液于100℃搅拌5小时，真空浓缩并过滤。将得到的结晶用水洗涤，并用异丙醚重结晶，得化合物(Ⅻc)(5.1g，收率＝63.7%)，为无色针晶。
熔点125-126℃元素分析C21H24N3OSCl理论值C，62.76;H，6.02;N，10.46实测值C，62.54;H，6.05;N，10.63IRνmax(nujol)(cm-1)1681，1185NMR(CDCl3)δ1.95(2H，quint，J＝6.8)，2.27(3H，S)，2.45(2H，t，J＝6.8)，2.57(4H，m)，3.13(4H，m)，4.03(2H，t，J＝7.0)，6.84(2H，d，J＝8.6)，7.08(2H，d，J＝8.6)，7.13(1H，d，J＝8.6)，7.27(1H，d，d，J＝8.6，2.0)，7.41(1H，d，J＝2.0).
参考例126-氯-3-[3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基]丙基]-2-苯并噻唑酮(Ⅻd)将化合物(Ⅹ)(3.71g，20mmol)、K2CO3(3.31g，24mmol)、4-二苯甲基哌嗪(Ⅺd)(6.06g，24mmol)和KI(3.98g，24mmol)的DMF(20ml)溶液于100℃搅拌5小时，真空浓缩，用二氯甲烷提取。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥，并进行硅胶柱层析。
用二氯甲烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱得到的洗脱物用乙醚重结晶，得化合物(Ⅻd)(5.9g，收率＝61.7%)，为无色棱晶。
熔点130-132℃元素分析C27H28N3OSCl理论值C，67.84;H，5.90;N，8.79实测值C，67.75;H，6.04;N，8.92IRνmax(nujol)(cm-1)1678，1160NMR(CDCl3)δ1.88(2H，quint，J＝6.8)，2.37(2H，t，J＝6.8)，2.40(8H，m)，3.97(2H，t，J＝6.8)，4.22(1H，S)，7.1(1H，d，J＝8.6)，7.25(11H，m)，7.42(1H，d，J＝1.8).
参考例136-氯-3-[2-(二甲氨基)乙基]-2-苯并噻唑酮(Ⅻe)将化合物(Ⅷ)(9.28g，50mmol)、N，N-二甲氨基乙基氯盐酸盐(Ⅺe)(7.92g，55mmol)和K2CO3(16.58g，120mmol)的丙酮(93ml)溶液搅拌回流20小时。反应结束后，将反应混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，并进行硅胶柱层析。从乙酸乙酸洗脱的洗脱液中得化合物(Ⅻe)(3.3g，收率＝64.3%)，为油状物。
IRνmax(nujol)(cm-1)1680，1168NMR(CDCl3)δ2.31(6H，S)，2.59(2H，t，J＝7.2)，4.03(2H，t，J＝7.2)，7.01(1H，d，J＝8.6)，7.29(1H，d，d，J＝8.6，2.2)，7.41(1H，d，J＝2.2).
参考例145-氯-2-[3-[4-(2-(甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫酚(Ⅰa)将KOH(8.42g，150mmol)的水(8.4ml)溶液加至化合物(Ⅻa)(12.54g，30mmol)的乙醇(76ml)溶液中。将该混合物在氮气流中回流4小时。真空蒸出乙醇。将残留物冷却，并加入冰水(70g)。将得到的液体用过量的乙酸(30ml)中和至pH4.49。将沉淀出来的结晶滤出，用水洗涤直至完全无乙酸气味，然后用甲醇(20ml)和乙醚(30ml)洗涤，真空干燥过夜，得淡黄色粉末状结晶(Ⅰa)(10.95g，收率＝91.9%)。
纯度96.0%(HPLC)熔点137-142℃元素分析C20H26N3OSCl理论值C，61.22;H，6.63;N，10.71实测值C，60.93;H，6.73;N，10.67IRνmax(nujol)(cm-1)3246，2522NMR(CDCl3)δ1.91(2H，t，J＝6.4)，2.59(2H，t，J＝6.4)2.73，3.14(8H，m)，2.95(NH，SH)，3.24(2H，t，J＝6.4)，3.87(3H，S)，6.5-7.37(7H，m).
HPLC条件柱COSMOSIL5C18 4.6×150mm流动相乙腈/PICB-7水溶液(50/50)流速1.0ml/分检测UV254nm保留时间6.2分参考例155-氯-2-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫酚(Ⅰb)用类似于参考例14中所述的方法处理化合物(Ⅻb)(1.94g，5mmol)，得淡黄色粉末状结晶(Ⅰb)(1.746g，收率＝96.5%)。
纯度93.6%(HPLC)熔点135-145℃元素分析C19H24N3SCl理论值 C，62.78;H，6.63;N，11.60实测值C，62.35;H，6.71;N，11.47IRνmax(nujol)(cm-1)3250，2150NMR(CDCl3)δ1.98(2H，quint，J＝6.6)，2.10(NH，SH)，2.67(2H，t，J＝6.6)，2.77(4H，m)，3.15-3.40(6H，m)，6.56(1H，d，J＝9.0)，6.83-7.40(7H，m).
参考例165-氯-2-[3-[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基]氨基苯硫酚(Ⅰc)用类似于参考例14中所述的方法处理化合物(Ⅻc)(2.128g，5.294mmol)，得淡黄色粉末状结晶(Ⅰc)(1.872g，收率＝94.1%).
纯度96.3%(HPLC)熔点137-147℃元素分析C20H26N3SCl·1/2H2O理论值C，62.43;H，7.01;N，10.91实测值C，62.84;H，6.81;N，11.00IRνmax(nujol)(cm-1)3362，2318NMR(CDCl3)δ1.97(2H，quint，J＝6.6)，2.28(3H，S)，2.45(NH，SH)，2.66(2H，t，J＝6.6)，2.77(4H，m)，3.11-3.34(6H，m)，6.53(1H，d，J＝8.6)，6.80-7.37(6H，m).
参考例175-氯-2-[3-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基苯硫酚(Ⅰd)
用类似于参考例14中所述的方法处理化合物(Ⅻd)(2.87g，6.004mmol)，得淡黄色粉末状结晶(Ⅰd)(2.584g，收率＝95.2%)。
纯度90.7%(HPLC)熔点142-150℃IRνmax(nujol)(cm-1)3260，2336NMR(CDCl3)δ1.84(2H，t，J＝6.2)，2.15(NH，SH)，2.35-2.65(8H，m)，2.52(2H，t，J＝6.2)，3.18(2H，t，J＝6.2)，4.25(1H，S)，6.49(1H，d，J＝9.0)，7.05-7.47(12H，m).
参考例185-氯-2-[2-(二甲氨基)乙基]氨基苯硫酚(Ⅰe)用类似于参考例14中所述的方法处理化合物(Ⅻe)(3.825g，14.898mmol)，得淡黄色粉末状结晶(Ⅰe)(1.617g，收率＝47.0%)。
纯度92.7%(HPLC)熔点135-140℃元素分析C10H15N2SCl理论值C，52.05;H，6.55;N，12.14实测值C，51.73;H，6.52;N，12.23IRνmax(nujol)(cm-1)3230，2156
NMR(CDCl3)δ2.32(6H，S)，2.63(2H，t，J＝6.0)，3.21(2H，t，J＝6.0)，3.26(NH，SH)，6.53((1H，d，J＝8.6)，7.11(1H，d，d，，J＝2.6，8.6)，7.37(1H，d，J＝2.6).
权利要求
1.立体有择地制备式(Ⅲ)所示的苏式化合物的方法，所述式(Ⅲ)化合物的结构如下
式中Y代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n是一个1至6的整数，R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子，以及R2代表低级烷基；所述的方法包括使式(Ⅰ)邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚化合物与式(Ⅱ)反-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯在高温、非极性溶剂中且在二价或三价铁离子存在下反应；所述式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的结构如下
式中Y、n、R1及R2的定义同上。
2.立体有择地制备式(Ⅵ)顺式-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，所述式(Ⅵ)的结构如下
式中Y代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子;该制备方法包括(1)通过使式(Ⅰ)邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚与式(Ⅱ)反式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯反应而立体有择地制备苏式的式(Ⅲ)化合物，上述反应是在高温、二价或三价铁离子存在下以及在非极性溶剂中的条件下进行的;所述式(Ⅰ)化合物的结构如下
式中Y、n和R1的定义同上，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下
式中R2代表低级烷基，所述式(Ⅲ)化合物的结构如下
(2)将步骤(1)中得到的化合物的酯基团水解，得式(Ⅳ)羧酸
(3)将步骤(2)中得到的羧酸的2-羟基基团乙酰化，转化成式(Ⅴ)所示的2-乙酰氧基化合物
;及(4)对步骤(3)中得到的2-乙酰氧基化合物进行闭环反应，从而将其转化成式(Ⅵ)所示的1，5-苯并硫氮杂
衍生物。
3.式(Ⅴ)所代表的化合物
式中Y 代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n 是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述的非极性溶剂是二甲苯。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述的三价铁离子来自氢氧化铁(Ⅲ)氧化物。
全文摘要
提供了式(VI)所示顺式-5-(氨基烷基氨基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物的立体选择性的制备方法，它包括在高温、非极性溶剂中且在二价或三价铁离子存在下进行邻-(氨基烷基氨基)苯硫基衍生物与反式-取代的缩水甘油酸酯的立体选择性的加成反应而制成苏式中间体，水解该中间体的酯基团，乙酰化所述水解的化合物的羟基基团，然后对该乙酰化的化合物进行闭环反应从而获得该目标化合物(VI)。
文档编号B01J23/74GK1096782SQ9410169
公开日1994年12月28日 申请日期1994年1月27日 优先权日1993年1月27日
发明者山守照雄, 原田絋, 大杉荣一, 酒井克则 申请人:盐野义制药株式会社