专利名称：格列奈类药物的辅料组合物及含该辅料的药物制备方法
技术领域：
本发明涉及可作为糖尿病治疗制剂用的以格列奈类降血糖药为主药的药物组合物制剂。
背景技术：
糖尿病是一种常见病多发病，它是由于胰岛素绝对或相对不足而引起的以高血糖多并发症并存为特征的内分泌代谢性疾病，其中以2型糖尿病是糖尿病的最常见类型，约占全部糖尿病患者的90～95％。新近研究表明2型糖尿病是以胰岛素β细胞损伤为特征的自身免疫性疾病。
米格列奈、那格列奈等格列奈类药物，通过与β细胞膜上的ATP敏感性K+通道受体结合并将其关闭，使组织去极化，钙通道开放，钙内流，刺激胰岛素的分泌，降低血糖。
米格列奈、那格列奈等格列奈类药物溶于乙醇，氯仿，难溶于水，为难溶药物。固体药物口服后，必须先溶解，才能被机体吸收，因此固体制剂的吸收包括一系列过程，即首先崩解成小粒子，溶解，最后通过生物膜，吸收进入血液循环，整个过程的速度取决于其中速度最慢的过程。水溶性差的药物其溶出过程往往最慢，成为吸收过程中的限制因素。制成分散片，遇水可迅速崩解形成均匀的分散体，从而大大提高溶出速率。分散片还具有口服溶液剂，混悬剂的优点，既可避免对于老人，儿童和吞咽困难的患者常有的麻烦，又可避免液体制剂常有的药物稳定性较差和贮运不便等缺点。一般要求分散片在服用后20分钟内释放出约75％以上的药物(药物溶出性)。
发明内容
本发明的目的是提供一种能增加格列奈类降血糖药溶出度的辅料组合物。
本发明的另一目的是提供一种含该辅料组合物的药物制备方法。
本发明的技术解决方案是一种格列奈类降血糖药物的辅料组合物，它由以下重量份的组分组成
粉状(微晶)纤维素P29032～48份；微晶纤维素102 45～77份；交联羧甲基纤维素钠 16～24份；2.5％聚维酮K30水溶液160～240份(外加)硬脂酸镁 0.25～4份；(外加)交联羧甲基纤维素钠4～8份。
本发明的辅料组合物以粉状(微晶)纤维素P290为填充剂、粘合剂，是一种经济型辅料，具有良好性价比，与微晶纤维素102合用可改善片剂的可压性和崩解时间，以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，以2.5％聚维酮K30水溶液为粘合剂，制粒烘干后，颗粒流动性好，以硬脂酸镁为润滑剂，片剂可压性好，片子压力3.5～4.5kg。片子表面光洁，色泽均匀，具有一定硬度。
作为一种优化方案，本发明的格列奈类降血糖药物的辅料组合物由以下重量份的组分组成粉状(微晶)纤维素P29038～42份；微晶纤维素102 50～68份；交联羧甲基纤维素钠 19～21份；2.5％聚维酮K30水溶液180～210份(外加)硬脂酸镁 0.9～1.1份；(外加)交联羧甲基纤维素钠5～6.3份。
作为一种最优方案，本发明的格列奈类降血糖药物的辅料组合物由以下重量份的组分组成粉状(微晶)纤维素P29040份；微晶纤维素102 64份；交联羧甲基纤维素钠 20份；2.5％聚维酮K30水溶液200份；(外加)硬脂酸镁 1份；(外加)交联羧甲基纤维素钠6份。
本发明的含该辅料组合物的药物制备方法是它包括以下步骤1、粉碎将重量份为5～15份的米格列奈降血糖药与各辅料分别过100目筛。
2、制粒将主药米格列奈降血糖药与粉状(微晶)纤维素P290，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以2.5％聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀。
本发明的含该辅料组合物的药物制备方法还可以是它包括以下步骤1、粉碎将重量份为15～45份的那格列奈降血糖药与各辅料分别过100目筛。
2、制粒将主药那格列奈降血糖药与粉状(微晶)纤维素P290，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以2.5％聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀。
本发明的辅料组合物与主药格列奈类降血糖药制成的分散片具有很好的稳定性，溶出度高，具有长期使用疗效好、安全性高、价格低、不良反应小、耐受性好等许多突出的优点。
本发明的辅料组合物与主药格列奈类降血糖药除可制成片剂外尚可采用其它临床上可应用的剂型，代表性的剂型例如有胶囊、颗粒剂、微粒剂、散剂等。
制造用本发明的辅料组合物与主药格列奈类降血糖药组成的药物组合物时，还可视需要，使用适合各制剂的添加剂，如赋形剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、涂层材料、增湿剂、着色剂、香料等。
制造本发明的辅料组合物的崩解剂除交联羧甲基纤维素钠外，还可以是羧甲淀粉钠、聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、预胶化淀粉等。
制造本发明的辅料组合物的粘合剂除微晶纤维素、聚维酮K30外，还可以是羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、支链淀粉、羟丙基淀粉、聚乙烯醇、阿拉伯胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、聚乙二醇等制造本发明的辅料组合物的润滑剂除硬脂酸镁外，还可以是硬脂酸、硬脂酸钙、滑石粉等。
具体实施例方式
下面通过实施例和有关试验来进一步说明本发明的内容，但本发明不限于这些内容。
实施例1米格列奈10mg/片分散片的制备1、取10g米格列奈、40g粉状(微晶)纤维素P290、64g微晶纤维素102、26g交联羧甲基纤维素钠、1g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的米格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、20g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以200ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及6g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
实施例1的溶出度试验1.仪器与试药仪器RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)UV-2101PC(日本岛津)试药米格列奈片2.方法高效液相色谱法本品采用高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定含量。
色谱条件为色谱柱Alltima以C185μ250×4.6mm流动相磷酸盐缓冲溶液(1000ml水+2g磷酸二氢钾+2ml三乙胺+2ml磷酸)—甲醇(30∶70)检测波长210nm理论板数以米格列奈计算应不低于2000。
试验参数溶出方法第二法(桨法)溶出介剂0.1mol/L盐酸—异丙醇(3∶1)900ml转速80转/分温度37±0.5℃
限量≥75％(20分钟)3.溶出度测定结果精密称取米格列奈片，分别编号A、B、C、D、E、F置于ZRS-8G智能溶出仪中试验。三批米格列奈片溶出度测定结果见表1.1。
表1.1 三批米格列奈片溶出度(％)测定结果
4.进口样品溶出度测定品名米格列奈片规格5mg/片生产国日本制造番号CTL 1231用同样条件进行溶出度测定，测定结果见表1.2。
表1.2 进口米格列奈片溶出度测定结果(n＝6)
由此可以看出，本实施例1的米格列奈分散片与进口样品相比，具有更高的溶出度。
稳定性试验参照郑筱萸主编的《化学药品和治疗用生物制品指导原则》中关于影响因素的试验方法，在光照(4500Lx±500Lx)、高温60℃和高湿(RH90％±5％)条件下放置五天。
用HPLC法(归一化法)检查放置前后有关物质变化，用HPLC法(对照品法)检查放置前后含量的变化。同时观察片子外观色泽等药物性状及溶出度的变化，实验结果见表1.3～1.6。
表1.3 放置五天后有关物质变化情况(％)
表1.4 放置前后含量的变化(％)
表1.5 放置五天后外观变化情况(与0天比较)
表1.6 放置五天后溶出度及分散均匀性试验情况(与0天比较)(n＝6)
试验结果表明实施例1在上述条件下，有关物质及含量均无明显变化。三种因素条件下，五天后有关物质均未超过1％，在高湿条件下有吸水膨胀的现象，溶出度测定表明两组样品在上述条件下放置五天，20分钟时溶出度及分散均匀性无明显变化，表明实施例1的制剂是稳定的；但需要有一定的防潮包装。
实施例2 10mg/粒胶囊的制备1、取10g米格列奈、40g粉状(微晶)纤维素P290、64g微晶纤维素102、26g交联羧甲基纤维素钠、1g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的米格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、20g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以200ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及6g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、装成胶囊1000粒。
实施例2的溶出度试验1.仪器与试药仪器RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)UV-2101PC(日本岛津)试药 米格列奈胶囊2.方法高效液相色谱法本品采用高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定含量。色谱条件及试验参数除溶出方法采用第一法(篮法)，转速为100转/分外，其余同实施例1。
3.溶出度测定结果精密称取米格列奈胶囊，分别编号A、B、C、D、E、F置于ZRS-8G智能溶出仪中试验。三批米格列奈胶囊溶出度测定结果见表2.1表2.1 三批米格列奈胶囊溶出度测定结果
由此可以看出，本实施例2的米格列奈胶囊与进口样品相比，具有更高的溶出度。
稳定性试验参照郑筱萸主编的《化学药品和治疗用生物制品指导原则》中关于影响因素的试验方法，在光照(4500Lx±500Lx)、高温60℃和高湿(RH90％±5％)条件下放置五天。
用HPLC法(归一化法)检查放置前后有关物质变化，用HPLC法(对照品法)检查放置前后含量的变化。同时观察胶囊外观色泽等药物性状及溶出度的变化，实验结果见表2.2～2.5。
表2.2 放置五天后有关物质变化情况(％)
表2.3 放置前后含量的变化(％)
表2.4 放置五天后外观变化情况(与0天比较)
表2.5 放置五天后溶出度及分散均匀性试验情况(与0天比较)(n＝6)
试验结果表明实施例2在上述条件下，有关物质及含量均无明显变化。三种因素条件下，五天后有关物质均未超过1％，在高湿条件下有吸水膨胀的现象，溶出度测定表明两组样品在上述条件下放置五天，20分钟时溶出度及分散均匀性无明显变化，表明实施例2的制剂是稳定的；但需要有一定的防潮包装。
实施例3米格列奈10mg/片分散片的制备1、取10g米格列奈、32g粉状(微晶)纤维素P290、45g微晶纤维素102、20g交联羧甲基纤维素钠、0.25g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的米格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、16g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以160ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入0.25g硬脂酸镁及4g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
实施例4的溶出度试验1.仪器与试药仪器RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)UV-2101PC(日本岛津)试药米格列奈分散片2.方法高效液相色谱法本品采用高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定含量。
色谱条件及试验参数同实施例1。
3.溶出度测定结果精密称取米格列奈分散片，分别编号A、B、C、D、E、F置于ZRS-8G智能溶出仪中试验。三批米格列奈分散片溶出度测定结果见表3.1表3.1 三批米格列奈分散片溶出度测定结果
由此可以看出，本实施例3的米格列奈分散片与进口样品相比，具有更高的溶出度。
稳定性试验实验方法同实施例1，结果见表3.2～3.5。
表3.2 放置五天后有关物质变化情况(％)
表3.3 放置前后含量的变化(％)
表3.4 放置五天后外观变化情况(与0天比较)
表3.5 放置五天后溶出度及分散均匀性试验情况(与0天比较)(n＝6)
试验结果表明实施例3在上述条件下，有关物质及含量均无明显变化。三种因素条件下，五天后有关物质均未超过1％，在高湿条件下有吸水膨胀的现象，溶出度测定表明两组样品在上述条件下放置五天，20分钟时溶出度及分散均匀性无明显变化，表明实施例3的制剂是稳定的；但需要有一定的防潮包装。
实施例4米格列奈5mg/片分散片的制备1、取5g米格列奈、48g粉状(微晶)纤维素P290、77g微晶纤维素102、32g交联羧甲基纤维素钠、4g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的米格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、24g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以240ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入4g硬脂酸镁及8g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
实施例4的溶出度试验1.仪器与试药仪器RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)UV-2101PC(日本岛津)试药米格列奈分散片2.方法高效液相色谱法本品采用高效液相色谱法(中国药典2000版二部附录VD)测定含量。
色谱条件及试验参数同实施例13.溶出度测定结果精密称取米格列奈分散片，分别编号A、B、C、D、E、F置于ZRS-8G智能溶出仪中试验。三批米格列奈胶囊溶出度测定结果见表4.1表4.1 三批米格列奈分散片溶出度测定结果
由此可以看出，本实施例4的米格列奈分散片与进口样品相比，具有更高的溶出度。
稳定性试验实验方法同实施例1，结果见表4.2～4.5。
表4.2 放置五天后有关物质变化情况(％)
表4.3 放置前后含量的变化(％)
表4.4 放置五天后外观变化情况(与0天比较)
表4.5 放置五天后溶出度及分散均匀性试验情况(与0天比较)(n＝6)
试验结果表明实施例4在上述条件下，有关物质及含量均无明显变化。三种因素条件下，五天后有关物质均未超过1％，在高湿条件下有吸水膨胀的现象，溶出度测定表明两组样品在上述条件下放置五天，20分钟时溶出度及分散均匀性无明显变化，表明实施例4的制剂是稳定的；但需要有一定的防潮包装。
实施例5那格列奈30mg/片分散片的制备1、取30g那格列奈、40g粉状(微晶)纤维素P290、50g微晶纤维素102、26g交联羧甲基纤维素钠、1g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的那格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、20g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以175ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入1g硬脂酸镁及6g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
实施例5的溶出度试验1、测定仪器ZRS-4型智能溶出测定仪(天津大学无线电厂)；LC-10A vp型高效液相色谱仪(日本岛津)、江申色谱工作站、C-R6A积分仪(日本岛津)2、溶出度测定方法取本品，照溶出度测定法第二法(中国药典2000年版二部附录XC)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经五氧化二磷减压干燥至恒重的那格列奈对照品适量，用5ml流动相溶解后用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释制成每1ml中含60μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照含量测定项下方法测定，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
本品三批累积溶出度测定结果见表5.1。
表5.1 三批样品的累积溶出度试验结果(n＝6)
结果表明，本品三批样品30分钟溶出度均大于标示量的80％。
3、溶出度均一性试验取那格列奈片6片，按上述溶出度测定方法测定，分别于5’、10’、15’、20’、30’取样，测定并计算每片溶出量，结果见表5.2。
表5.2 溶出度均一性试验结果(批号001102)
稳定性试验实验方法同实施例1，结果见表5.3～5.6。
表5.3 放置五天后有关物质变化情况(％)
表5.4 放置前后含量的变化(％)
表5.5 放置五天后外观变化情况(与0天比较)
表5.6 放置五天后溶出度及分散均匀性试验情况(与0天比较)(n＝6)
试验结果表明实施例5在上述条件下，有关物质及含量均无明显变化。三种因素条件下，五天后有关物质均未超过1％，在高湿条件下有吸水膨胀的现象，溶出度测定表明两组样品在上述条件下放置五天，20分钟时溶出度及分散均匀性无明显变化，表明实施例5的制剂是稳定的；但需要有一定的防潮包装。
实施例6那格列奈15mg/片分散片的制备1、取15g那格列奈、48g粉状(微晶)纤维素P290、77g微晶纤维素102、32g交联羧甲基纤维素钠、4g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的那格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、24g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以240ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入4g硬脂酸镁及8g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
实施例7那格列奈45mg/片分散片的制备1、取45g那格列奈、32g粉状(微晶)纤维素P290、45g微晶纤维素102、20g交联羧甲基纤维素钠、0.25g硬脂酸镁粉碎，分别过100目筛；2、将全部的那格列奈、粉状(微晶)纤维素P290、微晶纤维素102、16g交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以160ml 2.5％聚维酮K30水溶液作粘合剂制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入0.25g硬脂酸镁及4g外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；3、压成1000片。
权利要求
1.一种格列奈类药物的辅料组合物，其特征在于它由以下重量份的组分组成粉状(微晶)纤维素P29032～48份；微晶纤维素102 45～77份；交联羧甲基纤维素钠 16～24份；2.5％聚维酮K30水溶液160～240份(外加)硬脂酸镁 0.25～4份；(外加)交联羧甲基纤维素钠4～8份。
2.根据权利要求1所述的辅料组合物，其特征在于它由以下重量份的组分组成粉状(微晶)纤维素P29038～42份；微晶纤维素102 50～68份；交联羧甲基纤维素钠 19～21份；2.5％聚维酮K30水溶液180～210份(外加)硬脂酸镁 0.9～1.1份；(外加)交联羧甲基纤维素钠5～6.3份。
3.根据权利要求2所述的辅料组合物，其特征在于它由以下重量份的组分组成粉状(微晶)纤维素P29040份；微晶纤维素102 64份；交联羧甲基纤维素钠 20份；2.5％聚维酮K30水溶液200份；(外加)硬脂酸镁 1份；(外加)交联羧甲基纤维素钠6份。
4.一种含有如权利要求1或2或3所述的辅料组合物的药物制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)粉碎将重量份5～15份的米格列奈降血糖主药与各辅料分别过100目筛。(2)制粒将米格列奈与粉状(微晶)纤维素P290，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以2.5％聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀。
5.一种含有如权利要求1或2或3所述的辅料组合物的药物制备方法，其特征在于它包括以下步骤(1)粉碎将重量份15～45份的那格列奈降血糖主药与各辅料分别过100目筛。(2)制粒将那格列奈与粉状(微晶)纤维素P290，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以2.5％聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4-5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及外加的交联羧甲基纤维素钠混合均匀。
6.根据权利要求4所述的药物制备方法，其特征在于所制得到的药物可以制成临床上可应用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂或者散剂。
7.根据权利要求5所述的药物制备方法，其特征在于所制得到的药物可以制成临床上可应用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、微粒剂或者散剂。
全文摘要
本发明公开了一种能增加格列奈类降血糖药物溶出度的辅料组合物，它将降血糖主药与各辅料分别粉碎过100目筛，将降血糖主药与粉状(微晶)纤维素P290，微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠按等量递增原则混合均匀，以2.5％聚维酮K30水溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，70℃左右烘4－5小时，颗粒保持水分4％左右，烘毕过24目筛整粒，加入硬脂酸镁及交联羧甲基纤维素钠混合均匀后制成制剂。采用本发明的辅料组合物与降血糖主药制成的降血糖制剂具有很好的稳定性，溶出度高，具有长期使用疗效好、安全性高、价格低、不良反应小、耐受性好等许多突出的优点。
文档编号A61K31/4035GK1814300SQ20051010182
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月1日 优先权日2005年12月1日
发明者张秀芝, 朱雄, 王尔华, 许健, 沓仁芝, 赵春梅, 王蔚, 邓慧敏, 程艳阳, 赖晓明, 梁海清, 庾燕珍 申请人:广州中一药业有限公司