专利名称：：含有血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂的制作方法含有血管紧张素II受体拮抗剂和钾通道阻断剂的药物制剂[
技术领域：
]本发明涉及含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂。[
背景技术：
]目前，4丐通道阻断剂和血管紧张素n受体拮抗剂临床上广泛用作治疗和预防高血压的药物。由于钙通道阻断剂除了血管扩张作用之外还表现出促尿钠排泄的作用，它们有效对抗由体液潴留所引起的高血压(与肾素无关)。另一方面，血管紧张素ii受体拮抗剂特别有效对抗肾素-依赖的高血压，并具有极好的器官保护作用。因此，人们预期钓通道阻断剂和血管紧张素ii受体拮抗剂的组合使用将产生稳定并有效的抗高血压治疗，而无论高血压的病因。先有技术中已经建议了多种含有血管紧张素n受体拮抗剂和钙通道阻断剂的组合药物，例如以下专利文件1-4。然而，先有技术没有公开含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂并且另外含有亲水性聚合物、酸性物质或流化剂以改善溶解性质的组合药物。[专利文件l]国际公开WO92/10097[专利文件2]国际公开WO92/20342[专利文件3]国际公开WO00/02543[专利文件4]国际公开WO2004/067003[发明公开]本发明的目的在于提供一种具有改善的溶解性质的药物制剂，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂和至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。作为为解决上述问题而进行的广泛研究的结果，本发明人发现通过在含有血管紧张素n受体拮抗剂和钙通道阻断剂的药物制剂中混入至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质可以得到具有改善的溶解性质的药物制剂，由此实现本发明。本发明提供含有血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂和至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质的药物制剂(特别是用于预防或治疗高血压的制剂)、血管紧张素II受体拮抗剂和钓通道阻断剂在制造上述药物制剂(特别是用于预防或治疗高血压的制剂)中的用途，以及预防或治疗疾病(特别是高血压)的方法，其中含有药学有效量的血管紧张素II受体拮抗剂和钾通道阻断剂的上述药物制剂给药到恒温动物(特别是人)。具体地，本发明提供(1)一种药物制剂，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂、4丐通道阻断剂和至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。(2)根据(1)的药物制剂，含有(A)血管紧张素II受体拮抗剂；(B)钾通道阻断剂；和(C)亲水性聚合物。(3)根据(1)的药物制剂，含有(A)血管紧张素II受体拮抗剂；(B)锦通道阻断剂；和(C)酸性物质。(4)根据(1)的药物制剂，含有(A)血管紧张素II受体拮抗剂；(B)妈通道阻断剂；和(C)流化剂。(5)根据(1)至(4)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦或厄贝沙坦，或其药理学可接受的盐或酯。(6)根椐(1)至(4)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦。(7)根据(1)至(4)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯。(8)根据(1)至(7)的药物制剂，其中朽通道阻断剂为尼非地平、尼莫地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、尼群地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、尼索地平、依福地平、西尼地平、阿折地平、非洛地平、阿雷地平或普拉地平，或其药理学可接受的盐。(9)根据(1)至(7)的药物制剂，其中钙通道阻断剂为马尼地平、巴尼地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、依福地平或阿折地平，或其药理学可接受的盐。(10)根据(1)至(7)的药物制剂，其中钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐。(11)根据(1)至(7)的药物制剂，其中钙通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平。(12)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自纤维素衍生物和合成聚合物的化合物。(13)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。(14)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物组合物，其中亲水性聚合物为至少一种选自纤维素衍生物的化合物。(15)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的化合物。(16)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物制剂，其中亲水性聚合物为曱基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种。(17)根据(1)、(2)或(5)至(11)的药物制剂，其中亲水性聚合物为聚乙二醇。(18)根椐(1)、(3)或(5)至(U)的药物制剂，其中酸性物质为酒石酸和抗坏血酸中的一种或两种。(19)根据(1)、(4)或(5)至(11)的药物制剂，其中流化剂为至少一种选自硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硅铝酸镁的化合物。(20)根据(1)至(19)的药物制剂，其中药物制剂为单一剂型。(21)根据(20)的药物制剂，其中单一剂型为固体剂型。(22)根椐(21)的药物制剂，其中固体剂型选自粉剂、颗粒、粒8剂、胶囊和片剂。和(23)根据(21)的药物制剂，其中固体剂型为片剂。此外，还优选通过任意组合以上(1)至(23)得到的药物制剂，其实例如下给出。(24)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦，钓通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基曱基纤维素、曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。(25)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦，钓通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。(26)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钩通道阻断剂为马尼地平、巴尼地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、依福地平或阿折地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。(27)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，4丐通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。(28)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，4丐通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的化合物。(29)根据(1)或(2)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钩通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为曱基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种。(30)根据(1)或(3)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，4丐通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且酸性物质为酒石酸和抗坏血酸中的一种或两种。(31)根椐(1)或(4)的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且流化剂为至少一种选自硅酸钙、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硅铝酸镁的化合物。和(32)根据(27)至(31)的药物组合物，其中钙通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平。本发明提供了具有改善的溶解性质的药物制剂，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂，并且另外含有至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。[本发明的最佳实施方式]本发明药物制剂含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂作为其活性成分。由于多种药物已经被建议用作"血管紧张素II受体拮抗剂"，其作为本发明固体剂型中的一种活性成分，并且许多事实上已经临床使用，本领域熟练技术人员可以选择表现预期效果的合适的药物作为本发明使用的血管紧张素II受体拮抗剂。本发明使用的血管紧张素II受体拮抗剂的合适的非限制性实例包括氯沙坦(优选氯沙坦钾)、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯和厄贝沙坦。其中优选使用奥美沙坦酯。奥美沙坦酯可根据本领域公开的方法容易地产生，合适的实例包括日本专利2082519(相当于美国专利5,616,599)中公开的方法。由于多种药物已经被建议用作"钙通道阻断剂，，，其作为本发明固体剂型中的一种活性成分，并且许多事实上已经临床使用，本领域熟练道阻断剂。°本发明使用的钓通道阻断剂的合一适的非限制性实例包括尼非地平、尼莫地平、尼伐地平、马尼地平(优选盐酸马尼地平)、巴尼地平(优选盐酸巴尼地平)、尼群地平、贝尼地平(优选盐酸贝尼地平)、尼卡地平(优选盐酸尼卡地平)、乐卡地平(优选盐酸乐卡地平)、氨氯地平(优选苯磺酸氨氯地平)、尼索地平、依福地平(优选盐酸依福地平)、西尼地平、阿折地平、非洛地平、阿雷地平和普拉地平。其中优选使用苯磺酸氨氯地平。氨氯地平以及其盐包括苯磺酸氨氯地平可根据本领域公开的方法容易地产生，合适的实例包括日本专利1401088(相当于美国专利4,572,909)中公开的方法。如上所述血管紧张素II受体拮抗剂和辆通道阻断剂药理学可接受的盐没有特别限定，并且本领域熟练技术人员可以选择这些盐。合适的药理学可接受的盐包括，例如，碱金属盐，如钠盐、钾盐或锂盐；碱土金属盐，如钓盐或镁盐；金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐或钴盐；胺盐，如铵盐、叔辛胺盐、二千胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N'-二千基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-千基-苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲铵盐或三(羟曱基)氨基甲烷盐；氬卣酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；d-C4烷基磺酸盐，其可任选被卤原子取代，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐；CVCH)芳基磺酸盐，其可任选被d-C4烷基取代，如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；CrC6脂肪酸盐，如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、乌氨酸盐、谷氨酸盐或天冬氨酸盐。如上所迷血管紧张素II受体拮抗剂的药理学可接受的酯没有特别限定，并且本领域熟练技术人员可以选择这些酯。在所述酯情况下，优选这些酯可通过生物过程例如体内水解作用裂解。构成酯的基团(当其酯用-COOR来表示时该基团表示为R)例如可为Q-C4烷氧基C广Ct烷基，例如曱氧基乙基、1-乙氧基乙基、l-甲基-l-甲氧基乙基、l-(异丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、l,l-二甲基-l-甲氧基曱基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基或叔丁氧基甲基;d-C4烷氧基化C广C4烷氧基d-Q烷基，例如2-甲氧基乙氧基甲基；C6-do芳氧基CrC4烷基，如苯氧基甲基；由化CVC4烷氧基d-C4烷基，例如2，2，2-三氯乙氧基曱基或双(2-氯乙氧基)甲基；d-C4烷氧羰基d-C4烷基，例如甲氧羰基甲基；氰基CrCt烷基，例如氰甲基或2-氰乙基；d-C4烷硫基甲基，例如甲硫基甲基或乙硫基甲基；C6-Cu)芳硫基甲基，例如苯硫基甲基或萘硫基甲基；d-C4烷基磺酰基C广C4低级烷基，其可任选被卣素原子取代，例如2-甲磺酰基乙基或2-三氟甲磺酰基乙基；C6-do芳基磺酰基d-C4烷基，例如2-苯磺酰基乙基或2-甲苯磺酰基乙基；d-C7脂肪族酰氧基d-C4烷基，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、叔戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-曱酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-特戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-异戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-特戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-异戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氣基丙基、1-特戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-异戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-特戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-特戊酰氧基戊基或l-特戊酰氧基己基；Cs-C6环烷基羰氧基CrC4烷基，例如环戊基羰氧基甲基、环己基羰氧基曱基、1-环戊基羰氧基乙基、1-环己基羰氧基乙基、1-环戊基羰氧基丙基、1-环己基羰氧基丙基、1-环戊基羰氧基丁基或l-环己基羰氧基丁基；CVCu)芳基羰氧基CrC4烷基，例如苯甲酰氧基甲基；d-C6烷氧基羰氧基d-C4烷基，例如甲氧基羰氧基甲基、l-(甲氧基羰氧基)乙基、l-(甲氧基羰氧基)丙基、l-(甲氧基羰氧基)丁基、l-(甲氧基羰氧基)戊基、l-(甲氧基羰氧基)己基、乙氧基羰氧基曱基、l-(乙氧基羰氧基)乙基、卜(乙氧基羰氧基)丙基、l-(乙氧基羰氧基)丁基、l-(乙氧基羰氧基)戊基、卜(乙氧基羰氧基)己基、丙氧基羰氧基曱基、l-(丙氧基羰氧基)乙基、l-(丙氧基羰氧基)丙基、l-(丙氧基羰氧基)丁基、异丙氧基羰氧基曱基、l-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)丁基、丁氧基羰氧基甲基、l-(丁氧基羰氧基)乙基、l-(丁氧基羰氧基)丙基、l-(丁氧基羰氧基)丁基、异丁氧基羰氧基曱基、l-(异丁氧基羰氧基)乙基、l-(异丁氧基羰氧基)丙基、H异丁氧基羰氧基)丁基、叔丁氧基羰氧基甲基、l-(叔丁氧基羰氧基)乙基、戊氧基羰氧基曱基、l-(戊氧基羰氧基)乙基、l-(戊氧基羰氧基)丙基、己氧基羰氧基甲基、卜(己氧基羰氧基)乙基或l-(己氧基羧氧基)丙基；C5-C6环烷氧基羰氧基d-C4烷基，例如环戊氧基羰氧基甲基、l-(环戊氧基羰氧基)乙基、l-(环戊氧基羰氧基)丙基、l-(环戊氧基羰氧基)丁基、环己氧基羰氧基甲基、l-(环己氧基羰氧基)乙基、l-(环己氧基羰氧基)丙基或1-(环己氧基羰氧基)丁基；[5-(C广C4烷基)-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基，例如[5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-乙基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-丙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、[5-异丙基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基或(5-丁基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基；[5-(苯基，其可任选被d-C4烷基、C广C4烷氧基或卤素原子取代)-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，例如(5-苯基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基或[5-(4-氯苯基)-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或酞基，其可任选被d-C4烷基或CrC4烷氣基取代，例如酞基、二甲基酞基或二甲氧基酞基。本发明药物制剂中的"亲水性聚合物"为对水有亲合力的聚合物。本发明中使用的"亲水性聚合物"优选为水溶性的那些。本发明中使用的"亲水性聚合物"的合适的非限制性实例包括纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇和聚乙二醇(macrogol)(即聚乙二醇)；HASankyo(含有16-26重量％聚乙烯缩酪二乙基氨基乙酸酯、50-75重量％羟丙基甲基纤维素2910、12-17重量％硬脂酸和1.5-2.3重量％富马酸的预混包衣剂)、阿拉伯树胶、琼脂、明胶和海藻酸钠。其中优选羟丙基曱基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇，更优选羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠，并且最优选曱基纤维素。在本发明中，这些亲水性聚合物可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。在至少一种亲水性聚合物存在于本发明药物制剂的情况下，所述亲水性聚合物(或多种聚合物)优选以药物制剂总重量的1-90重量％,更优选5-85重量％的量存在。一种或多种亲水性聚合物可以均匀分布在全部药物制剂中，或者可以仅仅包含在部分所迷药物制剂中。如果在药物制剂中存在一个或多个薄膜包衣层，这一种或多种亲水性聚合物可以包含在所述薄膜包衣层中。本发明药物制剂中的"酸性物质"的合适的非限制性实例包括无机酸，例如盐酸、磷酸、磷酸二氪钾和磷酸二氢钠；有机酸，例如柠檬酸、乳酸、酒石酸、富马酸、酞酸、乙酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、笨甲酸、曱磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、花生酸、芥子酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸和硬脂酸；以及氨基酸，例如天冬氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸、精氨酸盐酸盐、赖氨酸盐酸盐和L-谷氨酸盐酸盐。其中特别优选酒石酸和抗坏血酸。在本发明中，这些酸性物质可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。在至少一种酸性物质存在于本发明药物制剂的情况下，所述酸性物质(或多种酸性物质)优选以药物制剂总重量的1-90重量％,更优选5-85重量％的量存在。本发明药物制剂中的"流化剂"为流动调节剂，其提高所述制剂中存在的其它组分的流动性。本发明药物制剂中使用的"流化剂"合适的非限制性实例包括含水二氧化硅、轻质无水硅酸、微晶纤维素、合成硅酸铝、氧化铝、氬氧化镁、硬脂酸、硬脂酸钩、硬脂酸镁、三碱基磷酸钙、滑石、浓缩甘油、Perfiller101、无水乙醇、硅酸钙、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硅铝酸镁。其中优选硅酸4丐、轻质无水硅酸、无水磷酸氩钓、合成水滑石和硅铝酸镁。在本发明中，这些可以单独使用，或者可以组合使用两种或多种的混合物。在至少一种流化剂存在于本发明药物制剂的情况下，所述流化剂(或多种流化剂)优选以药物制剂总重量的1-90重量％,更优选5-85重量％的量存在。在需要的情形下，本发明药物制剂另外可含有至少一种其它添加剂，例如合适的药理学可接受的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或稀释剂。合适的"赋形剂"包括有机赋形剂，包括糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、oc-淀粉或糊精；纤维素衍生物，例如微晶纤维素；阿拉伯树胶；右旋糖酐；和茁霉多糖；以及无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钩或硅铝酸镁；磷酸盐，例如二碱式磷酸氢钩；碳酸盐，例如碳酸鈣；和硫酸盐，例如疏酸钙。合适的"润滑剂"包括硬脂酸；硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钾或硬脂酸镁；滑石；胶态氧化硅；蜡，例如蜂蜡或鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，例如硅酸酐或硅酸盐水合物；以及上述淀粉衍生物。合适的"粘合剂"包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，以及类似于上述赋形剂的化合物。合适的"崩解剂"包括纤维素衍生物，例如低取代轻丙基纤维素、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钙或内交联羧甲基纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷S同；以及化学改性淀粉/纤维素，例如羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠。合适的"乳化剂"包括胶质粘土，例如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，例如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；和非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯。合适的"稳定剂"包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯酸曱酯或对羟苯甲酸丙酯；醇，例如氯代丁醇、节醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚，例如苯酚或甲酚；>琉柳汞；脱氬乙酸；和山梨酸。合适的"矫味剂"包括甜味剂，例如糖精钠或阿司帕坦；酸味调味剂，例如柠檬酸、苹果酸或酒石酸；以及香料，例如薄荷醇、柠檬或橙味香料。合适的"稀释剂"包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁，以及其混合物。本发明药物制剂可为其中血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂以独立药物剂型(例如固体剂型)提供的药剂，其中一种或两种都另外包括一种或多种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质，即，药物制剂以"组分试剂盒(kitofparts)，，提供，其中独立药物刑型同时给药到患者，或者以合适的时间间隔给药由此其能够以所需方式同时作用。或者，本发明药物制剂含有血管紧张素II受体拮抗刑、钙通道阻断剂和一种或多种以单一剂型同时提供的选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。本发明药物制剂优选为单一剂型。本发明药物制剂优选为固体剂型，或者为"组分试剂盒"中的独立固体剂型，或者优选为单一固体剂型。合适的固体剂型为本领域熟练技术人员公知，并且本发明固体剂型的非限制性实例包括片剂(包括舌下片剂和在口腔中崩解的片剂)、胶嚢(包括软胶嚢和微嚢)、粒剂、颗粒、粉剂、丸剂和锭剂。其中优选粉剂、颗粒、粒剂、胶嚢和片剂，最优选片剂。本发明剂型可使用药物制剂工艺学本领域熟练技术人员所公知的惯常使用的任何方法产生并且对此没有特别限制。合适的方法的实例包4舌农'J长口PowderTechnologyandPharmaceuticalProcesses[D.Chulia等人，ElsevierSciencePub.Co.(1993年12月1日)]中所公开的那些。例如，本发明片剂可通过使用本领域公知的合适的方法粒化、干燥和筛分主要药剂和赋形剂、粘合剂等等，向所得混合物中加入润滑剂等等然后混合并形成片剂。造粒可通过本领域公知的任何合适的方法进行，例如湿法造粒、干法造粒或加热造粒。合适的非限制性实例包括使用高速搅拌造粒机、流动造粒干燥机、挤压造粒机或滚筒压紧器进行这些造粒方法。此外，例如千燥和筛分的方法可以根据进行造粒的需要进行。主要药剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等等的混合物还可直接形成片剂。此外，本发明片剂还可提供为具有至少一层薄膜包衣。如果需要薄膜包衣，可以使用本领域已知的任何薄膜包衣装置，并且作为薄膜包衣基质，合适的实例包括糖衣基、亲水膜包衣基、肠溶薄膜包衣基和緩释薄膜包衣基。糖衣基质的合适的实例包括蔗糖，并且其可与一种或多种添加剂组合使用，例如滑石、沉淀碳酸4丐、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷酮和茁霉多糖。亲水薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、曱基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；以及多糖，例如茁霉多糖。肠溶薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸幾丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和醋酞纤维素；丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸共聚物L、曱基丙烯酸共聚物LD和曱基丙烯酸共聚物S;以及天然物质，例如虫胶。緩释薄膜包衣基的合适的实例包括纤维素衍生物，例如乙基纤维素；以及丙烯酸衍生物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳剂。例如上述那些的两种或多种不同包衣基的混合物还可以合适的比例使用。此外根据需要，包衣薄膜还可合适的含有药理学可接受的添加剂，例如增塑剂、赋形剂、润滑剂、遮光剂、着色剂或抗菌剂。作为本发明药物制剂活性组分的血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂的剂量和投药比可以根据多种因素改变，例如每种活性组分的活性以及患者的症状、年龄和体重。虽然剂量变化取决于症状、年龄等，每种活性组分的剂量在口服给药的情况下，对于成年人通常为作为下限的0.001毫克/千克(优选0.01毫克/千克)/天直至作为上限的10毫克/千克(优选1毫克/千克)/天，并且根据患者的症状剂量可为每天给药1-6次。此外，作为本发明药物制剂活性組分的血管紧张素II受体拮抗剂和钭通道阻断剂的投药比还可以在较宽范围内改变。例如，血管紧张素II受体拮抗剂和^通道阻断剂以重量计的投药比通常可为1:1000至1000:1，优选1:100至100:1,更优选1:10至10:1。本发明药物制剂有效预防或治疗例如高血压或由髙血压所引起的疾病(更具体而言，高血压、心脏病(心绞痛、心月几梗塞、心律不齐、心功能不全或心肥大)、肾病(糖尿病性肾病、肾小球性肾炎或肾硬化)，或脑血管疾病(脑梗塞或脑出血))等等。[实施例]本发明将通过以下实施例详细说明，然而本发明范围不限于此。实施例1奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素和硬脂酸镁以以下表1第1栏中给出的相对量称量，并且在玛瑙研钵中混合2分钟。所得混合物使用具有7毫米直径平面的压模的水力单作用压片机以140毫克的片剂重量和10kN压制压力形成片剂。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第l栏。实施例2实施例1的甲基纤维素替换为羟丙基纤维素，使用表1第2栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根椐以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第2栏。实施例3实施例1的甲基纤维素替换为羟丙基曱基纤维素，使用表1第3栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根椐以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第3栏。对比实施例1不使实施例1中使用的甲基纤维素并且使用乳糖代替之，使用表l第4栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例1中所述方法测试并将所得结果列于以下表2的第4栏。测试实施例1在实施例1-3和对比实施例1中制备的片剂的溶解速度的测试根据日本药典第14修订版中所述的溶出试验(PaddleMethod)的方法2以50转/分钟并且对于每个测试溶液使用900毫升日本药典溶液2(JP-2)进行。测试溶液在试验起始30分钟和60分钟后取样，并通过吸收光谱(溶解试验机ToyamaSangyo;分光光度计Shimadzu)进行溶解速率测量和奥美沙坦酯溶解量测定。测试在两个片剂中进行，并且在每种情况下指示其平均值。(表1)编号1234实施例/对比实施例实施例1实施例2实施例3对比实施例1奥美沙坦酯10101010M酸氨氯地平13.8613.8613.8613.86乳糖71.1471.1471.1485.14低取代羟丙基纤维素20202020微晶纤维素10101010曱基纤维素14羟丙基纤维素14羟丙基曱基纤维素14.硬脂酸镁1111总重量(毫克/片)140140140140(表2)编号1234实施例/对比实施例实施例1实施例2实施例3对比实施例130分钟后溶解速率(％)(基于对比实施例1的100%的值)68.9(137.0%)66.5(132.2%)6"(122.2%)50.3(100.0%)30分钟后溶解量(^L克/毫升)7.77,46.85.660分钟后溶解速率(％)(基于对比实施例l的100%的值)77.5(137.2%)76.0(134.5%)70.2(124.2%)56.5(100.0%)60分钟后溶解量(微克/毫升)8.68.47.86.3实施例4实施例1的甲基纤维素替换为酒石酸，使用表3第l栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的笫1栏。实施例519实施例1的甲基纤维素替换为抗坏血酸，使用表3第2栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根椐以下测试实施例2中所迷方法测试并将所得结果列于以下表4的第2栏。实施例6实施例1的曱基纤维素替换为硅酸钙，使用表3第3栏中给出的相对量进行于实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第3栏。实施例7实施例1的曱基纤维素替换为轻质无水硅酸，使用表3第4栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第4栏。实施例8实施例1的甲基纤维素替换为无水磷酸氢钙，使用表3第5栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第5栏。实施例9实施例1的曱基纤维素替换为合成水滑石，使用表3第6栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第6栏。实施例10实施例1的曱基纤维素替换为硅铝酸镁，使用表3第7栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质#4居以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第7栏。对比实施例2不使用实施例1中使用的甲基纤维素并且使用乳糖代替之，使用表3第8栏中给出的相对量进行实施例1的类似方法。所得片剂的溶解性质根据以下测试实施例2中所述方法测试并将所得结果列于以下表4的第8栏。测试实施例2在实施例4-10和对比实施例2中制备的片剂的溶解速度的测试根据曰本药典第14修订版中所述的溶出试验(PaddleMethod)的方法2以50转/分钟并且对于每个测试溶液使用900毫升日本药典溶液2(JP-2)进行。测试溶液在试验起始30分钟和60分钟后取样，并通过吸收光谱(溶解试验机ToyamaSangyo;分光光度计Shimadzu)进行溶解速率测量和奥美沙坦酯溶解量测定。测试在两个片剂中进行，并且在每种情况下指示其平均值。(表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>200680030923.5转溢*被17/19:K<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如以上表2和4所示，对于含有血管紧张素II受体拮抗剂(奥美沙坦酯)的制剂，本发明药物制剂表现出优越的溶解性质。[工业实用性]本发明提供了具有改善的溶解性质的药物组合物，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂，并且另外含有至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。权利要求1.一种药物制剂，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂和至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。2.根据权利要求1的药物制剂，含有血管紧张素II受体拮抗剂、4丐通道阻断剂；和亲水性聚合物。3.根据权利要求1的药物制剂，含有血管紧张素n受体拮抗剂、钓通道阻断剂；和酸性物质。4.根据权利要求1的药物制剂，含有血管紧张素II受体拮抗剂、4丐通道阻断剂；和流化剂。5.根据权利要求1-4任意一项的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦或厄贝沙坦，或其药理学可接受的盐或酯。6.根据权利要求1-4任意一项的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦。7.根据权利要求1-4任意一项的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯。8.根据权利要求l-7任意一项的药物制剂，其中^5通道阻断剂为尼非地平、尼莫地平、尼伐地平、马尼地平、巴尼地平、尼群地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、尼索地平、依福地平、西尼地平、阿折地平、非洛地平、阿雷地平或普拉地平，或其药理学可接受的盐。9.根据权利要求l-7任意一项的药物制剂，其中钾通道阻断剂为马尼地平、巴尼地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、依福地平或阿折地平，或其药理学可接受的盐。10.根据权利要求l-7任意一项的药物制剂，其中钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐。11.根据权利要求l-7任意一项的药物制剂，其中钙通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平。12.根据权利要求l、2和5-11任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自纤维素衍生物和合成聚合物的化合物。13.根据权利要求l、2和5-ll任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。14.根据权利要求l、2和5-11任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自纤维素衍生物的化合物。15.根据权利要求l、2和5-U任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为至少一种选自幾丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠的化合物。16.根椐权利要求l、2和5-ll任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或两种。17.根据权利要求l、2和5-ll任意一项的药物制剂，其中亲水性聚合物为聚乙二醇。18.根据权利要求l、3和5-17任意一项的药物制剂，其中酸性物质为酒石酸和抗坏血酸中的一种或两种。19.根据权利要求l、4和5-18任意一项的药物制剂，其中流化剂为至少一种选自硅酸4丐、轻质无水硅酸、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硅铝酸镁的化合物。20.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦，钓通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。21.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为氯沙坦、坎地沙坦西酯、缬沙坦、替米沙坦、普拉沙坦、奥美沙坦酯或厄贝沙坦，4丐通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平，并且亲水性聚合物为至少一种选自鞋丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。22.根椐权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，铞通道阻断剂为马尼地平、巴尼地平、贝尼地平、尼卡地平、乐卡地平、氨氯地平、依福地平或阿折地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。23.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，4丐通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、HASankyo、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的化合物。24.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为至少一种选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧曱基纤维素钠的化合物。25.根据权利要求1或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钓通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且亲水性聚合物为甲基纤维素和轻丙基纤维素中的一种或两种。26.根据权利要求1或权利要求3的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且酸性物质为酒石酸和抗坏血酸中的一种或两种。27.根据权利要求l或权利要求2的药物制剂，其中血管紧张素II受体拮抗剂为奥美沙坦酯，钙通道阻断剂为氨氯地平或其药理学可接受的盐，并且流化剂为至少一种选自硅酸钩、轻质无水硅酸、无水磷酸氢4丐、合成水滑石和硅铝酸镁的化合物。28.根据权利要求23-27任意一项的药物制剂，其中钩通道阻断剂为苯磺酸氨氯地平。29.根据权利要求l-28任意一项的药物制剂，其中药物制剂为单一剂型。30.根据权利要求24的药物制剂，其中单一剂型为固体剂型。31.根椐权利要求30的药物制剂，其中固体剂型选自粉剂、颗粒、粒剂、胶嚢和片剂。32.根据权利要求31的药物制剂，其中固体剂型为片剂。33.根据权利要求l-32任意一项的药物制剂，用于预防或治疗高血压。34.血管紧张素II受体拮抗剂和钩通道阻断剂在制造用于预防或治疗高血压的药物中的应用，其中所迷药物为根据权利要求1-32任意一项的药物制剂。35.—种在需要的患者中预防或治疗高血压的方法，所述方法包括向所述患者给药药理学有效剂量的根据权利要求1-32任意一项的药物制剂中的血管紧张素II受体拮抗剂和钩通道阻断剂。全文摘要本发明涉及一种药物制剂，其中含有血管紧张素II受体拮抗剂、钙通道阻断剂和至少一种选自亲水性聚合物、酸性物质和流化剂的物质。该药物制剂表现出改善的溶解性质。文档编号A61K45/00GK101247832SQ20068003092公开日2008年8月20日申请日期2006年6月26日优先权日2005年6月27日发明者滨浦健司,菅野充申请人:第一三共株式会社