氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物的制作方法

专利名称：：氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂的衍生物及其药学意义可接受的盐，及他们在制备糖代谢紊乱性疾病的药物中的应用，特别涉及新颖的2-氰基吡咯烷类及4-氰基噻唑烷类衍生物及其药学意义可接受的盐，及他们在制备糖代谢紊乱性疾病的药物中的应用。属于药物化学领域。
背景技术：
：糖尿病严重影响人体健康并且伴有各种并发症。糖尿病主要可以划分为二种-I-型糖尿病的特点是胰岛细胞坏死而导致很少或不能正常分泌胰岛素，II-型糖尿病是由于其他原因导致胰岛素缺乏或胰岛素耐受。大约有卯％以上的糖尿病人属于II-型糖尿病。糖尿病的并发症包括高血脂、高血压、视网膜疾病和肾功能不全。磺酰脲类(刺激胰岛细胞分泌胰岛素)、双胍类(抑制肝糖原合成)、(x-糖苷酶抑制剂(抑制肠道的葡萄糖吸收)都是有效的糖尿病治疗药物。最近，过氧化物酶体增殖激活受体激动剂y(PPARy)激动剂(胰岛素增敏，如噻唑烷二酮类)作为糖尿病治疗药物受到愈来愈多的注意。然而，这些药物都存在一定的副作用，如低血糖以及体重增加等。因此，临床迫切需要副作用更小的糖尿病治疗药物。二肽基肽酶-IV(DPP-IV)缺乏可维持高血糖素样肽1(GLP-1)的活性和高胰岛素水平，其结果是降低血糖水平，因此，这就可能是糖尿病治疗新的靶点。GLP-1在糖代谢过程中具有重要作用，例如，(1)、GLP-1强化胰岛素的分泌；(2)、表达胰岛素分泌所必须的基因；(3)、刺激诱导胰岛(3-细胞的分化；(4)、抑制高血糖素分泌；(5)、抑制消化器官的分泌功能和蠕动；(6)、抑制食欲。因此，GLP-1制约了食物摄入，延迟了食物的消化和吸收过程，提高了血糖利用。DPP-IV通过解离高血糖素样肽-1(GLP-1)末端二肽(His-Ala)使其失去活性，因此，DPP-IV抑制剂可以通过阻断GLP-1的失活机制维持GLP-1活性，从而可以成为治疗和预防各种与糖代谢有关的疾病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(II-型糖尿病)。DPP-IV抑制剂也可以作为减肥药物，因为DPP-IV抑制剂可以产生饱胀感并降低肠道对食物的消化。而且，大量的研究显示，DPP-IV抑制剂能够控制血糖和血脂水平。这些研究证明DPP-IV抑制剂具有潜在的糖尿病治疗作用。到目前为止，大量的DPP-IV抑制剂的开发研究集中在2-氰基吡咯垸类衍生物，例如，WO0034241报道的2-氰基吡咯烷化合物具有如下结构R为金刚垸基，n等于03。其代表化合物LAF-237(11=3-羟基金刚烷基，n=0)已经进入临床研究。US6110949报道的4-氰基噻唑垸类化合物，和WO03074500报道的(2S，4S)-4-氟-2-氰基吡咯烷化合物类化合物，均同样具有良好的DPP-IV抑制活性。DPP-IV抑制剂作为糖尿病治疗药物，其优点是不会在不适当的时间，如二餐之间，增加血浆胰岛素水平，因此，DPP-IV抑制剂可以避免出现目前临床使用的糖尿病治疗药物如磺酰脲类、双胍类、a-糖苷酶抑制剂及过氧化酶体增生活化受体y(PPARy)激动剂时所出现的如低血糖以及体重增加等副作用，然而，由于人体存在多种二肽基肽酶，DPP-IV抑制剂对二肽基肽酶-IV的选择性抑制，说明DPP-IV抑制剂对其他酶的抑制能力极弱，与DPP-IV比较可能达到几个数量级。尽管如此，由于个体差异，DPP-IV抑制剂在大规模临床应用之后可能产生的副作用，目前尚无法预测。所以对DPP-IV抑制剂进行研究，找出更好的衍生物应用临床，造福人类。技术问题本发明的目的在于根据药物设计的拼合原理，将磺酰脲类和PPAR
发明内容激动剂类药物的药效基团与DPP-IV抑制剂的基本药效基团通过适当的方式连接，提供一类新的可能既具有胰岛素增敏又具DPP-IV抑制的多重作用机制的药物，以期望提高血糖控制能力，降低可能出现的副作用。本发明的另一目的在于提出该衍生物可与药学意义可接受的酸成盐，及他们在制备糖代谢紊乱性疾病的药物中的应用。技术方案、氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物，其结构式如下其中，X为CH2、CHF、CF2或S;L是连接基团，为C,—8的直链烷基、C,—8支链烷基或C3一环烷基；R,为磺酰脲类降糖降血糖药物的药效基团或过氧化物酶体增殖激活受体激动剂激动剂类降糖药物的药效基团；R2为R,、氢、-CH2C02H或CH2CO-R7，R7是2-氰基吡咯垸基或4-氰基噻唑烷基；当R2为R,或羧甲基时,112—&为连接或不连接；当R2为氢或CH2CO-R7时，R2…Ri为不连接。该衍生物结构可以如下o其中，X为CH2、CHF、CF2或S;R3为Q—8直链垸基、C,—8支链垸基或Ca^环垸基，C3一环垸基不被取代或被d一的烷烃取代；m为02;Rs为氢、C^烷基或C^环烷基。该衍生物结构还可以如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，X为CH2、CHF、CF2或S;......为单键或双键:R9为C,"的烷基或C3"环烷基；R6为氢、d"烷基或C3一环垸基；R6—N为连接或不连接。该衍生物结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，X为CH2、CHF、CF2或S;U为01;118为氢、Q—6烷基或C^环烷基；V为1~3;R,o为氢、-CH2C02H或CH2CO-Ru，R"是2-氰基吡咯垸基或4-氰基噻唑该衍生物特别优选为(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯垸(S)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(R)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(S)小[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基嵐基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(S)"-[[4-[[_4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)_1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)_1_[[4_[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]+甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)_l-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)_i_[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(S)-i_[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)小[[4.[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)小[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]+环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-1-[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-&-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)_1_[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)小[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)小[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-卜基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-1-[[2-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-1-[[2-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[2-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(R)-1-[[2-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)小[[4-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-N-[[4-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l,34惡唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)小[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)陽l-[N-[(2-氰基-吡咯垸小基)-甲酰甲基]-]^[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基〗苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-l-[N-[(4-氰基-噻唑烷-l-基)一甲酰甲基]-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物还可以与任何药学意义的酸成盐。本发明提出的氰基吡咯烷和氰基噻唑垸衍生物和氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物药学意义上的盐可以用于制备治疗糖代谢紊乱性疾病的药物。本发明的化合物合成方法是以化合物V和化合物VI、VII或VIII反应得到；(VI)VII有益效果-本发明根据药物设计的拼合原理通过大量的药物合成、药效实验研究，将磺酰脲类和PPAR激动剂类药物的药效基团与DPP-IV抑制剂的基本药效基团通过适当的方式连接，提供可能既具有胰岛素增敏又具DPP-IV抑制的多重作用机制的衍生物，实验证明这中衍生物的药效比单一的药效基团发挥的要好的多，本发明还提出该衍生物能与药学可接受的盐成盐、方便制剂，也提出了这种衍生物及衍生物的盐用于制备治疗糖代谢紊乱性疾病的药物，应用临床。具体实施方法实施例l(2S)—N—(溴乙酰基)一2—腈基吡咯烷(V,)的制备CN(1)、(2S)-1^-(溴乙基羰基)-2-氨基甲酰基吡咯烷的制备将43.6g(0.22mol)溴乙酰溴和200ml二氯甲烷置于反应瓶中，加上装有氯化f丐的干燥管，冰浴冷却，在(TC下60min以上滴加22.37g(0.20mol)(S)-2-氨基甲酰基吡咯烷、22.5g(0.22mol)三乙胺、30.0mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和200ml的二氯甲垸的混合液，此条件下搅拌2小时，然后倒入3.5升的乙酸乙酯中，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓縮得38g(收率82.5%)深色的半固体状油。(2)、(2S)-^(溴乙酰基)一2—腈基吡咯烷(V。的制备将上述38g产物，500ml二氯甲烷和39g(0.26mol)P0Cl3置于100ml圆底烧瓶中，加热回流直至原料点消失，约6小时。反应液先后用饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水各600ml各分三次萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得15g(收率42.6%)深黄色液体，ESI-MS:215:217=l:l[M-H]-。实施例2(4R)-^(溴乙酰基)-4-腈基噻唑烷(V2)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(1)、(4R)-噻唑烷-4-羧酸(X)的制备称取L-半胱氨酸盐酸盐一水合物80克(0.46mol)，置于接有温度计电动搅拌装置的1000ml三颈瓶中，加入228mlH20搅拌使其溶解。待其全溶后保持温度20°C以下缓慢滴加37-40%甲醛水溶液91ml，滴加完毕室温搅拌，反应20小时后将228ml乙醇加入三颈瓶，再在冰浴冷却下缓慢滴加吡啶228ml，有白色固体析出，继续搅拌30分钟，室温静置2小时，抽滤，无水乙醇洗涤，烘干，得(4R)-噻唑垸-4-羧酸(X)，白色固体，46g(产率76.7%)，mp:I92-194°C(分解)。(2)、(4R)噻唑烷-4-羧酸甲酯盐酸盐(XI)的制备将上述实验(1)所得(4R)-噻唑垸-4-羧酸46§(0.35mol),置于接有干燥管、温度计的1L的三颈瓶中，加入460ml甲醇，搅拌均匀后，保持温度在25t:下缓慢滴加SOCl292ml(1.24mol)，滴完后室温搅拌22小时，有白色固体析出，抽滤，苯洗涤，烘干，得(4R)噻唑烷-4-羧酸甲酯盐酸盐(XI)，白色固体，35g(产率55.5%),mp:161-163°C，ESI掘:147[M-Cl+H]+。(3)、(4R)-4-胺甲酰基噻唑烷(Xn)的制备将上步制得的35gC0.19mo1)(R)-噻唑垸-4-羧酸甲酯盐酸盐投入1000ml烧瓶中，加入甲醇氨溶液约500mK350ml甲醇通入约70g氨)，室温下密闭搅拌40小时，减压蒸干，加入300ml异丙醇，搅拌使之充分溶解后过滤除去不溶物，蒸干,所得固体用甲醇/甲苯重结晶,得(4R)-4-胺甲酰基噻唑垸(XII)白色粉状结晶8.5g(产率33.9%)，m.p.96-98.5。C，ESI-MS:132[M-H]。(4)、(4R)-N-(溴乙基羰基M-氨基甲酰基噻唑烷(XIII)的制备将上述实验所得之8.5g(0.064mol)(R)-4-胺甲酰基噻唑烷和220ml四氢呋喃混合，溶解，加入5.0g(0.064mol)吡啶，备用。将14.1g(0.070mol)溴乙酰溴和100ml四氢呋喃置于反应瓶中，加上氯化钙干燥管，用冰盐浴冷却至一5'C，搅拌下滴加上述备用溶液，1.5小时以上滴完。此温度下反应3小时，过滤，滤液为(4R)-N-(溴乙酰基M-氨基甲酰基噻唑烷(xin)的四氢呋喃溶液，直接用于下一步反应。(5)、(4R)-N-(溴乙基羰基M-腈基噻唑垸(V2)的制备将上述实验所得滤液置于反应瓶中，搅拌下加入三氯氧磷15.7g(0.102moD，温度控制在1(TC左右，加毕，室温反应8小时，减压蒸去四氢呋喃，残液加入冰水,用二氯甲烷提取，用水和饱含盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，用乙醚和四氢呋喃结晶，得(4R)-仏(溴乙酰基)-4-腈基噻唑烷(V2)，白色固体，5.8g(二步收率合计38.6%)，mp:133-138°C，MS(ESI):233:235二l:l[M-町。实施例34-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI,)的制备(1)环己基异氰酸酯的制备称取环己胺43g(0.43moD，三乙胺87.7g(0.86mol)，与100ml甲苯混匀后放置冰箱备用。双光气50g(0.25mol)置入接有温度计、干燥管以及电动搅拌的1000ml四颈瓶中，加入300ml甲苯，搅拌下冰浴冷却至Ot:，缓慢滴加已备好的环己胺甲苯溶液，保持反应瓶内温度不超过15'C，约3小时滴完，撤去冰浴，室温反应2小时，回流2小时，放冷后抽滤，滤饼用甲苯100ml冲洗，滤液减压除去甲苯，减压蒸馏，收集8KPa，88-90。C的馏分，得无色液体32g，产率59.5%，备用。(2)、N-乙酰基苯胺(XIV,)的制备称取苯胺18.6g(0.20mol)置于100ml三颈烧瓶中，加入50ml二氯甲垸，冰水浴冷却下缓慢滴加醋酐22.5g(0.22mol)，室温搅拌1.5小时，将反应液倒入100ml水中，分出有机层，水层用50ml二氯甲烷分两次萃取后合并，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得乙酰苯胺(XIV,)，无色颗粒状晶体26g(产率96.3%)，mp:111-113°C。(3)、4-乙酰基氨基苯磺酰胺(XV,)的制备称取20g乙酰苯胺(XIV。，置于100ml三颈瓶中，置于冰浴上，缓慢滴加氯磺酸50ml，保持温度不超过2(TC。滴完后撤去冰浴，缓慢升温至5(TC，直至不再有氯化氢放出(约lh)为止。在不断搅拌下将反应液倒入适量碎冰中，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压浓縮,未纯化直接用于下步反应。将上步反应产物加入到40ml浓氨水中，室温搅拌20分钟，减压除去多余的氨，置于冰箱(2'C)中过夜，抽滤，所得得白色固体用50%乙醇/水重结晶，活性炭脱色，得4-乙酰氨基-苯磺酰胺(XV,)，白色针状结晶，llg(产率35%),mp:213-215°C。(4)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]乙酰苯胺(XVIO的制备取2.1g(O.Olmol)化合物XV,，K2C033g和30ml丙酮置于50ml三颈瓶中，搅拌下加热回流6小时，放至室温后，滴加反应(1)所制备的环己基异氰酸酯1.4g(O.Ollmol)，室温搅拌l小时，回流8小时，冰浴冷却，抽滤，所得白色固体加入100ml蒸馏水中，抽滤除去不溶物，滤液用浓盐酸调至批H-5-6，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]乙酰苯胺(XVI')，2g(产率59%)，mp:214-216。C，ESI-MS:338.4[M-町。(5)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI,)的制备将上一步实验所制备的化合物XVItl.7g(0.005mol)，NaOH0.6g(0.015mol)，3ml水置于10ml烧瓶中，加热回流10小时，反应液调pH=5-6，析出白色固体，抽滤烘干，得4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VIi)，白色粉末状固体，1.4g(产率.'94.5%),mp:157誦159。C。ESI曙MS:297.3[M-H]-。实施例44-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI2)的制备(1)、反式-4-甲基环己基异氰酸酯参照实施例3之(1)的制备方法，由反式-4-甲基环己胺制得反式-4-甲基环己基异氰酸酯。无色液体，收率69.9%。(2)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]乙酰苯胺(XVI2)按照实施例3(4)方法，用上一步反应所制备的4-甲基环己基异氰酸酯与化合物XV！反应合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]乙酰苯胺(XVI2),为白色固体，产率:61.2。/。,mp:213-215°C，ESI-MS:353.4[M-H]-。(4)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI2)按照参考3(5)方法，合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(Vl2),产率:92.5%。mp:148-150。C,ESI-MS:311.4[M-H〗。实施例54-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯甲胺(VI3)的制备(1)、N-甲酰基苄胺取苄胺50g(0.47mol)、甲酸32g(0.70mol)禾卩150ml甲苯置于接有分水器的250ml三颈瓶中，加热回流约8小时，直至无水分出为止，反应液用饱和碳酸钠溶液200ml和水200ml各分三次洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去甲苯得浅黄色油状物，加入适量异丙醚，放置冰箱内过夜，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得白色粉末状固体60g(产率94.6%)，mp:50-52°C。(2)、4-(甲酰氨基)甲基苯磺酰胺(XV2)按照实施例3(3)方法，用N-甲酰基苄胺与氯磺酸、氨水先后反应制得4-甲酰氨基甲基-苯磺酰胺(XV2),产率30.2%，mp:141-143。C，ESI-MS:214.2[M-H]-。(3)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-甲酰基苯甲胺(XVI3)按照实施例3(4)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-乙酰基苯甲胺(XVI3),产率:62.1%，mp:157-159。C,ESI-MS:338.争-H]-。(4)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-甲酰基苯甲胺(VI3)按照实施例3(5)方法，合成化合物VI3，产率90.5%,ESI-MS:310.3[M-H]-。实施例64-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯甲胺(VI4)的制备(1)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-甲酰基苯甲胺(XVI4)按照实施例3(4)方法，用4-甲基环己基异氰酸酯与化合物XV2合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-甲酰基苯甲胺(XVI4),产率64.7%，mp:165-167°C，ESI-MS:352.4[M-H]。(2)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-甲酰基苯甲胺(VI3)按照实施例3(5)方法，合成的化合物Vl4，产率94.7%，ESI-MS:324.4[M-H〗'。实施例74-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-苯乙胺(VI5)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(1)、N-乙酰基-苯乙基胺(XIV3)按照实施例3(2)方法，合成N-乙酰基-苯乙基胺(XIV3)，产率92.1%，熔点50-52°C。(2)、4-乙酰氨基乙基-苯磺酰胺(XV3)按照实施例3(3)方法，合成4-乙酰氨基乙基-苯磺酰胺(XV5),产率37.8%，mp:177-178°C。(3)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-乙酰基苯乙胺(XVI5)按照参考实施例3(4)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-乙酰基苯乙胺(XVI5),产率63.6%,mp:191-195°C。(4)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-苯乙胺(VI5)按照实施例3(5)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-苯乙胺(VI5),产率92.5%，mp:IO(TC以上开始分解碳化。实施例84-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-苯乙胺(VI6)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(1)、4_[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-乙酰基苯乙胺(XVI6)按照实施例3(4)方法，用4-甲基环己基异氰酸在酯与化合物乂￥3合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-N-乙酰基苯乙胺(XVI6),产率63.6%，mp:179-180。C。(2)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-苯乙胺(VI6)按照实施例3(5)方法，合成的化合物Vl6,产率91.7%，mp:IO(TC以上开始分解碳化。实施例94-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基苯甲胺(VI7)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1)、N-甲酰基-a-甲基苯甲胺(XIV4)，按照实施例3(2)方法，由a-甲基苄胺和甲酸反应制得白色粉末状固体，收率94.3%，mp:43-45°C。(2)、4-(a-甲酰氨基乙基)-苯磺酰胺(XV4)按照实施例3(3)方法，合成得到4-(a-甲酰氨基乙基)-苯磺酰胺(XV4)，产率37.8%，mp:143-145°C，ESI-MS:227.2[M-町。(3)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-N-甲酰基苯甲胺(XVI7)按照参例3(4)方法，合成得到4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-N-甲酰基苯甲胺(XVI)，产率63.3%，mp:165-167°C，ESI-MS:352.4[M-H]-。(4)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基苯甲基胺(VI7)按照参例3(5)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基苯甲基胺(VI7)，得白色粉末状固体，收率94.6%，ESI-MS:324.4[M-H]-。实施例104-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基苯甲基胺(VI8)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1)、4_[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-N-甲酰基苯甲胺(XVI8)，按照实施例3(4)方法，得到4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-N-甲酰基苯甲胺(XVl8)，得白色粉末状结晶，产率收率64.3%，mp:168-17(TC，ESI-MS:366.5[M-町。(2)、按照实施例3(5)方法，得到4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-苯甲胺(VI8)，产率94.3%，ESI-MS:338.3[M-H]—。实施例ll4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(XVI9)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(1)、丙酰氯将丙酸50g(0.68mol)和100ml苯置于250ml烧瓶中，冰冷却下缓慢滴加124gS0C12(L02ml)，保持温度不超过1(TC,滴完后，除去冰浴，室温搅拌1小时，回流2h，减压除去苯，得丙酰氯，浅黄色油状物，直接用于下一步反应。(2)、苯丙酮109g(0.82mol)无水A1C13，150ml苯置于500ml三颈瓶中，冰浴冷却，剧烈搅拌下将上一步油用50ml苯稀释后缓慢滴入烧瓶中，保持反应温度不超过5'C，滴完后撤去冰浴，室温搅拌l小时，升温回流至不再有HC1放出为止，不断搅拌下将反应液倒入适量碎冰中，乙酸乙酯300ml分三次萃取，萃取液无水硫酸镁干燥，活性炭脱色，蒸干，得苯丙酮，无色油状液体，55g(收率60.4%)，直接用于下一步反应。(3)、N-甲酰基-a-乙基苯甲胺(XIV5)取苯丙酮20g(0.15mol)、甲酸铵38g(0.60mol)置于100ml三颈瓶中，搅拌下缓慢加热，在12(TC甲酸钹全部融化，继续升温至15(TC时有水和苯丙酮蒸出，继续升温至18(TC，停止加热，将蒸馏出的苯丙酮倒回反应瓶中，再加热到180-185°C，保温反应3小时，倒入水中，乙酸乙酯200tnl萃取，萃取液无水硫酸镁干燥，减压蒸干，异丙醚结晶，得白色颗粒状结晶，过滤，真空干燥，得到N-甲酰基-a-乙基苯甲胺(XIV5)22g(92.3%)，mp:51-52。C,ESI-MS:164.1[M+H〗+。(4)、4-(a-乙基-甲酰氨基甲基)-苯磺酰(XV5)按照实施例3(3)方法，合成4-(a-乙基-乙酰氨基甲基)-苯磺酰胺(XV5),产率-34.2%，熔点164-166°C，ESI-MS:241.3[M-H〗-。(5)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-N-甲酰基苯甲胺(XVI9)按照参例3(4)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-N-甲酰基苯甲胺(XVI9)，产率68.8%,mp:166-168°C，ESI-MS:366.2[M-H]-。(6)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(VI9)按照参例3(5)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(VI9)，产率93.3%，ESI-MS:338.6[M-H]-。实施例124-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(VI10)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(O、4_[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(x-乙基-N-甲酰基苯乙胺(XVI10)按照参例3(4)方法，合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-N-甲酰基苯乙胺(XVI10)，产率64.3%，mp:150-152°C。(2)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(VI10)按照参例3(5)方法，合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-乙基-苯甲胺(VII0)，白色粉末状固体，产率91.7%，ESI-MS:352.0[M-町。实施例134-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-ci-环己基-苯甲胺(XVIu)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(1)、环己基苯甲酮参照实施例ll方法，将环己甲酸制备得到环己基苯甲酮，棱柱状结晶，二步收率61.7%，mp:55-57。C。(2)、N-甲酰基-a-环己基苯甲胺(XIV6)参照实施例11(3)方法，制备得到得到N-甲酰基-a-环己基苯甲胺(XIV6)，白色粉末，收率87.6%，mp:127-129。C,ESI-MS:216.0[M+H]+。(3)、4-(a-环己基-甲酰氨基甲基)-苯磺酰(XV6)按照实施例3(3)方法，合成4-(a-乙基-乙酰氨基甲基)-苯磺酰胺(XV6),白色粉末，产率57.8%，mp:215-217°C，ESI-MS:295.2〖M-H]-。(4)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-环己基-N-甲酰基苯甲胺(XVIU)按照参例3(4)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-cx-环己基-N-甲酰基苯甲胺(XVIU)，白色固体，产率62.8%，mp:150-152°C,ESI-MS:420.0[M-H]'。(5)、4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-环己基-苯甲胺(VIU)按照参例3(5)方法，合成4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-环己基-苯甲胺(VIu)，白色固体，产率94.6%，ESI-MS:392.3[M-H]-。实施例144-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-环己基-苯甲胺(VI12)的制备(1)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-(x-环己基-N-甲酰基苯甲胺(XVI12)按照参例3(4)方法，合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-ct-环己基-N-甲酰基苯甲胺(XVIc)，产率59.4X，mp:157-159°C。ESI-MS:434.1[M-町。(2)、4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基嵐基]磺酰基]-a-甲基-苯乙胺(VI12)按照参例3(5)方法，合成4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]-a-甲基-苯乙胺(VI12)，白色粉末状固体，产率91,4%，ESI-MS:406.5[M-H〗-。实施例155-[[(4-哌啶基氧基)苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐(VIW的制备(1)、4-羟基-N-特丁氧甲酰基哌啶(XVII,)称取10.1g(O.lmol)4-羟基哌啶置于500ml的三颈瓶中(带有温度计，干燥管和滴液漏斗)在电动搅拌下加入190ml的二氯甲烷，搅拌不全溶，有少量不溶的油状物，外用冰浴冷却，等温度降至O'C以下再缓慢滴加24g(O.llmol)Boc酸酐溶于100ml的二氯甲垸的溶液，滴完后冰浴下搅拌半小时，半小时后撤去冰浴，室温搅拌过夜。次日将反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液和水各洗三次后再加无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤，滤液减压浓縮至干后得到无色油状物，加入50ml的正已垸摇匀后放冰箱结晶，次日有白色固体析出，抽滤,滤饼用冰的正已烷洗涤后放红外灯下烘干，得4-羟基-N-特丁氧甲酰基哌啶(XVIIi)，9.4g,收率50%。mp:79-81。C，ESI-MS;230.1[M+H]+。(2)、4-甲磺酰氧基-N-特丁氧甲酰基哌啶(XVIII,)5g(0.025mol)化合物XVII,置于250ml的三颈瓶中(带有温度计，干燥管和滴液漏斗)，在磁力搅拌下加入150ml的二氯甲烷，搅拌至全溶后通入氮气，然后再--次性加入2.8g(0.03mol)三乙胺。搅拌，外用冰浴冷却，等温度降至0。C以下时再缓慢滴加3.6g(0.03mo1)甲垸磺酰氯，滴完后，冰浴下搅拌半个小时，半小时后撤去冰浴室温搅拌过夜。次日将反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液和水各洗涤三次(3X100ml)后加入无水硫酸镁干燥过夜，次日抽滤，滤液减压浓縮至干后得到白色固体，将固体用异丙醚碾摩洗涤后再放红外灯下烘干，得4-甲磺酰氧基-N-特丁氧甲酰基哌啶(XVI仏)，6.3g,收率91%。mp:68-70。C,ESI-MS:308.2[M+H]+。(3)、4-(l-特丁氧甲酰基哌啶-4-基)氧基]苯甲醛(XIX0，5gC0.018mo1)化合物XVIIIt和1.8g(0.01mo1)对羟基苯甲醛置于250ml的四口瓶中(带有温度计，干燥管和冷凝管)在电动搅拌下加入200ml的DMF，搅拌至全溶后再一次性加入5g(0.036mol)碳酸钾，然后缓慢升温至8(TC反应48小时，反应结束后将反应液倒入到650ml的冰水中,搅拌没有固体析出，用乙酸乙酯提取三次(3X200ml),提取液再分别用饱和氯化钠溶液和水洗涤三次(3X150ML)，洗完后加入无水硫酸镁干燥过夜。次日抽滤，滤液减压浓縮至干得到棕色的油状物4.8g(XIXt)，收率87%。直接用于下一步反应。(4)、5-[[[4-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]苯基]甲撑基]噻唑烷-2，4-二酮(XX!)4.8g化合物XIX,置于500ml的三口瓶中(带有温度计，干燥管，冷凝管和分水器)，在磁力搅拌下加入100ml的甲苯,搅拌至全溶后再依次加入1.84g2.4-噻唑烷酮和0.24g乙酸哌啶，然后缓慢加热至回流,回流分水反应20小时,反应结束后有黄色固体生成，冷却后抽滤，滤饼用甲醇洗涤后放红外灯下烘干，得化合物5-[[[4-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]苯基]甲撑基]噻唑垸-2，4-二酮(XX！)，2.7g，收率42%，mp:199-201°C,ESI-MS:433.0[M+H]+。(5)、5-[[[4-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮(XXI,)2.2g化合物XXI,置于500ML的烧杯中，加入300ml甲醇和1.4-二氧六环混合溶液(l:l)搅拌至全溶后再加入3.4gl0n/。钯碳.搅匀后再将此溶液倒入到高压釜中,加入8MPa的氢气压力，维持4(TC反应18小时.反应结束后,抽滤，滤液减压浓縮到干后得到油状物，加入适量无水乙醚摇匀后放冰箱结晶过夜，次日有白色固体析出,抽滤,滤饼放红外下烘干，得5-[[[4-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)氧基]苯基]甲基]噻唑垸-2,4-二酮(XXIt)1.5g,收率62.2%，mp:128-130。C，ESI-MS:435.3[M+H]+。(6)、5-[[(4-哌啶基氧基)苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐(Vn,)1.5g化合物6置于250ml的茄型瓶中,在磁力搅拌下加入100ml的氯化氢无水乙醚,密封后搅拌反应24小时，反应结束后有白色固体生成,抽滤,滤饼放红外灯下烘千，得到千品5-[[(4-哌啶基氧基)苯基]甲基]-2，4-噻哇垸二酮盐酸盐(V仏)，lg，收率80%。实施例165-[[[(4-氨基环己基)氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐(VI12)的制备(1)、4-特丁氧甲酰胺基环己醇(XVII2)按照实施例15(1)方法，用23g的(0.2mol)4-氨基环己醇代替4-羟基哌啶，得到4-特丁氧甲酰胺基环己醇(XVII2)，得白色固体，38g(收率88%),mp:95-96°C,ESI-MS:216.2[M+H]+。(2)、4-特丁氧甲酰胺基环己醇的甲磺酸酯(XVIII2)按照实施例15(2)方法，用30g(0.14mol)化合物XVII2合成得到4-特丁氧甲酰胺基环己醇的甲磺酸酯(XVIII2)39.5g(产率:97%),mp:76-78°C,ESI-MS:294.0[M+H〗+。(3)、4_[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基]氧基]苯甲醛(XIX2)按照实施例15(3)方法，用32g(0.1mol)化合物XVIIl2合成得到4-[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基]氧基]苯甲醛(XIX2)18.8g(产率54%)，mp:121-123。C，ESI-MS:320.2[M+H〗+。(4)、5-[[4-[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基]氧基]苯基]亚甲基]-2,4-噻唑垸二酮(XX2)按照实施例15(4)方法，用18g(0.056mol)化合物XIX2合成得到5-[[4-[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基]氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(XX2)7g(产率30%)，mp:214-216。C，ESI-MS:419.2[M+H]+。(5)、5-[[4-[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基]氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑垸二酮(XXI2)按照实施例15(5)方法，用7g化合物XX2合成得到5-[[4-[[(4-特丁氧甲酰胺基)环己基〗氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑垸二酮(XXl2)6.9g(产率97。/。),mp:149-15rC，ESI掘421.1[M+Hf。(6)、5-[[[(4-氨基环己基)氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(VII2)按照实施例15(6)方法，用6.9g(0.017mol)化合物XXl2合成得到5-[[[(4-氨基环己基)氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(VII2)6.5g(产率98%)，mp:242-246°C。实施例175-[[[(2-氨基乙基)氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(VI13)的制备(1)、2-特丁氧甲酰胺基乙醇(XVII3)按照实施例15(1)方法，用18.8g(0.3M)乙醇胺代替4-羟基哌啶，得到2-特丁氧甲酰胺基乙醇(XVII3)28.8g(产率60%)，油状物。未进一步纯化直接用于下一步反应。(2)、2-特丁氧甲酰胺基乙醇的甲磺酸酯(xvm3),按照实施例15(2)方法，用28.8g化合物XVIl3合成得到2-特丁氧甲酰胺基乙醇的甲磺酸酯(XVIII3)，油状物，直接用于下步反应。(3)、4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯甲醛(XIX3)按照实施例15(3)方法，合成得到4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯甲醛(XIX3)14.5g(二步收率:46%),淡黄色固体,mp:65-66。C,ESI-MS:266.1[M+H]+。(4)、5-[[4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(XX3)按照实施例15(4)方法，用8.1g化合物XIX3合成得到5-[[4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(XX3)10g(产率89%),mp:269-27(TC，ESI-MS:365.0[M+H〗+。(5)、5-[[4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(XXI3)按照实施例15(5)方法，用7g化合物XX3合成得到5-[[4-[(2-特丁氧甲酰胺基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑垸二酮(XXI3)4.7g(产率67%)，mp:242-245°C，ESI-MS:367.1[M+H〗+。(6)、5-[[(2-氨基乙氧基)苯基]甲基]-2,4-噻唑垸二酮(VII3)按照实施例15(6)方法，用4.7g化合物XXl3合成得到5-[[(2-氨基乙氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(VII3)3.8g(产率98%),mp:169.5-17CTC。实施例185-[[[(a-甲基-P-氨基乙基)氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(VIL0的制备(1)、2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙醇(XVII4)按照实施例15(1)方法，用16g异丙醇胺代替4-羟基哌啶，得到2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙醇(XVII4)39g(99%)，无色油，未进一步纯化直接进行下一步反应。(2)、2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙醇的甲磺酸酯(XVIII4)按照实施例15(2)方法，用上述反应产物39g合成得到2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙醇的甲磺酸酯(XVIII4)32g(产率57%),白色油。(3)、2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙氧基)苯甲醛(XIX4)按照实施例15(3)方法，用15.2g化合物XVIIl4合成得到(2-特丁氧甲酰胺基-1-甲基乙氧基)苯甲醛(XIX4)，9.8g(产率58%),浅绿色油。(4)、5-[4-[(2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙氧基)苯基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(XX4)按照实施例15(4)方法，用9.8g化合物XIX4合成得到5-[4-[(2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙氧基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑垸二酮(XX4)4.7g(产率35%),mp:190-192。C，ESI-MS:379.0[M+H〗+。(5)、5-[4-[(2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙氧基)苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮(XXI4)按照实施例15(5)方法，用4.7g化合物XX4合成得到5-[4-[(2-特丁氧甲酰胺基-l-甲基乙氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(XXI4)3g(产率65%),mp:122-124°C，ESI-MS:38U[M+H]+。(6)、5-[[[(a-甲基-p-氨基乙基)氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑垸二酮0/114)按照实施例15(6)方法，用3g化合物XXl4合成得到5-[[[(a-甲基-P-氨基乙基)氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑垸二酮(VH4)，2.4g(产率97%),mp:199-20rC。实施例194-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲胺(Vm,)的制备(1)、(2-苯基噁唑-4-基)乙酸乙酯147g(1.21mol)苯甲酰胺和200g(1.21mol)4-氯乙酸乙酯混合液加热，蒸出反应中生产的水，待温度升至12(TC时，保温2小时,冷却，搅拌下加入1580ml的饱和碳酸氢钠水溶液,加入500ml乙酸乙酯，有固体析出,过滤,固体乙酸乙酯洗,滤液乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干,初品柱层析(乙醚:正己烷=1:9)，得(2-苯基噁唑-4-基)乙酸乙酯，白色固体52g，mp:48-50°C，MS(+)231。(2)、(2-苯基噁唑-4-基)乙醇(XXII!)3.8g(O.ltnol)四氢锂铝和300ml无水乙醚混合，冰浴冷却至(TC，搅拌下分次加入23.1g(O.lmol)(2-苯基噁唑-4-基)乙酸乙酯，温度控制在0—5'C，加毕，搅拌反应1.5小时，滴加9ml乙酸乙酯，22ml水，有沉淀析出，过滤，滤液加无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮，柱分离(乙醚:正己烷=1:9)，得橙黄色油状物(2-苯基噁唑-4-基)乙醇(XXII,)，16.2g。(3)、(2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯(XXI12)，18.9g(O.lmol)(2-苯基噁唑-4-基)乙醇和100ml二氯甲烷混合，冰盐浴冷却至一5。C，一次性加入12.5g(O.llmol)甲烷磺酰氯，后滴加11.lg(O.llmol)三乙胺，加毕，撤除冰盐浴，自然升至室温，薄层跟踪反应，结束后用3N的盐酸(50mlx2)洗反应混合液，合并水层，用二氯甲烷提取，依次用水和盐水洗涤，无水硫酸美干燥，过滤，浓縮，用正庚垸结晶，得(2-苯基噁唑-4-基)乙醇甲磺酸酯(XXI12),黄色固体13.8g。(4)、4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲醛(XXIII,)13.4g化合物19和7.38g(0.06mol)4-羟基苯甲醛，10.35g(0.75mol)碳酸钾及120mlDMF混合，电动搅拌下缓慢加入至IOO'C，保温反应2小时，自然冷至室温，搅拌下倒入1L的冰水中，有土黄色固体析出，过滤，干燥，用甲基叔丁基醚重结晶，得4-[(2-苯基噁唑^-萄乙氧基]苯甲醛(XXin,)，10.5g，浅黄色固体，mp:108—110。C。(5)、4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲胺(VIII,),4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲醛5g(0.017mo1)和1.25g盐酸羟胺，200m1950/。的乙醇混合溶解,加入1.25§碳酸钠,室温搅拌12小时,过滤，滤液减压浓縮,析出的固体和滤饼用乙酸乙酯溶解,过滤，水洗,无水硫酸镁千燥，过滤,浓縮，结晶得白色固体4.8g醛躬，mp:182-188。C。250g无水乙醇，通氨气制成饱和乙醇氨溶液,和5g(0.016mo1)4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲醛肟，1.2gl0。/。钯碳置于高压釜中,加压至20kg，室温搅拌14小时，过滤，滤液浓縮，得4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲胺(Vm!)，白色固体1.2g,mp:132-138。C。实施例204-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]苯基甲胺(VIII2)的制备(1)、2，3-丁二酮一肟62g亚硝酸钠和21g乙醇，220ml水混合,为(I)溶液;44g硫酸和21g乙醇,220ml水混合，为(II)溶液。62g丁酮,通入氯化氢气体约10分钟后,将(II)溶液搅拌下滴入(I)溶液产生的亚硝酸乙酯气体通入,水浴冷却,控制温度40-55r,完毕，蒸去乙醇和多余的丁酮，加40ml水稀释，用氨水调节pH约7-8,水蒸气蒸馏，加氯化钠固体使饱和，冰箱冷冻结晶,过滤,干燥得2，3-丁二酮一肟，18g(收率21%)，白色固体,mp:82-88'C。(2)、N-氧-2-苯基-4,5-二甲基噁唑2.8g的2,3-丁二酮一肟和2.9g苯甲醛溶液,17ml氟化氢饱和的乙酸乙酯溶液混合,室温搅拌12小时,有固体析出,过滤,滤液减压浓縮，结晶,过滤,干燥，得N-氧-2-苯基-4，5-二甲基噁唑，2.5g(收率50.7%),mp:188-193°C。(3)、2-苯基-5-甲基-4-氯甲基-噁唑(XXH3)10.2g的N-氧-2-苯基-4,5-二甲基噁唑，和80ml氯仿混合，搅拌下加入11.7g三氯氧磷，50'C反应14小时,减压蒸去溶剂,加入水和乙酸乙酯，用1N氢氧化钠溶液调pH至7-8,分出水层,用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓縮，得2-苯基-5-甲基-4-氯甲基-噁唑(XXH3)，白色固体8.2g(收率73%),mp:80-93°C。(4)、4-[(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)甲氧基]苯甲醛(XXIII2)8.2g的2-苯基-5-甲基-4-氯甲基-噁唑和4.8g4-羟基苯甲醛，10.9g碳酸钾和100ml乙腈混合,回流8小时,减压浓縮,加入水和乙酸乙酯，分出水层,用乙酸乙酯提取,饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干,过滤，减压浓縮，得4-[(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)甲氧基]苯甲醛(XXIII2)，白色固体，8.6g(收率:75%),mp:134-140。C。(5)、4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]苯基甲胺(VIII2)按照实施例17(5)之方法，合成得到4-[(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)甲氧基]苯基甲胺(VIII2)，3.5g(收率:40%),mp:141-146。C。实施例21(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基氨基]乙酰基-4-氰基噻唑烷(121)的制备1.20g(0.004mo1)4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI,)，0.90g(0.0038mol)(4R)-N-(溴乙酰基M-腈基噻唑烷(V2)，三乙胺0.39g(0.0038moD,DMF20ml置于25ml烧瓶中，室温搅拌反应8小时，然后在不断搅拌下将反应液倒入100ml蒸馏水中，调节pH-4-5，析出白色固体，抽滤，烘干得白色粉末l2山2g(产率15.2%)，mp:173-175°C。ESI-MS:486.0:488.0=3:1[M+C1]-'H-NMR(CDCl3):1.19-1.38(m,6H,-CH2CH2CHr),1.66-1.86to,4H,NHCH(CH2)2),3.17-3.22(d,2H、S-CH2CH-),3.56曙3.58(m，lH,J=6.6Hz，NH￡M(CH2)2),4.28(s，2H,COCH2NH),4.47(s,2H,ArNH),4.55-4.65(dd,2H,SCH2N),5.25-5.26(t,lH,CHCN),6.66-6.69(d,2H,ArH)，7.07-7.09(d,1H,J=6.6Hz,NHCH(CH2)2),7.65-7.68(d,2H,ArH)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>实施例22(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(122)的制备依照实施例21之方法，用(2S)—N—(溴乙酰基)一2—腈基吡咯烷(VD代替(4R)-N-(溴乙酰基)-4-腈基噻唑烷(V2)与4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI,)反应得到(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(122)，收率16.7%，mp:165~167°C。实施例23(S)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(123)的制备依照实施例21之方法，用(2S)->^(溴乙酰基)-2-腈基吡咯垸(Vi)与4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI2)反应得到(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯垸(123)，收率13.8%，mp:165~167°C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>实施例24(R)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(124)的制备依照实施例21之方法，用4-[[[(4-甲基环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯胺(VI2)，与(4R)-N-(溴乙酰基M-腈基噻唑烷(V2)，反应得到(R)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(124)，收率17.1%，mp:175~177°C。实施例25(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(125)的制备依照实施例21之方法，用4-[[[(环己氨基)羰基腐萄磺酰蜀苯甲胺(Vl3)，与(2S)^-(溴乙酰基)-2-腈基吡咯垸(V,)，反应得到(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(125)，收率10.1%，mp:145~147°C。工25126实施例26(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-4-氰基噻唑垸(126)的制备依照实施例21之方法，用(4R)-1^-(溴乙酰基)-4-腈基噻唑垸(V2)与4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯甲胺(VI3)，反应得到(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(126)，收率11.5%,mp:149~151°C，ESI-MS:464學-H]-。实施例27(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(127)的制备依照实施例21之方法，用化合物V,与化合物Vl4反应，得到(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(127)，收率16.9%,mp:150-152。C。实施例28(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(I2S)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VLt反应，得到目标物128，收率13.4%，mp:153-155。C，ESI掘478.0[M-H]。实施例29(S)-l-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(129)的制备参照实施例21,用化合物V,与化合物Vl5反应，得到目标物I29，收率11.2%，mp:144-146。C。实施例30(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(13())的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物Vl5反应,得到目标物l30,收率14.4%，mp:147-149。C。'H-丽R(DMSO-D6):1.00~1.31(m，7H);1.27(d，3H，J=3.9Hz);L451.49(m，2H);1.58L60(m，2H);1.651.70(m，2H);3.76(q，1H,J=3.9Hz);4.46(d，2H,J=5Hz);4.56(d，1H，J=5Hz);4.3卜4.37(dd，1H,J=5.7，10.3Hz);4.75~4.78(dd，1H,J=2.7，5.7Hz，)；5.73(br，NH);7.28(d，2H，J=4.5Hz);7.66(d，2H,J=4.7Hz);实施例31(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(131)的制备参照实施例21，用化合物V,与化合物VI6反应，得到目标物131，收率16.7%，mp:152-154。C。!31!32实施例32(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(132)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VI6反应,得到目标物132,收率12.5%，mp:156-158。C。实施例33(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰萄氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯院(133)的制备参照实施例21，用化合物V,与化合物VI7反应，得到目标物133，收率18.6%，mp:147隱149。C。实施例34(R)-l-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(I34)的制备参照实施例21,用化合物V2与化合物Vl7反应，得到目标物l34，收率19.3%，mp:146-148。C。iH-NMR(DMSO-D6):1.0CK1.31(m,7H);1.27(d，3H，J=3.9Hz);1.45~1.49(m,2H);1.58~1.60(m,2H);1.65~1.70(m,2H);3.76(q，1H，J=3.9Hz);4.46(d,2H,J=5Hz);4.56(d,lH,J=5Hz);5.22(d，1H，J=2.9Hz);5.79~5.83(s，NH);5.27(m,lH);7.34(d，2H，J=4.6Hz);7.69(d,2H，J=4.7Hz);实施例35(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(135)的制备参照实施例21,用化合物Vi与化合物VI8反应,得到目标物135,收率17.4%,mp:156-158。C。135136实施例36(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(136)的制备参照实施例21,用化合物V2与化合物Vl8反应，得到目标物136，收率20%，mp:159-16rc。ESI德492.6[M-H]。、NMR(DMSO-D6):0.81~0.83(d,3H，J=6.3Hz)，0.9(M.15(m，5H);1.27(d，3H,J=5.7Hz);2.08(s，2H)，3.83~3.87(q,lH,J=5.7Hz)，4.48~4.73(dm，J=7.8Hz),5.195.24(t，lH，J=7.8Hz);5.56~5.66(dbr，NH);6.25~6.28(d,1H);7.53~7.55(d，2H，风6Hz);7.81~7.84(d，2H,J=4.7Hz);实施例37(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(137)的制备参照实施例21，用化合物Vt与化合物VI9反应,得到目标物137,收率12.5%,mp:131-133。C。I37I38实施例38(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(138)的制备参照实施例21,用化合物V2与化合物Vl9反应，得到目标物138,收率13.4%，mp:135-137。C。ESI-MS:492寧-町；'H-NMR(DMSO-D6):0.73-0.78(t，3H，J=6.6Hz),1.06-1.23(m,6H，),1.50-1.73(m，6H，);2.96-3.06(m，lH);3.58(s2H);4.41-4.62(ddd，2H)，5.18-5.20(m，lH)，5.56(br,lH),6.30-6.32(m,lH);7.47-7,50(d,2H)7.81-7.83(d，2H)。实施例39(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨萄-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(139)的制备参照实施例21,用化合物V,与化合物VI1G反应,得到目标物139,收率20%，mp:146-148。C。!39Uo实施例40(R)-1-[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(I4q)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VI,。反应，得到目标物14。，收率18.8%，mp:151隱153。C。实施例41(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(141)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VIu反应，得到目标物Ln，收率13.4%，mp:158-16(TC。I"I42实施例42(R)-1-[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(142)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VI,2反应，得到目标物l42,收率14.6%，mp:162-164。C。实施例43(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(143)的制备参照实施例21，用化合物V,与化合物VI反应,得到目标物143,收率15.4%，mp:148-150。C。实施例44(S)-1-[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(144)的制备参照实施例21，用化合物V2与化合物VIn反应,得到目标物l44,收率14.6%，mp:152-154。C。实施例45(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(145)的制备1.6g(0.005mo1)化合物VII,和lg(0.005mo1)(2S)—N—((溴乙基羰基)一2-腈基吡咯烷(Vi)置于100ml的三颈瓶中(带有温度计，干燥管和滴液漏斗)在磁力搅拌下加入50ml的四氢呋喃，搅拌不全溶，缓慢加热到回流,在回流条件下缓慢滴加1.4ml三乙胺溶于10ml四氣呋喃的溶液,滴完后,回流反应16小时,反应结束后,减压浓縮除去溶剂后得到油状物质，将此油状物质进行柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇=9:2:1)后,得到目标物145，0.6g，收率9%，mp:143-145。C。'H-NMR(DMSO-D6):1.57-1.66(tn,2H);1.91-2.01(m，4H);2.09-2.21(m，2H);2.33-2.43(m,2H);2.73-2.77(m,2H);1.57-1.66(m,2H);2.99-3.07(m,1H);3.22(d,1H,J=3.4Hz);3.27(d，lH,J=4,2Hz);3.36-3.55(m，2H);3.64-3.70(m，lH);4.31-4.36(m,lH);4.72(q,lH,J=3.9,7.3Hz);4.85(q,lH,J=4.3,9.1Hz);6.88(d，2H,J=8.6Hz);7.13(d,2H,J=8.6Hz);11.96(s，NH)。I45I46实施例46(R)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(146)的制备；1.5(0.004mol)g化合物VIIi置于100ml的三颈瓶中(带有温度计，千燥管和滴液漏斗)在磁力搅拌下加入50m的四氢呋喃，搅拌不全溶,再加入1.2ml三乙胺搅拌仍不全溶，冰浴冷却下滴加lg(0.004mo1)(4R)-^(溴乙基羰基)-4-腈基噻唑烷(V2)溶于20ml的四氢呋喃溶液，滴完后维持5(TC反应12小时，反应结束后,减压浓缩除去溶剂后得到半固体状物质,将此半固体状物质溶于乙酸乙酯,有少量不溶物,抽滤，滤液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠各洗涤两次后加无水硫酸镁干燥过夜,次日抽滤,滤减压浓縮至干后得到油状物，将此油状物进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇=4:2:1)后,得到目标物146，0.4g,收率17.1%，mp:148-150°C。'H-NMR(DMSO-D6):1.62-1.65(m,2H);1.91-1.95(m,2H);2.37-2.42(m，2H);2.72(m，2H);3.00-3.08(m，lH);3.27-3.51(m,3H);4.33-4.4(m,lH);4.64(d，lH,J=9.7Hz);4.71(d,lH，J=8.8Hz);4.81(d,lH，J=8.9Hz);4.82-4.88(p,lH，J=4.3，4.8Hz);5.22-5.24(m,lH);5.75(d,lH,J=5.4Hz);6.89(d,2H，J=8.4Hz);7.14(d，2H,J=8.4Hz);11.95(s,NH)。实施例47(R)-l-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(147)的制备；参照实施例45，将化合物VII2与化合物V2反应,得目标化合物147，收率15.8%，mp:154-156。C。tH-NMR(DMSO-D6):1.60-1.78(m，8H);2.99-3.04(m，lH);3.12-3.14(m，lH);3.33-3.47(m，3H);4.47(d，1H，J=lOHz);4.56(s，1H);4.62-4.66(dd,1H,J=3Hz);4.71(d,1H,J=5Hz);4.92(d，lH，J=5Hz);5.06-5.09(m,lH);5.26-5.28(m，lH);6.90(d，2H,J=5Hz);7.21(d，2H，J=5Hz);l1.99(s,NH)。实施例48(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(148)的制备；参照实施例45，将化合物VII2与化合物V,反应,得目标化合物I48，mp:176-178°C。实施例49(S)-l-[[2-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基〗-2-氰基-吡咯垸(149)的制备；参照实施例45，将化合物VII3与化合物V,反应，得目标化合物149,收率16.5%，mp:176陽178。C。'H-NMR(DMSO-D6):1.99-2.07(m，2H);2.14-2.19(m，2H);3.0卜3.11(m，2H);3.21-3.22(m，2H);3.45-3.53(m，1H);3.53-3.55(m，1H);3.74-3.75(m，1H);4.43隱4.48(dd，1H，J=3.4,10Hz);5.06-5.09(m，1H);6.94(d，2H，J=5.1Hz);7.25(d，2H，J=5.1Hz);8.09(s，2H,NH)。实施例50(S)-1-[[2-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(150)的制备；参照实施例45，将化合物VII4与化合物V,反应,得目标化合物Isc,收率12.7%,mp:165-167。C。'H-NMR(DMSO-D6):1.25(d,3H,^3.5Hz);1.97-2.07(m,2H);2.14-2.20(m，2H);2.97-3.11(m，3H);3.23-3.48(m，lH);3.53-3.55(m,lH);3.51-3.61(m，lH);3.72-3.76(m，lH);4.33(d,1H,J=10Hz);4.44-4.49(qd，lH,J=l,3.6，10Hz);4.62-4.67(m,lH);4.75-4.77(m,lH);5.06-5.09(m,lH);6.95(d,2H,J=4.8Hz);7.26(d,2H，J=5.4Hz);8.0(s,2H，NH)。实施例51(R)-l-[[2-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(151)的制备；参照实施例45,将化合物VII3与化合物V2反应,得目标化合物151，收率13.6%，mp:181-183。C。'H-NMR(DMSO-D6):3.01-3.11(m，lH);3.18(s，2H);3.28-3.66(m，3H);3.99-4.30(m，2H);4.46(d,lH,J-10Hz);4.57-4.61(m,lH);4.68-4.70(m，lH);4.85-4.91(m，lH);5.07(m,lH);525(m,m);6.92(d，2H，J=4Hz);7.22(d,2H,J=4Hz);8.25(s,2H,NH)。151152实施例52(R)小[[2-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(152)的制备；参照实施例45，将化合物VII4与化合物V2反应，得目标化合物152,收率15.9%，mp:170-nrC。'H-NMR(DMSO-D6):1.25(d，3H,J:3.6Hz);3.00-3.05(m,2H);3.11(s,lH);3.33-3.38(m，2H);3.45-3.53(m，lH);4.48(d,lH,J=10Hz);4.62-4.67(m,2H);4.93(d,lH,J=5Hz);5,08-5.10(m,lH);5.27(m,lH);6.95(d，2H,J=4.9Hz);7.24(d，2H，J=4.8Hz);8.06(s,2H，NH)。实施例53(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(153)的制备；(1)、(S)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]呢啶(VII5)将1.5g实施例15(4)所得到的化合物XX,,置于250ml的茄型瓶中,在磁力搅拌下加入100ml的氯化氢无水乙醚,密封后搅拌反应24小时,反应结束后有白色固体生成，抽滤，滤饼放红外灯下烘干,得1.2g中间体化合物(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶(VIIs)。(2)、1.4g(0.005mol)上一步反应(1)所得化合物VIIs和lg(0.005mol)(2S)一N—((溴乙基羰基)一2—腈基吡咯烷(V,虔于100ml的三颈瓶中(带有温度计，干燥管和滴液漏斗)在磁力搅拌下加入50ml的四氢呋喃,搅拌不全溶，缓慢加热到回流,在回流条件下缓慢滴加1.4ml三乙胺溶于10ml四氢呋喃的溶液,滴完后,回流反应20小时,反应结束后,减压浓缩除去溶剂后得到油状物质,将此油状状物质进行柱层析(乙酸乙酯:甲醇-5:2)后，得到目标物I53，0.25g,mp:182-184°C实施例54(R)-N-[[4-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(154);将1.3g(0.004mol)实施例33(1)所得化合物VII5，置于100ml的三颈瓶中(带有温度计，干燥管和滴液漏斗)在磁力搅拌下加入50ml的四氢呋喃,搅拌不全溶,再加入1.2ml三乙胺搅拌仍不全溶,冰浴冷却下滴加lg(0.004mo1)(4R)-N-(溴乙基羰基)-4-腈基噻唑垸(V2)溶于20ml的四氢呋喃溶液,滴完后维持l(TC反应24小时,反应结束后,减压浓縮除去溶剂后得到半固体状物质,加入乙酸乙酯后有白色固体析出,抽滤,滤饼吸嘲,将此吸嘲的固体进行硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯:甲醇=4:2:1)后,得到目标物154，0.3g，mp:188-191'C实施例55(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(155)的制备；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(1)、4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲氨基乙酸乙酯(VIII3)，将3.8g(0.013mol)实施例19之(4)所得的化合物XXIII和2.7g(0.0195mol)甘氨酸乙酯盐酸盐、2g(0.0195mol)三乙胺、2g无水硫酸镁、40ml四氢呋喃置于反应瓶中，室温搅拌过夜，加入40g(0.018mol)NaBH(OAc)3固体，搅拌5小时，过滤，滤液减压浓縮，加入40ml二氯甲烷，用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓縮，加入适量正己垸，析出固体，烘干，得4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲氨基乙酸乙酯(VIII3)，白色固体1.9g，mp:46—52。C。(2)、4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲氨基乙酸(VIII4)0.3g(0.007mol)氢氧化锂溶于8ml水中,加到1.2g上述反应(1)所得化合物的100ml四氢呋喃的混合溶液中,室温搅拌反应12小时,用稀盐酸酸化至pH约4,过滤,滤饼水洗，烘干，得4-[(2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苯甲氨基乙酸(VIII4)，白色固体0.7g，mp:188-192。C。(3)、(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基廣基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(155)0.53g(0.0015mol)的化合物VIIl4和U6g(0.0015mol)三乙胺、40ml丙酮、50ml甲醇混合，冷至3°C，搅拌下滴加0.44g(2S)—N—(溴乙基羰基)一2—腈基吡咯烷(V,)溶于10ml丙酮的溶液，此温度下反应4小时，移去冰浴,自然升至室温反应24小时,过滤,滤液减压浓縮,加水和乙酸乙酯，稀盐酸调节pH约6-7,分出乙酸乙酯,水层用乙酸乙酯提取，合并,无水硫酸镁干燥，过滤，浓縮析出的黄色固体用无水乙醇结晶，得(S)-1-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(155)，白色固体0.2g，mp:104-108°C，MS(+)=489。iH-NMR(DMSO-D6):2.03-2.23(m，4H);3.08(t,2H，hl0Hz);3.28-3.43(m，2H);3.53-3.66(m，4H);3.97(s,2H,);4.27(t，2H,J=6.5Hz);4.71(d，lH,J=5.4Hz);,6.90(d,2H，J=8.4Hz);7.27(d,2H，J=8.4Hz)，7.42-7.48(m，3H);7.57(s,lH);7.99-8.03(m，2H)。实施例56(R)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(156)的制备；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>参照实施例55,将化合物VIIl4和(4R)-1^-(溴乙基羰基)-4-腈基噻唑烷(V2)反应，得到目标化合物I56，mp:121-108°C，MS(+)-507。实施例57(S)-l-[[4-[(2-苯基-I，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基〗-2-氰基-吡咯烷(I")的制备；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>0.338g(1.15mmo1)化合物VIII,和0.72g(7.1mmol)三乙胺,25ml甲醇混合溶解，冷却至-4",滴加0.5g(2.3mmol)的(2S)—N—(溴乙基羰基)一2—腈基吡咯烷(V,)溶于10ml丙酮的溶液，搅拌4小时,移去冰浴,自然升至室温，搅拌24小时，减压浓縮，加水和乙酸乙酯分出乙酸乙酯，水层用乙酸乙酯提取，合并,无水硫酸镁干燥，过滤,浓缩,残留固液混合物柱分离(正己烷:乙酸乙酯:甲醇=7:7:1),得(S)-1-[[4-[(2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(157)，0.15g，固体，MS(+)=431。实施例58(S)-l-[N-[(2-氰基-妣咯烷-l-基)-甲酰甲基]-N-[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(158)的制备；实施例57柱分离得到另一个化合物158，O.lg，MS(+)=567。'H-NMR(DMSO-D6):2.03~2.20(m，8H,H14,15);3.07(t,2H，J=6.5Hz,H8);3.32~3.93(m，10H,HIU2,13);4.27(t,2H,H7);4.66~4.69(m,2H,H16);6.87~6.91(dd,2H,J=7，1.6Hz，H10);7.27~7.29(dd，2H，J=7,1.6Hz，H9);7.42~7.45(m,3H,H3,4.5);7.57(s,lH，H6);7.99(m，2H,H,.5);实施例59(R)-卜[[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(159)的制备；MCl5,参照实施例37，化合物Villi和化合物V2反应，得到目标化合物159，mp:202-208。C，MS(+)=449。'H-NMR(DMSO-D6):3.01(t,2H，J=3.76Hz);3.663.69(m,lH);4.00(d,lH，J=10.4Hz);4.16(d,lH，J=10.3Hz);4.30(t，2H，J=3.86Hz);4.34(d,lH，J=5.67Hz);4.71-4.79(m,2H);4.85~4.91(m,2H);7.02(d，2H,J=5Hz);7.33(d，2H,J=5Hz);7.52~7.53(m,3H);7.97~7.95(m，2H);8.03(s，lH);9.62(s，lH，NH);实施例60(R)-l-[N-[(4-氰基-噻唑垸-l-基)-甲酰甲基]-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基廣基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(I6o)的制备；qNCI60实施例59柱分离得到化合物I6。，mp:256-260°C，MS(+)=603。实施例61(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基廣基]-乙酰基]-2-氰基-卩比咯烷(I61)的制备；(1)、4-[(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)甲氧萄苯甲氨基乙酸(VIII6)，实施例20之(4)所得之化合物4-[(2-苯基-5-甲基-4-噁唑基)甲氧基]苯甲醛，按照实施例55之方法，得到得4-[(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)甲氧基]苯甲氨基乙酸(vm6),(2)、(S)小[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸，参照实施例55之(2)方法，得到目标物(S)小[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(161),mp:128-132。C。实施例62(R)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(162)的制备；参照实施例61,将化合物VIIl6和(4R)-N-(溴乙基羰基)-4-腈基-噻唑烷(V2)反应，得到目标化合物I62，mp:121-124°C，MS(+)=507。'H-NMR(DMSO-D6):2.44(s,3H，H6);3.22(s,2H,H10);3.32~3.86(m，6H,HM，i3，12);4.42~4.63(m,2H,H);4.99(s，2H,H7);5.21(br,s,lH,H15);6.01(s，lH,H16);7.00(d,2H,H9);7.25(d,2H，H";7.42~7.48(m,3H，H2,3,4);7.97~8.02(m,2H,H、'5)。实施例63(S)-l-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(I63)的制备；参照实施例53,将化合物VIIl2和化合物(V!)，得到目标物(S)-l-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基:i-2-氰基-吡咯烷(I63)，mp:141-144°C。实施例64(R)-l-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基腐基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(I64)的制备；参照实施例55,将化合物VIIl2和化合物(V2)反应,得到目标化合物164,mp:158-160°C,MS(+)=603。实施例65(S)-l-[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷富马酸的合成0.443g(S)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基〗-2-氰基-吡咯烷溶于50ml甲醇，分批加入0.116g富马酸，微热，搅拌30min后，减压蒸发溶剂至适量，加入无水乙酸乙酯，产生沉淀，过滤，烘干，即为(S)小[[4-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸富马酸。实施例66二肽基肽酶IV活性抑制试验含有二肽基肽酶IV的血浆取自健康正常的小鼠体内，通过离心分离制备，酶反应在37'C下的pH7.8的Tris缓冲液中进行。通过对于生色底物的催化反应(甘氨酰脯氨酰对硝基苯胺分解成甘氨酰脯氨酸和对硝基苯胺)来测定酶活性，在405nm下以吸收度来检测对硝基苯胺。用二甲亚砜溶解样品，并控制适量浓度，酶解反应时间控制在lh之内，以空白作对照，用非线性分析确定IC50，分多次平行试验，每个样品化合物测3次，取平均值。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>上述结果表示本发明化合物是有效的DPP-IV抑制剂。实施例67刺激离体胰岛释放胰岛素试验取小鼠胰腺，除去脂肪和淋巴结，HBSS缓冲液洗，置于烧杯中，剪碎成小块，37'C水浴振荡消化60min。迅速过80目不锈钢筛，加入(C的HBSS缓冲液稀释中止反应。吸去上清液，再用HBSS缓冲液清洗。加入双硫腙染液4X:染色15min，取染成猩红色的圆形或近圆形的颗粒。取24孔培养板，加入0.9mlKRBH孵育液，取胰岛加入小孔中于37T:的孵育箱中预孵lh。取出加入O.lml的样品化合物OOOug/mLl)和溶剂0.25XDMSO，继续孵育4h,取出后吸取上清夜，低温冰箱保存，以溶剂0.25WDMSO作对照，采用放射免疫分析药盒测定上清液中胰岛素的含量，数据如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>上述结果表示对照物不影响离体胰岛素的分泌活动，本发明化合物具有刺激离体胰岛释放胰岛素的功能。实施例68降压实验准备自发性高血压老鼠63只，体重150g左右，随机分为7组，每组9只，1.空白组给予清水；2.阳性药物对照组，罗格列酮(10mg/L加入饮水中)；3.测试药物组(15mg/L加入饮水中)；采用鼠尾体外间接血压测量方法；每周对各组大鼠测量一次血压，连续三次取平均值。试验数据如下-<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>从表可知，本发明化合物同PPAR激动剂罗格列酮一样具有相同的降低血压功实施例69降血糖试验取正常小鼠若干40只，其中留5只作为一组溶媒对照1(0.5%CMC)，其它小鼠均采用小剂量STZ加特殊膳食诱导的方法作处理，眼内眦静脉丛取血测空腹血糖，选用血糖》1.5mmol/L者用于试验，将小鼠随机分为溶媒对照2(0.5%CMC)，格列美脲组(20mg/kg，ig)和(S)-l-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(I31,20mg^g，ig)化合物组，按试验分组，单次灌胃给药和连续给药7天后不同时间经眼内眦静脉丛取血，用葡萄糖氧化酶法测定血糖值。数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>通过上述试验数据可知与对照2(糖尿病)相比，加入大约等摩尔量的格列美脲组和(S)-l-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷后，小鼠都明显显示出血糖下降功能，但是与对照组l(健康)组相比，6h后格列美脲组的血糖较正常组低，表现出低血糖，而(S)-l-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸组未表现出低血糖副作用。权利要求1.氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物，其结构式如下id="icf0001"file="S2008101237362C00011.gif"wi="66"he="33"top="54"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，X为CH2、CHF、CF2或S；L是连接基团，为C1-8的直链烷基、C1-8支链烷基或C3-6环烷基；R1为磺酰脲类降糖降血糖药物的药效基团或过氧化物酶体增殖激活受体激动剂类降糖药物的药效基团；R2为R1、氢、-CH2CO2H或CH2CO-R7，R7是2-氰基吡咯烷基或4-氰基噻唑烷基；当R2为R1或羧甲基时，R2---R1为连接或不连接；当R2为氢或CH2CO-R7时，R2---R1为不连接。2、根据权利要求1所述的氰基吡咯烷和氰基噻唑垸衍生物，特征在于该衍生物结构如下其中，X为CH2、CHF、CF2或S;R3为d—8直链烷基、d—8支链烷基或C3"环烷基，C3一环垸基不被取代或被d"的烷烃取代；m为02;R5为氢、d~6烷基或C34环烷基。3、根据权利要求1所述的氰基吡咯垸和氰基噻唑烷衍生物，特征在于该衍生物结构如下其中，X为CH2、CHF、CF2或S;……为单键或双键;R9为Cw的垸基或C3^环烷基；Re为氢、d^6垸基或C3^环烷基；R6…N为连接或不连接。4、根据权利要求1所述的氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物，特征在于该衍生物结构如下其中，X为CH2、CHF、CF2或S;U为01;Rs为氢、C^垸基或C3^环垸基；v为l3;Ru)为氢、-0^2<:0211或(^2(:0-&11，Ru是2-氰基吡咯烷基或4-氰基噻唑垸基。5、根据权利要求1的所述的氰基吡咯烷和氰基噻唑烷衍生物，特征在于该衍生物为(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑垸(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(S)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(R)-N-[4-[[[(4-甲基环己基氮基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(S)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-2-氰基吡咯烷(R)-N-[4-[[[(环己基氨基)甲酰基]氨基]磺酰基]苯甲基]氨基乙酰-4-氰基噻唑烷(S)-l_[[4_[[_4甲基-(环己氨基)甲酰基腐基磺酰基]-苯甲基廣基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨萄-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(S)_1_[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-1_[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-苯基乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-3-甲基-苯甲基氨基]-乙酰萄-2-氰基-吡咯垸(R)小[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)_1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-甲基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-l-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-1-[[4-[[-4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-乙基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-l-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(R)_i-[[4-[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-l-[[4-[[(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰萄-2-氰基-吡咯烷(S)_卜[[4_[[4甲基-(环己氨基)甲酰基]氨基磺酰基]-a-环己基-苯甲基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]环己氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-1-[[2-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-1-[[2-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[2-[4-[(2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基]苯氧基]乙基氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(R)-l-[[2-[4-[(2,4-噻唑垸二酮-5-基)甲基]苯氧基]-2-甲基乙基氨基]-乙酰基]-4_氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[4-[(2，4-噻唑垸二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-l-基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)-N-[[4-[4-[(2，4-噻唑烷二酮-5-基)亚甲基]苯氧基]哌啶-1-基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑垸(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯垸(R)小[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(S)-l-[N-[(2-氰基-吡咯烷匿l-基)-甲酰甲基]-N-[4-[(2-苯基-U-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基〗-4-氰基-噻唑烷(R)-l-[N-[(4-氰基-噻唑烷-l-基)-甲酷甲基]^-[4-[(2-苯基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-l-[N-羧甲基-N-[4-[(2-苯基-5-甲基-l,3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷(S)-1-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷(R)-1-[[4-[(2-苯基-5-甲基-l，3-噁唑-4-基)乙氧基]苯基甲基]氨基]-乙酰基]-4-氰基-噻唑烷。6、如权利要求1所述的氰基吡咯垸和氰基噻唑烷衍生物的盐，特征是该衍生物与任何药学意义的酸成盐。全文摘要本发明是根据药物设计的拼合原理，将磺酰脲类和PPAR激动剂类药物的药效基团与DPP-IV抑制剂的基本药效基团通过适当的方式连接，提供一类新的可能既具有胰岛素增敏又具DPP-IV抑制的多重作用机制的药物，提高血糖控制能力，降低可能出现的副作用。衍生物的结构式为如上。本发明的另一目的在于提出该衍生物可与药学意义可接受的盐成盐，适宜制剂方便临床应用。实验证明这种衍生物的药效比单一的药效基团发挥的更好。文档编号A61P9/00GK101284810SQ20081012373公开日2008年10月15日申请日期2008年6月2日优先权日2008年6月2日发明者曹庆先,朱崇泉,秦引林申请人:秦引林