新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物的制作方法

专利名称：：新型吡咯啉酮衍生物以及包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
：非专利文献3和4公开了具有与本发明所述化合物相似结构的化合物显示镇痛活性。然而，这些化合物的结构不同于本发明所述化合物。Neuroscientist11(2005)pp.345-356〖非专利文献2jJ.Physiol.567.2(2005)pp.621-639PharmaceuticalChemistryJournalVol.39，No.9，(2005)，pp484-487ExpertOpin.Ther.Patens(2006)16(8)113-1127.非专利文献6]J.Physiology(2003)，554(2)，301-308[非专利文献7]J.Physiology(2003)，553(3)，683-69非专利文献8PflungersArchEurJphysiol(2006)，452，513-53非专利文献9PNAS(2002)，99(26),17179-1718
发明内容本发明要解决的问题0009本发明提供新型P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物。解决问题的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；W为氢，任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基，2根据1所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中Zi为羟基且Z2为K)。3]根据[1所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中r为0。[4根据[1-[3I中任一项所述的P2X3和/或PZX2/3受体拮抗物，其中A为苯基、吡t基或蓉唑基。-4]中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中R1为任选地被取代的低级烷氧基羰基或任选地被取代的杂环基。式(r)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中z1为任选地被保护的羟基、任选地被保护的羟氨基或任选地被取代的氨基；ZZ为-0或-N-E，其中E为氢、羟基、任选地净皮取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基或任选地被取代的氨基，或者<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中W和RS独立地为氢或低级烷基，W为氢、任选地被取代的低级烷基或酰基、r为0-2的整数；A和B独立地为环烷基、环烯基、芳基或杂环基；形成R"和R"^独立地为卣素、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级链烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷硫基、任选地被取代的酰基、羧基、任选地被取代的低级烷氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨磺醜基、氰基或硝基；m和p独立地为0-2的整数；R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；W为氢，任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；前提是A为吡唑啉酮且B为苯基的化合物除外。所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中W为任选地被保护的幾基；22为=0;R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。根据[9卜[121中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中A为苯基、吡梵基或噻唑基。根据[14-[16中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合%^形成^,物，其中A为苯基、吡梵基或噻唑基。-[17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。-[3'中任一项的P2X3或P2X2/3受体拮抗物，其中W为任选地被取代的低级烷M^羰基或任选地被取代的杂环基。5'根据r-4'中任一项的P2Xs或P2X2/3受体拮抗物，其中W为任选地纟皮取代的苯基或任选地祐:取代的吡咬基。根据[l']-[5']中任一项的P2X3或P2X2/3受体拮抗物，其中W为具有3-10个碳原子的烷基、环烷基或任选地被取代的苯基。7'根据l']-[6']中任一项的P2Xs或P2X2/3受体拮抗物，其中q为0。[8'式(I')的化合物或其可药用的盐或溶剂合物:化学式12J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中Z为任选地被保护的羟基，任选地被保护的羟氨基或任选地被取代的氮基；Z2为0或N0H，或者[化学式13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中114和RS独立地为氢或低级烷基，W为氢、低级烷基或酰基，r为0-2的整数；A和B独立地为环烷基、环烯基、芳基或杂环基；R"和R^独立地为卣素、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷硫基、任选地被取代的酰基、羧基、任选地被取代的低级烷氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨磺酰基、M或硝基；m和p独立地为0-2的整数；R2为任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；R3为任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；前4CA:A为吡喳啉酮且B为苯基的化合物除外。9'+艮据[8'l所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中W为任形成选地被保护的羟基；Z2为O;R2为任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。10'式(I")的化合物或其可药用的盐或溶剂合物P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其包含根据8'-[10'中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。13'根据r-7'中任一项所述的P2X3或P2X2/3受体拮抗物，其是镇痛剂。镇痛剂，其包含根据[8']-[10'中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。力，N—(CR4R5)r其中，R4、R5、W和r如上述定义；和3)其在所述吡咯啉环的l位氮上具有下式的取代基(R1a)m~(^^~(^"""(R1b)P其中A、B、Rla、Rlb、m和p如上述定义；3-2)其在所述吡咯啉环的1位氮上具有下式的取代基[化学式191(R1a)mV。其中，A、Rla、Rlc、R"和m如上述定义。当上述式(I)、(I')和(r')中n、m和/或p为2以上的整数时，各R1、各Rla和/或各Rlb彼此可相同或不同。可以使用的酸包括对甲^t酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶鎿盐等。可以使用的溶剂包括芳烃(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(例如环己烷、己烷等)和它们的混合溶剂。反应时间通常为约10分钟-24小时。制剂中应含有的本发明化合物的量可以根据剂型、给药途径、给药方案等而改变。R3R3SiPrR3TtBuR3UcHcxR3VPhR3W2-CI-PhR3X表7<table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>其中Me为甲基，Et为乙基，iPr为异丙基，tBu为叔丁基，cHex为环己基，Ph为苯基；和向(4-甲氧基苯甲酰基)丙酮酸甲酯(0.24g，lmmol)、4-异-恶唑-3-基苯胺(0.16g，lmmol)和二哺烷(l迈L)的混合液中添加3-氟苯甲醛(0.11mL，lmmol)。在r.t.下搅拌该混合物2天。然后将二乙醚(3mL)添加至该混合物，并通过过滤收集沉淀以提供为浅黄色结晶的5-(3-氟苯基)-3-羟基-l-(4-异^恶唑-3-基苯基)-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(0.16g，34。/0)。熔点:273画274。C(分解)，lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)3.83(3H，s)，6.43(lH，s)，6.90-7.02(3H，m)，7.11(lH，d，J=1.7Hz)，7.23-7.35(3H，m)，7.75-7.87(6H，m)，8.97(1H，d，J=l.7Hz)，11.75(1H，brs)。0126实施例33-叔丁基-4-环己基-5-(4-异嚅唑-3-基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(I-96)的制备化学式36向5-环己基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-3-羟基-1-(4-异哺唑-3-基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.10g，0.25mmol)和乙酸(lmL)的混合液中添加一水合肼(0.036mL，0.75mmo1),在85。C下搅拌该混合物3小时。将水(80mL)添加至该混合物，然后用乙酸乙酯萃取(100mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(80mLx2)洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得的残渣。自乙酸乙酯重结晶粗制品以提供为无色结晶的3-叔丁基-4-环己基-5-(4-异嘌唑-3-基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮(0.072g，71%)。熔点:251國252。C、lH-NMR(SppmTMS/DMSO-d6)0.50-2.03(11H，m)1.39(9H,s)，5.60(lH，s)，7.20(lH，d，J=1.8Hz)，7.72(2H，d，J=8.7Hz)，7.96(2H,d,J=8.7Hz)，9.02(lH，d，J=1.8Hz)，13.28(lH，s)。向0.1M的1-(4-甲酰苯基)-3-羟基-4-(4-曱氧基苯甲酰基)-5-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮的甲醇溶液(lmL，O.lmmol)中添加O-甲基羟基氯化铵(0.025g，0.3mmol)和乙酸钠(0，025g，0.3mmo1)。在回流下搅拌该混合物3小时。将水(50mL)添加至该混合物，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。用饱和盐水(50mL)洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。向残渣中添加乙酸乙酯并通过过滤收集沉淀，干燥以提供为浅黄色晶体的3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基亚絲甲基苯基)-5-苯基-l，5-二氩吡(2-酮(l,3ing，3%)。熔点226画229。C、lH-NMR(5ppmTMS/DMSO画d6)3.82(3H,s),3.85(3H，s)，6.31(1H，s)，6.95-7,75(13H，m)，8.12(m，s)，11.63(lH，brs)。0130实施例61-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苯基-l，5-二氢他咯-2-酮(I-200)的制备[化学式39188在减压下浓缩O.IM的1-(4-甲酰苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯甲统基)-5-苯基-l，5-二氢吡咯-2-酮的甲醇溶液(lmL，O.lmmol)。然后将甲苯(lmL)，乙二醇(0.033mL，0.6mmol)和对甲苯磺酸一水化物(3.8mg，0.02mmol)添加至残渣。进行3小时共沸脱水。将水(100mL)添加至该混合物，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取。用饱和盐水(100mL)洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩。向所得残渣中添加乙酸乙酯并通过过滤收集沉淀，干燥以提供为浅黄色晶体的1-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-羟基-4-(4-甲IL&苯甲酰基)-5-苯基-l,5-二氢吡咯-2-酮(3,8mg，8%)。熔点216-219。C，lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)3.81(3H，s)，3.89-4.00(4H，m)，5.63(lH，s),6.26(lH，s)，6.94-7.75(13H，m)，11.65(lH，brs).吡峻-6-酮(I-247)的制备化学式41在130'C、在微波辐射下，搅拌5-(4-溴苯基)-3-(4-甲H^苯基)-4-苯基-4，5-二氩-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(0.138g，0.3mmo1)、哺唑-2-基三丁基锡(0.134g，0.37mmo1)、三(2-呋喃基)膦(0.014g，O.06mmol)、三(二亚节基丙酮)二钯(0)(0.027g，0.03mmol)和二嗜烷(l，5mL)的混合液75分钟。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化反应混合物。在减压下浓缩馏分并通过过滤收集沉淀以提供为无色晶体的3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-嗜唑-2-基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(12mg,10%)。lH國NMR(SppmTMS/DMSO-d6)3.75(3H，s)，6.86(lH，s)，6.91-7.92(13H，m)，8.17(1H，s)，14.00(lH，brs)。0133实施例95-环己基-3-羟基-l-(4-异喏唑-3-基苯基)-4-(4-絲苯甲酰基)-l，5-二氢吡咯-2-酮的制备化学式42向5-环己基-3-羟基小(4-异^唑-3-基苯基)-4-(4-甲氧基羧基苯甲酰基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(1.98g，4.07mmo1)、THF(20mL)和甲醇(13mL)的混合液中添加2N氢氧化钠水溶液(5.09mL)。在80'C油中搅拌该混合物2小时。反应后，在冰冷条件下向该混合物中添加2N盐酸(5.09mL)，然后添加乙酸乙酯和水。将该混合物在r.t.下放置一夜。通过过滤收集沉淀以提供为黄色晶体的5-环己基-3-羟基-l-(4-异-恶喳-3-基苯基)-4-(4-l^苯甲酰基)-l，5-二氬吡咯-2-酮(1.70g，88%)。lH-NMR(SppmTMS/DMSO-d6)0.73-1.80(llH，m)，5.49(lH,d，J=2.4Hz)，7.21(lH，d，J-1.7Hz)，7.80-8.11(8H，m)，9.04(lH，d，J-1.7Hz)。实施例113-叔丁基-5-(4-异嗜、唑-4-基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3,4-c吡嗤-6-酮的制备化学式44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>在氮气氛下向5-(4-溴苯基)-3-叔丁基-4-(2-甲緣苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮(0.10g，0.23mmo1)、4-(4，4，5，5-四甲基-l，3-2-二氧硼戊环(dioxaborolan)-2-基)异喏唑(0.066g，0.34mmol)、磷酸三钾(0.145g，0.68mmol)、乙二醇二甲醚(3mL)和水(0.6mL)的混合液中添加n，i，-双(二苯基膦基)二茂铁l二氯钯(n)二氯甲烷络合物(o.oi8g，O.023mmol),并在回流下搅拌该混合物4小时。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化该混合物以提供为无色晶体的3-叔丁基-5-(4-异喵唑-4-基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(0.012g，12%)。lH隱NMR(8ppmTMS/DMSO國d6)1.05(9H，s),3.91(3H，s)，6.22-7.61(9H，m)，9.09(lH，s)，9.36(lH，s)，13.34(lH，s)。0136实施例123-叔丁基-5-(4-吹喃-3-基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-cl吡哇-6-酮的制备[化学式45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage192</formula>在氮气氛下向5-(4-溴苯基)-3-叔丁基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3,4-c吡唑-6-酮(0.10g,0.23mmo1)、吹喃-3-基硼酸(0.038g，0.34mmo1)、磷酸三钾(0.096g，0.45mmol)和丁醇(lmL)的混合液中添加(2'，4，，6'-三异丙基联苯-2-基)膦(0.009g，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.004g,0,004mmo1),并在回流下搅拌该混合物3小时。通过珪胶柱色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化反应混合物。在减压下浓缩馏分并通过过滤收集沉淀以提供为无色晶体的3-叔丁基-5-(4-呋喃-3-基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-c吡峻-6-酮(0.061g，63%)。lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)1.05(9H，s)，3.90(3H，s)，6.37-7.56(10H，m),7.70(lH，s)，8.11(lH，s)，13.32(m，s)。实施例135-环己基-3-羟基-4-(4-羟基苯甲酰基)-l-(4-异喵唑-3-基苯基)-l，5-二氢吡咯-2-酮的制备化学式46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage193</formula>在冰冷条件下向5-环己基-3-羟基-l-(4-异嚅唑-3-基苯基)-4-(4-甲ILS苯甲酰基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(0.229g，0.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合液中添加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(5.0mL，5mmo1)，并在r.t.下搅拌该混合物3天。反应后，在冰冷条件下添加少量的碳酸钾以降解过量的三溴化硼。添加1N氢氧化钠水溶液后用乙酸乙酯洗涤该混合物。用1N盐酸中和水层，通过过滤收集沉淀并用热乙酸乙酯洗涤以提供为无色晶体的5-环己基-3-羟基-4-(4-羟基苯甲酰基)-1-(4-异嚅唑-3-基苯基)-1，5-二氬吡咯-2-酮(0.068g，31%)。lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)0.73-1.80(llH,m)，5.41(lH，d，J=2.5Hz)，6.88-6.91(2H，m)，7.20(lH，d，J=1.7Hz)，7.78-8.01(6H,m)，9.03(lH，d，J=1.7Hz)，10.42(lH,brs)，ll，14(lH.brs)。可以使用的溶剂包括芳烃(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃(例如环己烷、己烷等)、醚(例如四氢呋喃、二乙醚、二嗜烷等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)和它们的混合溶剂等。一般制备方法2哺唑体的制备可以使用的碱包括例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)等，它们相对于化合物(I'-2)可以使用2当量或以上，优选2-10当量的量。根据上述一般制备方法2，制备了下述化合物。实施例163-叔丁基-5-[4-(3-乙氧基羰基-5-异哺唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-嗣的制备[化学式51在冰冷条件下，向3-叔丁基-5-(4-乙炔基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮(1.51g，3.9mmo1)、2-氯-2-羟亚氨基乙酸乙酯(1.19g，7.8mmol)和THF(4mL)的混合液中滴加三乙胺(1.09mL，7.8mmol)的THF(3mL)溶液，并在0。C下搅拌该混合物4小时。添加2-氯國2-羟亚氨基乙酸乙酯(1.19g，7.8mmo1)，并进一步滴加三乙胺(0.81mL，5.9mmol)的THF(3mL)溶液。在0。C下搅拌该混令物2小时并放置过夜。通过过滤除去沉淀，在减压下浓缩滤液。通过纯化残渣以提供为无色固体的3-叔丁基-5-4-(3-乙氧基羰基-5-异嚅唑基)苯基1-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡喳-6-酮(1.26g，64%)。lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)1.13(9H，s)，1.43(3H，t，J=7.1)，3.50(0.5H,s)，4.01(2.5H，s)，4.45(2H,q，J=7.3)，6.01(0.3H，s)，6.74-6.88(2.7H，m)，6.91(lH，d，J=8.6)，7.19(lH,t，J=7.4)，7.70(2H，d，J-8.6)，7.81(2H，d，J=8.6)。0148实施例173-叔丁基-5-[4-(3-羧基-5-异嘈、唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮的制备[化学式52]197向3-叔丁基-5-[4-(3-乙氧基羰基-5-异嚅唑基)苯基]-4-(2-甲|1&苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(l,26g，2.5mmo1)、甲醇(4mL)、THF(4mL)和水(3mL)的混合液中添加2N氢氧化钠水溶液(1.5mL，3mmo1),并在50。C下搅拌该混合物1小时。对该混合物添加水(40mL)和1N盐酸(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制品悬浮于醚中并收集沉淀以提供为浅黄色晶体的3-叔丁基-5-[4-(3-羧基-5-异嗜唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并3，4-c吡唑-6^酮(0.84g，71%)。lH-NMR(8ppmTMS/DMSO-d6)1.05(9H，s)，3.96(3H，s)，6.50(0,3H，s)，6.68-6.94(2.7H，m)，7.00-7.25(2H，m)，7.29(lH，s)，7.77(2H，d，J=8.6)，7.87(2H，d，J=8.6)，13.43(1H,brs)，13,97(lH，brs)。吡唑-6-酮的制备化学式56在冰冷条件下，向3-叔丁基-5-[4-(3-羧基-5-异哺唑基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3,4-c吡唑-6-酮(0.948g，2.Ommo1)、三乙胺((U3mL，2.4mmol)和DMF(15mL)的混合液中添加二苯基磷酰基叠氮(0.52mL,2.4mmo1)，并在60。C下搅拌2小时。然后添加叔丁醇(15mL)和分子筛粉末4A(2g)，并在90。C下搅拌该混合物3小时。通过过滤除去不溶物，对该混合物添加水并用乙酸乙酯萃取该混合物。然后用氯化铵溶液和饱和盐水洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残渣自二氯甲烷结晶，滤取析出的结晶以提供为无色晶体的3-叔丁基-5-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-5-异嗜、唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1H-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮(0.566g，52。/o)。lH-NMR(SppmTMS/DMSO-d6)1.05(9H，s)，1.47(9H，s)，3.95(3H，s)，6.77-6.80(3H，m)，7.00-7.11(2H，m)，7.19(lH，m)，7.72(2H，d，J=8.6)，7.77(2H，d，J=8.6)，10.34(lH，s)，13.24(lH,brs)。0156实施例213-叔丁基-5-[4-(3-氨基-5-异喏、唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮的制备化学式57向3-叔丁基-5-4-(3-叔丁氧基羰基氨基-5-异^恶唑基)苯基-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-lH-吡咯并[3，4-c吡唑-6-酮(0.036g，0.7mmol)和甲醇(2mL)的混合液中添加浓盐酸(0.07mL)，并在60'C下搅拌该混合物2小时。通过过滤收集沉淀，并进行重结晶(甲醇/二氯甲烷)以提供为浅黄色晶体的3-叔丁基-5-[4-(3-氨基-5-异喵哇基)苯基]-4-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢國lH-吡咯并3，4-c吡唑-6-酮(0.02g，68%),lH-NMR(SppmTMS/DMSO画d6)1.05(9H，s)，3.38(lH,s)，3.94(2H，s)，5.60(2H，s)，6.21(lH，s)，6.44(0.3H，s)，6.65-6.94(2.7H，m)，7.04(lH，d，J=8.1)，7.19(m，t，J=7.6)，7.67(4H，s)，13.11(0.2H，brs)，13.37(0.7H，brs)，13.56(0.1H,brs)。0157实施例224-(1，2-二氧代丙基)-3-羟基-1-(4-异嗜唑-3-基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1，5-二氲吡咯-2-酮的制备化学式58向甲基二甲氧基(甲基)乙酰基丙酮酸钠(0.248,lmmol)、4-异喝唑-3-基苯胺(0.16g，lmmol)和乙酸(2mL)的混合液中添加2-甲氧基苯甲醛(0.14g，lmmol)，并在r.t.下将该混合物搅拌过夜。然后添加水，并通过过滤收集沉淀并进行重结晶(二氯甲烷/乙醚(ether))以提供为浅黄色晶体的4-(2，2-二甲氧基丙酰基)-3-羟基-1-(4-异哺唑-3-基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(0.22g，47%)。向4-(2，2-二甲氧基丙酰基)-3-羟基-1-(4-异哺唑-3-基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(0.08g，0.17mmol)中添加乙酸(0.1mL)和水(0.9mL)。在95。C下搅拌该混合物15分钟，然后添加水，用乙酸乙酯萃取该混合物。以无水硫酸钠干燥有机层并在减压下浓缩。将残渣自二氯甲烷和乙醚结晶，滤取析出的结晶以提供为黄色晶体的4-(l，2-二氧代丙基)-3-羟基-l-(4-异嚅唑-3-基苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-l，5-二氢吡咯-2-酮(0.05g，70%)。m-NMR(SppmTMS/DMSO-d6)2.24(3H，s)，3.80(3H，s)，6,38(lH，s)，6.82(lH，t，J=7.3)，6.93(lH，d，J=7.3)，7.08(lH，d，J=1.6)，7.13-7.18(2H，m)，7.70-7.84(4H，m)，8.96(lH，d，J=1.6)。本发明的化合物的试验结果示于下表。[表189<table>tableseeoriginaldocumentpage386</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage387</column></row><table>工业实用小生本发明的化合物对P2X3和/或P2X2/3受体具有拮抗作用，因而有用于与P2X3和/或P2X2/3受体有关的疾病比如慢性疼痛，膀胱过度活动症等的治疗。权利要求1.P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其包含式(I)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，所述式(I)为[化学式1]其中Z1为任选地被保护的羟基，任选地被保护的羟氨基或任选地被取代的氨基Z2为＝O或＝N-E，其中E为氢、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基或任选地被取代的氨基，或者[化学式2]id="icf0002"file="A2008800177600002C2.tif"wi="29"he="25"top="147"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>形成id="icf0003"file="A2008800177600002C3.tif"wi="39"he="25"top="147"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R4和R5独立地为氢或低级烷基，R6为氢、任选地被取代的低级烷基或酰基、r为0-2的整数；Ra和Rb独立地为氢或低级烷基；q为0-4的整数；A为环烷基、环烯基、芳基或杂环基；各R1独立地为卤素、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级链烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷硫基、任选地被取代的酰基、羧基、任选地被取代的低级烷氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨磺酰基、氰基、硝基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；n为0-3的整数，前提是[化学式3]id="icf0004"file="A2008800177600003C1.tif"wi="29"he="25"top="61"left="30"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>形成id="icf0005"file="A2008800177600003C2.tif"wi="39"he="25"top="61"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>时，A-(R1)n可以为氢；R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；R3为氢，任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。2.根据权利要求1所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中W为羟基且乙2为=0。3.根据权利要求1所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中r为0。4.根据权利要求1-3中任一项所述的P2X3和/或P2X2,3受体拮抗物，其中A为苯基、吡咬基或噻喳基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的P2X3和/或P2X2,3受体拮抗物，其中R1为任选地被取代的低级烷氧基羰基或任选地被取代的杂环基。6.根据权利要求1-5中任一项的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中W为任选地被取代的低级烷基、任选地,皮取代的苯基或任选地被取代的吡t基。7.根据权利要求1-6中任一项的P2X3和/或P2X2,3受体拮抗物，其中113为具有3-10个碳原子的烷基、环烷基或任选地被取代的苯基。8.根据权利要求1-7中任一项的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中q为0。9.根据权利要求1-7中任一项的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其中q为1。10.式(r)的化合物或其可药用的盐或溶剂合物[化学式4其中Z1为任选地被保护的羟基、任选地被保护的羟氨基或任选地被取代的氨基；ZZ为-0或-N-E，其中E为氢、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基或任选地被取代的氨基，或者[化学式5其中R"和RS独立地为氢或低级烷基，W为氢、任选地被取代的低级烷基或酰基、r为0-2的整数；A和B独立地为环烷基、环烯基、芳基或杂环基；Rh和R^独立地为卣素、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级链烯基、任选地被取代的低级炔基、任选地被取代的低级形成烷氧基、任选地被取代的低级烷硫基、任选地被取代的跣基、羧基、任选地被取代的低级烷氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨磺酰基、氰基或硝基；m和p独立地为0-2的整数；R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；W为氢，任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；前提是A为吡唑啉酮且B为苯基的化合物除外。11.根据权利要求10的化合物或可药用的盐或其溶剂合物，其中Z1为任选地被保护的羟基；义2为=0;R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。12.根据权利要求10所述的化合物或可药用的盐或其溶剂合物，其中r为0，R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环晞基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。13.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中A为苯基、吡免基或蓉唑基。14.式(I")的化合物或可药用的盐或其溶剂合物化学式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中z1为任选地被保护的羟基、任选地被保护的羟氨基或任选地被取代的氨基；zZ为-0或-N-E，其中E为氢、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基或任选地被取代的氨基，或7.其中W和RS独立地为氬或低级烷基，W为氩、任选地被取代的低级烷基或酰基、r为0-2的整数；A为环烷基、环烯基、芳基或杂环基；各R"独立地为卣素、羟基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷硫基、任选地被取代的酰基、羧基、任选地被取代的低级烷氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的氨基、任选地被取代的氨磺酰基、M或硝基；m为0-2的整数；Rk和R^独立地为氢或任选地被取代的低级烷基；R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的低级烷基氨甲酰基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基；W为氢，任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。15.根据权利要求14的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中Z1为任选地被保护的羟基；乙2为=0;R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。16.根据权利要求14所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中r为0;R2为任选地被取代的烷基、任选地被取代的低级烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂环基。17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中A为苯基、吡^或噢唑基。18.药物组合物，其包含根据权利要求10-17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。19.P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物，其包含根据权利要求10-17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。20.根据权利要求10-17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物的用途，其用于与P2X3和/或P2X2/3受体有关的疾病的治疗和/或预防。21.与P2X3和/或P2X2/3受体有关的疾病的治疗和/或预防用方法，其包括施用根据权利要求10-17中任一项所述的化合物或其可药用的盐或溶剂合物。全文摘要本发明提供式(I)表示的化合物其中R¹、R²、R³、Z¹、Z²、R^a、R^b、q、A和n均如说明书所定义，其可药用的盐或溶剂合物。该化合物有用于作为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗物。文档编号A61K31/4025GK101679246SQ200880017760公开日2010年3月24日申请日期2008年3月28日优先权日2007年3月30日发明者甲斐浩幸,筱原俊次,龟山贵之申请人:盐野义制药株式会社