茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途的制作方法

专利名称：：茚并异喹啉酮化合物、其制备方法及医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉酮化合物。目前应用于临床的Topol抑制剂主要是喜树碱(CPT)类的衍生物，如拓扑替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)等，尽管它们对于实体肿瘤显示了强大的治疗作用，但仍存在着诸如肿瘤反应率低，剂量限制性毒性等明显不足之处。究其根源，就在于CPT化合物存在着两个缺陷一是其化合物本身的不稳定性，在生理条件的pH值，存在着开环和闭环相互转化的平衡，形成的开环物羟基酸形式对人血清白蛋白具有高亲和力；二是CPT和Topol、DNA形成的三元复合物在药物浓度降低以后，能很快被逆转，这导致给药频次和时间的增加。另外，已经发现某些肿瘤已对CPT治疗出现了耐药性，这可能是发生了TopoI的突变从而降低酶对药物的敏感性，或是细胞膜上的转运蛋白BCRP，MXR，ABCG2等可以将CPT类化合物转运出细胞从而产生耐药性。临床需要抗肿瘤更好、本身化学性质更稳定的药物。本发明公开了一类茚并异喹啉酮化合物，药理实验证明，这类化合物具有优良的抗肿瘤活性，本发明的部分化合物比喜树碱(CPT)和其他喜树碱衍生物有更强的抗肿瘤活性，更好的血液稳定性，更小的毒副作用。用本发明制备方法制备的产物操作简便，产物后处理简单，收率较高。本发明的化合物结构式通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R，代表硝基、氨基、甲氧基或乙酰胺基；R2代表氢、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氨基、腈基、羟甲基、醛基或羧基;
背景技术：
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发明内容R3代表氢、羟基、甲氧基、卤素、氨基、腈基、醛基或羧基；R2和R3还可以一起形成五元或六元环的醚、五元或六元环的内酯；R4代表吗啉基、咪唑基、吡咯垸基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙醇氨基、二乙醇氨基、乙基哌嗪基、CM的垸烃基取代的氨基或C2-4的烯烃基取代氨基；n=l-4。n优选代表3。R2优选代表甲氧基、氟或氯。R3优选代表氢。R2和R3优选一起形成五元或六元环的醚，R2和R3还优选一起形成五元或六元环的内酯。R4优选代表吗啉基、咪唑基、乙醇氨基、吡咯烷基、哌嗪基或甲基哌嗪基。。部分优选的化合物结构式如下本发明的化合物还可以以药学上可接受的盐的形式存在，优选的盐是乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。本发明的化合物可以用以下方法制备:其中R^、R2、R3、R4、n的定义同前。下面是本发明化合物的部分药理学试验及结果。药理试验部分的化合物代号对应的结构见表1，这些代号与实施例中的代号并不对应。o表1部分化合物代号对应的结构<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>化合物抗肿瘤试验测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法，筛选了人乳腺细胞株(231),人肝癌细胞株(Hepg2),人结肠癌细胞株(CACO-2)。该方法己广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。阳性对照是拓扑替康(TPT)、10-羟基喜树碱(HCPT)，这两种是目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物。以肿瘤细胞体外筛选的方法测试了其活性。筛选了三种细胞株人乳腺癌细胞株(231)，人肝癌细胞株(Hepg2)，人结肠癌细胞株(CACO-2)。测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性溴化四氮唑还原为难溶性的蓝紫色结晶物并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜能溶解细胞中的紫色结晶物，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测，大规模的抗肿瘤药物筛选，细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。细胞抑制率计算抑制率=(对照组平均OD值一给药组平均OD值)/对照组平均OD值下面是部分化合物的ICso值_表2化合物抗肿瘤活性(ICso值，^mol/i:)_化合物^11Hepg2CACO-2注释:仅对初筛结果细胞抑制率大于等于50%的化合物计算IC5Q.IC5o值单位^mol,"w表示为初筛结果细胞抑制率小于50%,无法计算IC5o值。10.0520.3632.3440.6050.5365.83"70.0183.9896.21101.78114.22121.98130.05141.92150.42160.21173邻180.05193.98205.21TPT9.52HCPT8.056659680.0209.20楊*9.096.201.360.78U2U65.631.369.203.8912.208.06S100410539116.013.290.795.103.810.63I.033.795.103.799.2123.93II.388324o<457上述药理学试验表明，本发明的化合物均显示有很好地对抗肿瘤细胞的抑制活性，可用于治疗肿瘤疾病，优选的肿瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌。本发明还提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有治疗的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。其中本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂、注射剂剂型。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05%至90%重量的活性成分，更常见约15%至60%之间重量的活性成分。本发明化合物剂量可以是0.001100mg/kg/天，也可根据疾病程度的不同或剂型的不同偏离此剂量范围。具体实施例方式实施例13-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H—茚并[l,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物l)的制备向反应瓶中依次加入4.2g(O.Olmol)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l,2,3,4-四氢异喹啉小酮_4_羧酸、160ml无水甲苯和13mlS0C12，搅拌，回流约lh，完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2,加入120ml硝基苯，冰浴控温下加入3.7gAlCl3，一刻钟后，撤去冰浴，100'C反应lh，反应毕，加水560ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHC03饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2C12，加入约500ml环己垸，静置，抽滤，滤饼烘干，得鲜红色固体1.96g，收率49.1%。mp258-260。C;IR(KBr):3078，2962,1678,1502，1336，804cm";^-NMR(300MHz,DMSO-c/6):(^.89(s,1H,Ar-H),8.70(d,2H,J=9HzAr-H),8.59(t，J=8.7Hz,lH,Ar-H),7.554(d,lH,J=5.4Hz，Ar-H)，7.532(m,lH，J=7.1Hz,Ar-H),4.63(t,2H，J=7.5Hz,CON-CHr),3,90(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-C1),2.28(t,2H，J=6.0Hz-CHrCE2-CHr);MS-EI(m/z):386[M]+实施例23-硝基-9-氟-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H-茚并[l，2-c]异喹啉-5,ll(6H)-二酮(化合物2)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.259mmo1)化合物1、0.07g(0.7mmo1)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶齐IJ，氯仿重结晶得桔红色固体0.10g，收率85.8%。mp236-239°C;IR(KBr):3415，2816,1667,1613，150(X1347,795cm-l;1H-NMR(300函z,CDC13):J9.16(s,1H,Ar-H)，8.82(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),8.49(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.94(dd,1H,J=8.4Hz，Ar-H),7.43(dd,1H，J=6.6HzAr-H)，7.21(m,1H,Ar-H),4.64(t，2H,J=7.8Hz,CON-CH2-)，2.61(br,13H,piperazine-H),2.04(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(m/z):450[M]+实施例33-硝基-9-氟-6-(3-乙醇氨基丙基)-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物3)的制备依次向反应瓶中投入0.12g(0.310mmo1)化合物1、0.027g(0.443mmo1)乙醇胺、0.08g(0.580mmol)无水K2C03、约20ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.06g，收率47.0%。mp283-285。C;IR(KBr):3417,2961，1687,1611,1504,1338，801cm";iH-NMR(300MHz,DMSCX)S:8.88(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.70(d,1H,J=8.lHz,Ar-H),8.60(m,lH,Ar-H)，7.98(m,lH，Ar-H),7.56(m，lH,Ar-H)，7.49(m,lH,Ar-H),5.22(s,lH,-NgCH2CH20H)，4.58(t，2H,J=7.5Hz，-CON-CEr),3.62(s,2H，-NHCH2Qi2OH),3.14(s，2H,-NHQi2CH2OH),2.98(t,2H，-CHrCH2-Qj2-N-),2.19(s,2H，-CHrQj2-CH2-);MS(EI)m/z:393[M-18]+实施例43-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[l,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物4)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.259mmo1)化合物1、0.07g(0.7mmo1)甲基哌嗪、0.21g(1.52mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IOO'C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品O.lOg，收率85.8%。mp236-239°C;IR(KBr):3415,2816，1667,1613,1500，1347,795cm";^-NMR(300MHz,CDC13):《9.16(s,1H,Ar-H)，8.82(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),8.49(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.94(dd,1H，J=8.4Hz,Ar-H),7.43(dd,1H，J=6.6HzAr-H)，7.21(m,1H,Ar-H)，4.64(t，2H，J=7.8Hz,CON-CHr),2.61(br，13H,piperazine-H)，2.04(m,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(m/z):450[M]+实施例53_硝基-6-(3-(1-1H-咪唑基)丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2_c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物5)的制备依次向反应瓶中投入0.20g(0.517mmo1)化合物1、0.09g(1.32mmol)咪唑、0.29g(2.10mmo1)无水K2C03、约25ml二氧六环及少许TBAI，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.15g，收率42.5%.mp269-272。C;IR(KBr):3480,2961,1658,1612，l柳，1337,804cm";^-NMR(300MHz,DMSOO:58.88(d，J=1.8Hz，1H,Ar-H)，8.70(d,1H，J=9.3Hz，Ar-H),8.59(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.73(s,1H，Ar-H),7.53(dd,1H，J=5.4Hz，Ar-H),7.39(dd,1H,片6.9Hz，Ar-H)，7.39(s，2H,imidazole-H),6.96(s，1H，imidazole-H),4.51(t，2H,J=6.3Hz，CON-CH2-)，3.53(t,2H,J=6Hz,imidazole-CH2),2.26(m,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(m/z):418[M〗+实施例693-硝基-6-(3-二异丙氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物6)的制备依次向反应瓶中投入0.15g(0.388mmo1)化合物1、0.106g(0.99mmo1)二异丙胺、0.32g(2.32mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.07g，收率40.0%.mp218-222。C;IR(KBr):3467,3417,2963,1678，1613，1510,1336，803cm.1;!H-NMR(300MHz,CDC13):39.09(s,lH，Ar-H),8.72(d2H,J=8.7Hz,Ar-H)，8.40(d，J=9Hz，lH,Ar-H),8.0(s,1H,Ar-H)，7.32(d，1H，J=6.3Hz,Ar-H),7.08(d，lH,J=8.4Hz,Ar-H),4.48(t，2H,J=8.1Hz，CON-CHr),3.05(s，2H，-CH2-CH2-CHrN-)，2.65(s，2H，-QJ(CH3)2X2)，1.90(s,2H，-CH2-CH2-CH2-)'1.04(s，12H,.CH(CH3)X2);MS-EI(m/z):451[M]+实施例73-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氟5H—茚并[1,2-c]异喹啉-5，U(6H)-二酮(化合物7)的制备依次向反应瓶中投入0.16g(0.414mmo1)化合物1、0.14g(1.656mmol)二乙胺、0.32g(2.32mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.10g，收率57.1%。mp225-228。C;IR(KBr):3439,2971,1673，1612，1502，1349，802cm.1;!H隱NMR(300MHz，CDC13):59.09(s，1H，Ar-H)，8.72(d，2H,J:3Hz^Ar-H),8.43(dd，1H,J=9Hz，Ar-H)，8.09(dd，1HJ=8.4Hz，，Ar-H)，7.34(dd，1H，J=6.9Hz，Ar-H)，7.08(m,lH,Ar-H)，4.54(t，2H，J=8.4Hz，CON-CH2-),2.59(m,6H,-CHrQirl^CHaCHA-),1.94(s，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(附/z):423岡+实施例83-硝基-6_(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物8)的制备依次向反应瓶中投入0.30g(0.776mmo1)化合物1、0.45g(4.29mmol)二乙醇胺、0.74g(5.36mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，100。C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.15g，收率42.5%。mp207-209。C;IR(KBr):3371,2922,1671,1611，1504,1335,805cm";^-NMR(300MHz,DMSO-^):^8.87(d,J=2.4Hz1H,Ar-H),8.68(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，8.57(dd，1H,J=8.7Hz,Ar-H),8.12(t,1HJ=4.2Hz,，Ar墨H),7.52(m,2H,Ar-H),4.54(s，2H，CH2CH2。H),4.45(t，2H,J=4.8Hz,CON-CHr)，3.53(m,4H,-N(CH2CH20H)2)，2.72(s,2H,-CH2-CH2-CH2-N-)，2.60(t，4H，J=6Hz,-N(CH2CH2OH)2)，1.89(s,2H,-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):424[M-31]+实施例9103-硝基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H—茚并[l,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物9)的制备向反应瓶中依次加入3.5g(8.2mmo1)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l，2,3,4-四氢异喹啉-l-酮-4-羧酸、120ml无水甲苯和10mlS0C12，搅拌，回流约lh，完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2，加入80ml硝基苯，冰浴控温下加入3.1gA1C13，一刻钟后，撤去冰浴，IO(TC反应lh，反应毕，加水200ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHC03饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2C12，加入约500ml环己烷，静置，抽滤，滤饼烘干，得朱红色固体1.64g，收率49.7%。mp266-268。C;IR(KBr):2962，1679,1608，1505，1338，1193,743,842cm.1;'H-NMR(300顧z,DMSO-^):J9.22(s,1H，Ar-H)，8.78(d,1H,J=9HzAr-H),8.44(dd，1H,J=9Hz,Ar-H)，7.78(d,lH,J=8.1Hz，Ar-H)，7.61(d,lH,J=1.8Hz，Ar-H),7.48(m,1H，Ar-H)，4.64(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-)，3.78(t,2H,J=6.0Hz，-CH2-C1)，2.28(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):402[M]+实施例103-硝基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5,U(6H)-二酮(化合物10)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.249mmo1)化合物9、0.06g(0.71mmo1)吗啉、0.2lg(1.52mmo1)无水K2C03、约25ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.09g，收率79.8%.mp270-273。C;IR(KBr):3415,3467,2836,1673,画，1505,1332,1116,854,747cm";^-NMR(300MHz,CDC13):".19(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.84(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.51(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.85(d，1H，J=8.1Hz,Ar-H)，7.68(s,lH,Ar-H),7.49(d，lH，J=5.4Hz，Ar-H)，4.64(t，2H，J=8.1Hz，CON-CH2-)，3.71(s，4H,-QJj-O-Q^-),2.55(m，6H，-CH2N(CH2)2)，2.05(s,2H，-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):453[M]+实施例113-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-氯-5H—茚并[1,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物11)的制备依次向反应瓶中投入0.11g(0.274mmol)化合物9、0.04g(0.68mmo1)正丙胺、0.23g(l.67mmo1)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.05g，收率42.93%.mp210-213。C;IR(KBr):3417，2935,1678,1504,1339,792,750cm-1;'H-画R(300應z，DMSO-<i6):J8.86(d,J=2.1Hz，1H，Ar-H),8.70(dd,1H,J=9Hz，Ar-H),8.56(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，8.06(d,J=7.5Hz，1H，Ar-H),7.65(m，2H,Ar-H),4.53(t,2H,J=7.8Hz,CON-CHr)，2.76(t，2H,J=6Hz，-CH2-CHrCE2-N-)，2.51.(t,2H,J=6Hz,-N-CH2-CH2-CH3),L95(m,112H,-CH2-Cgb-CHrN-),1.45(m,2H,-N-CHrCH2-CH3),0.88(t,3H，J=6.6Hz，-N-CH2-CH2-Qi3);MS-EI(m/z):425[M]+实施例123-硝基-6-(3-二乙氨基丙基)-9-氯-5H—茚并[l，2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物12)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.249mmo1)化合物9、0.05g(0.69mmol)二乙胺、0.22g(1.59mmo1)无水K2CCb、约30ml二氧六环及少许Nal，100。C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.07g，收率64.0%.mp237-239。C;IR(KBr):3466,3415,2966，1671,1503,1345,1092，795cm-1;!H-NMR(300MHz，CDC13):c^9.2(d,J=2.4Hz，1H，Ar-H),8.81(dd,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.49(dd,1H,J=9Hz，Ar-H),8.12(dd,J=8.1Hz，1H，Ar-H),7.65(d,1H，J=2.1Hz,Ar-H),7.47(dd,1H,J=8.1Hz，Ar陽H)，4.58(t,2H，J=8.7Hz,CON-CHr),2.6l(m，6H,-CH2N(C|i2CH3)2)，1.99.(s，2H,-CH2-CH2-CH2)，1.09(t，6H,J=6.6Hz，-N-(CH2-CS3)2)，MS-EI(m/z):439[M]+实施例133-硝基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物13)的制备依次向反应瓶中投入0.15g(0.373mmol)化合物9、0.06g(0.88mmo1)咪唑、0.31g(2.24mmo1)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，10(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.07g，收率43.2%.mp267-270。C;IR(KBr):3415,3467,1676,1504,1338，1082，748cm";i關MR(300MHz,CDC13):9.2(d，1H,J=2.1Hz,Ar-H),8.83(d，1H，J=9Hz,Ar扁H),8.51(dd,1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.63(m，，2H,Ar-H)，7.33(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),7.30(d,J=2.1Hz,1H,imidazole-H)，7.07(s，lH,imidazole-H),6.45(d，H，J=8.1Hz，imidazoe-H),4.52(t,2H，J=8.1Hz,CON-CH2-)，4.28(t,2H，J=6.0Hz,-CH2-CHrCH2-Cl),2.36(m，2H，-CH2-CH2-CH2-C1);MS-EI(m/z):434[M]+实施例143-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H—茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物14)的制备依次向反应瓶中投入0.09g(0.224mmo1)化合物9、0.06g(0.60mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.81mmol)无水K2C03、约20ml二氧六环及少许Nal，100'C搅拌反应24h。抽滤，减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.09g,收率86.2%.mp235-239。C;IR(KBr):3415,2816,1667,1613,1500，1347,795cm";'H-雨R(300MHz,CDC13):<59.18(d，1H,J=2.1Hz，Ar-H),8.82(d,1H，J=9Hz,Ar-H),200910027888.78.49(dd，1H，J=9Hz,Ar-H),7.84(dd，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.66(d,1H,J=1.8Hz，Ar-H)，7.48(dd,1H,J=8.1Hz,Ar-H)，4.62(t，2H,J=7,8Hz，CON-CHr),2.60(br,13H,piperazine-H),2.04(m,2H'-CHrCHrCHr);MS-EI(m/z):466[M]+实施例153-硝基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物15)的制备向反应瓶中依次加入3.6g(9.0mmo1)顺-2-(3-氯丙基)-3-(4-氟苯基)-7-硝基-l,2,3，4-四氢异喹啉-1_酮_4-羧酸、120ml无水甲苯和llmISOCl2，搅拌，回流约lh,完全溶解后，减压蒸除甲苯和SOCl2，加入100ml硝基苯，冰浴控温下加入3.5gAlCl3，一刻钟后，撤去冰浴，100。C反应lh，反应毕，加水250ml，CH2Cl2萃取至水层基本无色，合并有机层，依次用NaHC03饱和溶液、NaCl饱和溶液洗涤，有机层干燥后减压蒸除CH2C12，加入约500ml环己垸，静置，抽滤，滤饼烘干，得红色固体1.81g，收率50.5%。mp287-289。C;IR(KBr):2872，1664，1493,1268，1120，754cm.';^-NMR(300顧z，DMSO-^):J9.17(s,1H，Ar-H),8.81(d,1H,J=9HzAr-H)，8.47(d,J=7.5Hz，1H，Ar-H),7.79(d，lH，J=8.4Hz，Ar-H),7.27(s，lH，Ar邻，6.94(d，lH，风lHz，Ar-H)，4.69(t，2H,J=7.8Hz,CON-CHr),3.93(s，3H,-OQfc),3,84(t，2H,J=5.4Hz,-CHrCl),2.40(m，2H,-CHrCH2-CHr);MS-EI(m/z):398[M]+实施例163-硝基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[l，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物16)的制备依次向反应瓶中投入0.08g(0.20mmo1)化合物15、0.06g(0.69mmo1)甲基哌嗪、0.17g(1.23mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，10(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶齐U，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得桔红色固体0.08g，收率86.1%.mpl97-199。C;IR(KBr):3466，3417，2840,1675,1609,1506,1332,1121,853，791cm-1;'H-NMR(300MHz，CDC13):59.16(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H)，8.78(dd，1H，J=9Hz，Ar-H),8.44(dd，1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.76(dd,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.26(s，lH,Ar-H),6.92(dd，lH,J=8.4Hz,Ar-H),4.60(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-)，3.94(s,3H，-OCH3),2.51(br，13H，piperazine-H)，2.06(m,2H，-CH2-Qi2-CHr);MS-EI(m/z):462[M]+实施例n3-硝基-6_(3-吡咯垸基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[l，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物17)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.25mmo1)化合物8_c(V-1)、0.05g(0.70mmo1)吡咯垸、0.21g(1.52mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.09g，收率83.14%.mp224-226。C;IR(KBr):3469，3414,2955，1678,1612，1507，1334，1228，846，792cm";'H-NMR(300MHz,CDCI3):59.15(d，1H，J=2.4Hz,Ar-H),8.77(dd，1H,J=9Hz,Ar-H),8.44(dd,1H，J=9Hz，Ar-H),7.80(dd,1H，J=8.7HzAr-H)，7.25(s，1H,Ar-H),6"0(dd，lH，J=8.4Hz，Ar-H)，4.60(t,2H,J=7.8Hz，CON-CH2-)，2,98(s，3H，-OCH3)，2.74(m，6H，-CH2-N-(CH2)2-)，2.14(m，2H,-CH2CH2CH2-),l.83(m,4H,-CHiN-CM2-);MS-EI(m/z):433[M〗+实施例183-硝基-6-(3-正丙胺基丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物)的制备依次向反应瓶中投入0.12g(0.30mmol)化合物15、0.05g(0.85mmo1)正丙胺、0.25g(1.80mmol)无水K2CO3、约30ml二氧六环及少许Nal，IOO'C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.05g，收率39.5%.mp210-213。C;IR(KBr):3465，3419，2940,1670,1612，1331,1080,789cm—1;!H-NMR(300MHz,CDC13):^9.14(d，J=2.1Hz，1H，Ar-H)，8.75(dd,1H，J=9Hz，Ar-H),8.43(dd,1H，J=9Hz,Ar-H),7.84(dd,J=8.4Hz，1H，Ar-H)，7.65(d，1H,J=2.4Hz,Ar-H),6.88(dd，lH，J=8.4Hz,Ar-H),4.60(t，2H，J=7.8Hz，CON-CH2-)，3.91(s，3H,-OCH3)，2.83(t，2H,J=6Hz，懇CH2-CH2陽Qi2-N陽)，2.62.(t,2H，J:7.2Hz，-N陽CH2-CH2-CH3)，2.03(m，2H,CH2-CH2-CH2-),1.56(m，2H,-N-CH2-CH2隱CH3),0.88(t,3H，J=7.2Hz,-N-CH2-CH2-CH3);MS-EI(m/z):421[M]+实施例193-氨基-6-(3-氯丙基)-9-氟-5H--茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物19)的制备向反应瓶中依次加入2.2g(5.6mmol)化合物1，2.6(46mmol)g处理过的铁粉，32ml(0.55mol)冰醋酸，DMF350ml，68t反应10小时，反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品1.84g,收率90.6%。mpl76-n9°C;IR(KBr):3415,1650,1580,1285,788;'H-NMR(300MHz，DMSOO:58.22(d，1H,J=8.7Hz，，Ar陽H),7.66(dd，1H，J=7.5Hz,Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H),7.08(dd,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，5.76(s,2H,Ar-Ngj),4.51(t，2H,J=7.2Hz，CON-CHr)，3.86(t，2H,J=6.3Hz,-CH2-C1),2.22(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-CHrCH2-);MS-EI(m/z):356[M]+实施例203-氨基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物20)的制备14依次向反应瓶中投入0.08g(0.217mmo1)化合物19、0.06g(0.6mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.08g，收率85.3%。mp240-242°C;IR(KBr):3412,3327,1646，1449,1291,831,794cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-^4):《8.23(d，1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.73(m，1H,Ar-H),7.3l(m，3H,Ar-H),7.09(dd,J=8.7Hz,1H),5.78(s,2H,Ar-賜)，4.45(tJ=6.6Hz，2H,CON-CHr),2.61(br，13H，piperazine-H)，1.96(s，2H,-CHrQi2-CH2-);EI-MS(附/z):420[M]十实施例213-氨基-6-(3-二乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物21)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.28mmo1)化合物19、0.16g(1.52mmol)二乙醇胺、0.25g(1.81mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IOO'C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.06g，收率50.4%.mp245-247。C;IR(KBr):3419,1645,1583,1208,1068，794;'H-NMR(300MHz,DMSO,:厶8.24(d,1H,J=8.7Hz，,Ar-H)，7.75(dd，1H，J=7.5Hz，Ar-H)，7.29(m，3H，Ar-H),7.10(d，lH,J=6.6Hz,Ar-H)，5.79(s,2H,Ar-NH2),4.43(s，2H,CON-CH2-)，3.52(s，2H，-CH2-Cl)，3.08(s，4H，-N-CHrCH2-OH),2.70(s，4H，-N-Qi2-CHrOH)，2.22(s，2H,-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):394[M-36]+实施例223國氨基-6-(3-吡咯垸基丙基)-9-氟-5H-茚并[1,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物22)的制备依次向反应瓶中投入0.11g(0.309mmo1)化合物19、0.05g(0.71mmo1)二异丙胺、0.25g(1.81mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品O.lOg，收率82.8%.mpl69-172。C;IR(KBr):3450，3414,2964，1639,1580,1517,1387,834cm-1;H-NMR(300MHz,DMSO-c^):58.33(d，lH,J=8.7Hz,Ar-H),7.73(m，lH，Ar-H)，7.30(m,3H，Ar-H)，7.09(dd，lH,J=8.7Hz，Ar-H)，5.76(s,2H,Ar-NH2)，4.45(t,2H,J=8.4Hz,CON-CH2-),3.33(s，2H，J=8.1Hz，-CH2-CH2-CH2-)，2.60(s，4H，-N-CH2-CHrCH2-CH2-N-)，1.90(s，2H，扁CHrQi2-CH2陽)，1.67(s,4H,-N-CH2-C￡E2-CH2-CH2-N-);MS-EI(m/z):391[M]+实施例233-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物23)的制备依次向反应瓶中投入0.08g(0,224mmo1)化合物19、0.04g(0.588mmol)咪唑、0.18g(1.3mmo1)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.07g，收率80.54%.mp265-268。C;IR(KBr):3450,3196，2920,1639，1442,1058,832cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-cfe):58.23(d，J=8.7Hz，IH,Ar-H),7.84(s，1H,imidazole-H),7.32(m,3H,Ar-H),7.09(m,4H，Ar-Handimidazole-H)，5.79(s，2H,Ar-NH2)，4.40(m,2H,CON-CH2-)，4.19(t，2H，J:6.6Hz，imidazole—C^),2.18(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);EI-MS(m/z):388[M]+实施例243-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氟-5H-茚并[1，2-c]异喹啉_5，11(6H)-二酮(化合物24)的制备依次向反应瓶中投入0.12g(0.337mmo1)化合物19、0.07g(0.81mmol)吗啉、0.23g(1.68mmo1)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品O.llg，收率80.2%。mp208-210°C;IR(KBr):3421,2810,1642,1515,1333,1108,835cm-1;!H-NMR(300MHz,DMSO國c^):J8.24(d,1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.71(m，1H，Ar陽H)，7.30(m，3H，Ar-H)，7.09(dd,lH,J=8.4Hz,Ar-H),5.76(s,2H,Ar-NH2),7.21(m，lH,Ar-H)，4.66(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-)'5.76(s，2H，Ar-NM2)，4.15(m，4H，-CHrO-CH2-)，2.36(m，4H,-CHjN-Qi),1.90(s,2H，-CH2-CH2-CHr);EI-MS(w/z):407[M]+实施例253-氨基-6-(3-乙醇氨基丙基)-9-氟-5H-茚并[l，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物25)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.28mmo1)化合物19、0.04g(0.66mmo1)乙醇胺、0.24g(1.74mmol)无水K2C03、约25ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.05g，收率47.0%。mp255-258。C;IR(KBr):3352,2960,1650,1444,1208，840;iH國NMR(300MHz,DMSO隱^):58.29(d，1H,J=8.7Hz,，Ar-H)，7.76(m,1H，，Ar-H),7.29(m,3H，Ar-H)，7.09(dd，1H，J=8.7Hz，Ar-H),5.78(s，2H,Ar-Njjb),4.46(t,2H,J=6.9Hz,CON陽CHr)，3.52(t,2H,J=5.4Hz,-NH2-CH2Ca2-OH),2.78(s，4H,-CH2—NH2-CH2)L94(m,2H,-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):381[M]+实施例263_氨基-6-(3-氯丙基)-9-氯-5H--茚并[1,2-c]异喹啉-5，ll(6H)-二酮(化合物26)的制备向反应瓶中依次加入1.2g(2.98mmol)化合物9,处理过的铁粉1.3g(23.2mmol)，冰醋酸16ml(0.28mo1)，DMF200ml，68。C反应8小时，TLC检测反应完全，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.99g,收率89.6%。mp225-228。C;IR(KBr):3414,1639,1577,1512，1280,813;!H-NMR(300MHz,DMSO-似58.48(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H)，7.60(d，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.51(dd,2H,J=5.4Hz,Ar-H)，7.37(dd,2H,J=5.4Hz，Ar-H),7.10(dd，1H，J=8.4Hz，Ar-H),4.62(t,2H,J=7.8Hz，CON-CHr),4.02(s,2H，Ar-N|i2)，3.80(t，2H,J=6.0Hz，-CH2-Cl),2.35(m,2H,-CHrCH2-CH2-);MS-EI(m/z):372[M]+实施例273-氨基，6-(3-甲基哌嗪基丙基)-9-氯-5H—茚并[l,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物27)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.269mmo1)化合物26、0.07g(0.70mmo1)甲基哌嗪、0.22g(1.59mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.10g，收率85.3%.mp203-205。C;IR(KBr):3467,3426，2298，1644，1578，1514,1398，790cm";!H-NMR(300MHz，CDC13):38.41(d,1H，J=8.4Hz，Ar-H),7.53(d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),7.44(dd,2H,J=9Hz,Ar-H),7.25(dd，1H,J=8.1Hz，Ar-H),7.02(dd，IH,J=9Hz,Ar-H),3.93(s，2H，Ar-NH2)，4.44(t，2H，J=6.6Hz,CON-CHr),2.46(br,13H,piperazine-H),1.93(m,2H，-CHrCHrCH2-);MS-EI(m/z):436[M]+实施例283-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-氯-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物28)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.269mmo1)化合物26、0.06g(0.69mmo1)吗啉、0.23g(1.67mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.09g，收率77.50/0.mp254-259。C;IR(KBr):3435，3350,2845,1639,158U515，1399,lin，844,801cm";'H-NMR(300MHz，CDCl3):<58.24(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.70(dd，lH,J=8.7Hz，Ar-H),7.54(dd，lH，J=8.4Hz，Ar-H)，7.43(s，lH,Ar-H),7.33(s，lH,Ar-H),7.10(dd,lH，J-10.5Hz，Ar-H),5.8(s,2H，Ar-NH2)，4.46(s,2H,CON-CHr),3.51(s,4H,-Qi2-O-CH2-)，3.33(s，2实施例293-氨基-6-(3-氯丙基)-9-甲氧基-5H—茚并[l,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物29)的制备向反应瓶中依次加入1.0g(2.5mmol)化合物15，处理过的铁粉1.1g(19.6mmol)，冰醋酸13ml(0.22mo1)，DMF180ml，68'C反应6小时，TLC检测反应完全，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.84g，收率91.3°/。。mp286-289。C;IR(KBr):3458,3357,2956，1646,1469,1301,1221，798cm";'H-NMR(300MHz,DMSO-^s):<58.22(d,lH，J=7,8Hz,Ar-H)，7.56(d,lH,J=8.4Hz,Ar-H)，7.31(d，J=2.4Hz，lH,Ar-H)，7.08(dd，lH,J=8.4Hz，Ar-H),7.00(d，lH,J=2.4Hz，Ar-H)，6.85(dd,lH,J=6.6Hz,Ar-H),5.76(s，2H,Ar-NH2),4.50(t,2H,J=5.1Hz,CON-CHr),3.83(s,3H,-OCH3),3,85(m,2H，-CH2-Cl),2.20(t,2H,J=7.2Hz,-CHrCH2-CHr);MS-EI(m/z):368[M]+17实施例303-氨基-6-(3-吡咯垸丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1,2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物30)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.272mmo1)化合物29、0.05g(0.70mmo1)吡咯烷、0.23g(1.67mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.09g，收率82.1%.mp229-232。C;IR(KBr):3464，3416,2950，1639,1516，1296,1020,827cm.1;力-NMR(300MHz,CDC13):^8.46(d，1H,J=8.7Hz，Ar-H),7.53(m，2H，Ar-H)，7.14(d,1H，J=2.4Hz，Ar-H),7.08(dd,1H，J=8.7Hz，Ar-H),6.73(dd，1H,J=8.1Hz,Ar-H),4.52(t,2H，J=7,8Hz,CON-CHr)，3.94(s，2H,Ar陽Nii2)，3.87(s,3H，-OCH3),2.65(m，2H，-CH2-CHrQi2-)，2.05(m，2H，-CH2-CH2-CH2-)，2.54(s,4H,-N-CH2-CH2-CH2-CH2-N-),1.79(s，4H,-N-CHrCH2-CH2-CH2-N-);MS國EI(m/z):403[M]+实施例313-氨基-9-甲氧基-6-(3-甲基哌嗪基丙基)-5H—茚并[1,2-c]异喹啉-5,11(6H)-二酮(化合物31)的制备依次向反应瓶中投入0.08g(0.269mmo1)化合物29、0.06g(0.60mmo1)甲基哌嗪、0.18g(1.3mmol)无水K2C03、约30ral二氧六环及少许Nal，IOO'C搅拌反应24h。减压蒸除溶剂，加适量氯仿溶解，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得得桔红色固体0.08g，收率85.3%.mp240陽242。C;IR(KBr):3470,3397，2929,1650,1578,1515,1305，1222,1014，796cm.1;'H-NMR(300MHz,DMSO-g6):S8.47(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.52(m,2H，Ar-H)，7.16(d,1H，J=2.4Hz,Ar-H),7.09(dd,1H，J=8.4Hz，Ar-H)，6.77(dd，1H，J=8.1Hz,Ar-H),4.52(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-)，3.94(s，2H，Ar-NH2)，3.88(s，3H，-OCH3)，2.51(br,13H，piperazine陽H)，2.01(m，2H，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):432[M]+实施例323-氨基-6-(3-吗啉基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-3)的制备依次向反应瓶中投入0.12g(0.326mmo1)化合物29、0.07g(0.80ramo1)吗啉、0.27g(1.96mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.12g，收率87.9%.mp234-236。C;IR(KBr):3412,3360,2960，1646,1580,1516,1305，1113，842,792cm-1;^-NMR(300MHz,CDC13):".47(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.51(m，2H,Ar-H)，7.15(d，1H，J=2.7Hz，Ar-H)，7.08(dd，1H，J=8.7Hz,Ar-H)，6.75(dd,1H，J=8.4Hz，Ar-H)，4.53(t,2H,J=7.8Hz,CON-CHr)，3.95(s,2H，Ar-NJ^),3.87(s，3H,-OCH3),3.73(t,4H,J=4.5Hz，-CHj-O-CHr),2.54(m，6H，-CH2CH2CH2-N(CH2)2),2.03(m,2H，-CH2-CH2-CHr);MS-EI(m/z):419[M]+实施例333-氨基-9-甲氧基-6_(3-二乙氨基丙基)-5H--茚并[1，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(化合物33)的制备依次向反应瓶中投入0.10g(0.272mmo1)化合物29、0.05g(0.69mmo1)二乙氨、0.23g(1.67mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IO(TC搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.06g，收率54.5%.mp263-265。C;IR(KBr):3419，3317，3202，1639，1396,1228,1020，790cm-1;!H-NMR(300顧z，CDC13):<58,24(d，J=8.7Hz，1H，Ar-H),7.55(d，1H，J=8.4Hz,Ar-H)，7J2(d，1H，J:2.4Hz,Ar-H),7.08(m，2H，Ar-H)，6.90(dd,1H,J=8.4Hz,Ar-H)，.5.72(s,2H，Ar-NH2)，4.46(t，2H，J=8.7Hz,CON-CH2-)，3.86(s，3H,-OCH3)，3.13(m,6H，-CH2N(CH2CH3)2),2.12(s，2H，-CHrCH2-CH2)，1.18(t,6H,J=6.6Hz，-N-(CH2-CH3)2);MS-EI(m/z):405[M]+实施例343-氨基-6-(3-咪唑基丙基)-9-甲氧基-5H--茚并[l，2-c]异喹啉-5，11(6H)-二酮(VI-5)的制备依次向反应瓶中投入0.15g(0.408mmo1)化合物29、0.07g(1.03mmo1)咪唑、0.34g(2.46mmol)无水K2C03、约30ml二氧六环及少许Nal，IOO'C搅拌反应24h。反应完毕，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.14g，收率85.8%.mp245-248。C;IR(KBr):3469，3414，1632,1467,1386,1224,617cm.1;'H-画R(300画z，画SO-c^):58.21(d,J=8.7Hz，1H，Ar-H)，7.77(s,2H，Ar-H)，7.32(m,4H,Ar-Handimidazole-H),6.73(m，1H，Ar-H)，5.72(s,2H,Ar-NH2),4.37(t,2H，J=8.1Hz，CON-CHr),4.20(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-CH2-CH2-imidazole),3.83(s,3H，-OCH3)2.16(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-CH2-CH2-);MS-EI(m/z):400[M]+实施例356-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物35)的制备将顺-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3，4-二氢—7-硝基-3-(3，4-亚甲二氧基)-l(2H)异喹啉酮(4g，9mmol)与氯化亚砜(10ml)加入无水甲苯(200ml)，加热回流30min，减压浓縮蒸去溶剂，剩余物中加入硝基苯(100ml)，冰浴下加入三氯化铝(2.8g，21mmo1)，加热至100。Clh，冷却，小心加入水50ml，二氯甲烷萃取(200mlx4)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗(100ml)，饱和氯化钠洗(100ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，加入环己烷(600ml)，静置，析出锈19红色絮状固体，过滤，得锈红色晶体I1.4g，收率37.7%。mp28卜283。C;IR(KBr):3075，2962，2915，1680，1608，1501，848，791cm"H-NMR(300MHz,DMSO-^):58.87(d,1H,J=2.4Hz，Ar-H),8.59(m,2H，Ar-H),7.59(s，1H,Ar-H)，7.27(s,lH，Ar-H)，6.3l(s，2H，OCH2-0)，4.63(t,2H,J=4.2Hz，CON-CH2-)，3.96(t，2H，J-6.3Hz，-CHrCl),2.33(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:412岡+.实施例366_(3-甲基哌嗪-l-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5,11-二羰基-8,9-亚甲二氧基-1111-茚并[1,2-01异喹啉酮(化合物36)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.06g,0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmo1)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.093g，收率97.7%.mp249-253。C,IR(KBr):3072，2960，2817，1667，1611，1498，1307，793cm.1,'H-NMR(300MHz,CDCl3):S9.09(d，1H，J=2.1Hz,Ar-H)，8.69(d,1H,J=9Hz,Ar-H)，8.37(dd，1H，J-2.1，9Hz,Ar-H),7.45(s，1H，Ar-H)，7.11(s,1H,Ar-H)，6.09(s，2H，0-CHrO),4.48(t，2H,J=7.8Hz，CON-CHr),2.50(t,2H,J=5.7Hz,-(,2，2.40(brs,8H,N-CHrQi2-Nx2)，2.21(s,3H，N-CH3),1.97(m,2H,-CH2-QirCHr);MS(EI)m/z:476[M]+实施例376-(3-咪唑基-l-丙基)-5,6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物37)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmol)、咪唑(0.05g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.072g，收率81.5%。mp311-313。C;IR(KBr):3077，2916,1678，1610，1504，1308，847cm.YH-NMR(300MHz,DMSO-d6)58.83(s,1H,Ar-H)，8.53(m，2H，Ar-H),7.70(s，1H,imidazole-H),7.23(m，3H,imidazole-H，Ar-H)，6.91(s,1H,Ar-H)，6.31(s，2H，0-CH2-0),4.45(t,2H,J=4.2Hz，CON-CHr)，4.21(t，2H,J=6.3Hz,-(CH2)2-CH2-N),2.23(m,2H,-CH2-CH2-CHr);MS(EI)m/z:44争]+实施例386-(3-哌啶基-1-丙基)-5,6-二氢-3-硝基-5,1l-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物38)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmol)、哌啶(0.06g,0.6纖ol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.085g，收率82.6%。mp273-276。C;IR(KBr):2917，2849，1675，1609，1500，1337，1035,849cnT1;iH-NMR(300MHz,CDCl3)S9.16(d,1H，J=2.4Hz，Ar-H),8.75(d，1H,J=9Hz，Ar-H),8.44(dd，1H,J=2.4，9Hz,Ar-H)，7.62(s,1H,Ar-H)，7.18(s,1H,Ar-H),6.15(s,2H,0-CHrO)，4.54(t,2H，J=7.8Hz，CON-CHr),2.49(m,6H，20-CH2-N-CH2-，-(CH2)2-CH2-N),2.01(m,2H，N-CH2-CH2-CH2-N)，1.61(m,4H，-CH2-CHrCH2-CE2-CH2.)，1.45(m,2H>-CHrCHrCJirCHrCH2.);MS(EI)m/z:461[M〗+实施例396-(3-吗啉基-l-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物39)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmol)、吗啉(0.05g,0.6mmoD、无水碳酸钾(0.17g，1.2誰o1)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.080g,收率86.8%.mp319-32rC;IR(KBr):3431，3329，2934,1646,1581,1489,1294，849cm.1;'H-NMR(300丽z,CDCl3):S9.09(d,lH,J-2.1HzAr-H),8.69(d,lH,J=9Hz,Ar-H),8.37(dd，lH,J=2.1，9Hz,Ar-H)，7.5(s,lH,Ar-H),7.12(s，lH，Ar-H)，6.1(s，2H，0-CH2-0),4.61(t,2H，J=7.8Hz，CON-CH2-)，3.69(brs,4H,-CH2-0-CHr),2.45(m,6H，-CHrN-CHr，-(CH2)2-CH2-N)，1.97(m,2H，-CH2-CH2-CHr);MS(EI)m/z:463[M]+实施例406-(3-乙醇氨基-l-丙基)-5,6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物40)的制备将化合物35(0.082g，0.2薩oD、乙醇胺(0.04g,0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.056g，收率64.4%;mp262-264。C;IR(KBr):3370，2959，1678，1609，1503，1307,792cm1;'H-NMR(300MHz，DMSO嚇58.76(d，1H，J=2.4Hz，Ar-H)，8.48(m,2H，Ar-H),7.57(s，1H,Ar-H)，7.15(s，lH,Ar-H)，6.24(s,2H,0-CH2-0)，4.94(brs,1H,OH)4.47(t,2H，J=4.2Hz,CON-CH2-)，3.57(s,2H，-CHrOH),2,96(t,2H,J=6.3Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.73(s,2H，N-CH2-CH2-OH),2.05(m,2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI):419[M-18]+实施例41'6-(3-二乙醇氨基-l-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5,U-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物41)的制备将化合物35(0.082g，0.2腿o1)、二乙醇胺(0.06g,0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.047g，收率49.1%。mp275曙277。C;IR(KBr):3327,2907，2819,1672，1610，1510，1034，791cm";'H-NMR(300MHz,DMSCMO:S8.80(d,1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.52(m,2H，Ar-H),7.51(s,1H，Ar-H),7.22(s，lH，Ar-H)，6.26(s,2H,0-CHrO),5.22(brs，2H,OHx2)，4.50(t,2H,J=4.2Hz，CON-CH2-)，3.71(brs，4H，-CJirOHx2),3.41(t,2H,片6.3Hz,-(CH2)2-CJirN)，3.21(s，4H,N-CH2-CH2-OHx2),2.21(m,2H,-CH2-CE2-CHr);MS(EI)m/z:463[M-18]+实施例426-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物42)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmo1)、吡咯烷(0.04g,0.6讓ol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品O細g，收率89.9%.mp258-26rC;IR(KBr):2916，2847，1673，1609,1506，1337,851cm.YH-NMR(300丽z,CDCl3):S9.15(d，1H,J=2.4Hz，Ar-H),8.74(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，8.43(dd,1H，J=2.4,9Hz，Ar-H),7.65(s,1H，Ar-H)，7.15(s,1H,Ar-H),6.21(s，2H,0-CH2-0),4.53(t,2H，J=7.8Hz,CON-CHr),2.69(t，2H，J=6Hz,-(CH2)2-CH2-N),2.57(s，4H,CH2-N-CH2),2.02(m，2H,-CHrCii2-CH2-),1.85(s,4H,-CH2-CHrCH2-CH2-);MS(EI)m/z:447[M]+实施例436-(3-正丙氨基-l-丙基)-5,6-二氢-3-硝基-5,ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物43)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmol)、正丙月安(0.06g，0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.043g，收率49Lmp278-28rC;IR(KBr):2917,1848，1675，1610，1502，1331，1033，791cm.YH-NMR(300MHz,DMSO-c6):58.83(d,1H，J=2.4Hz，'Ar-H),8.53(m,2H,Ar-H)，7.68(s，1H,Ar-H),7.24(s，lH,Ar-H),6.26(s,2H，0-CH2-0),4.51(t,2H,J=7.5Hz，CON-CHr),2.88(m,2H,N-CH2-C2H5),2.65(t，2H,J=7.5Hz，-(CH2)2-CHrN)，2.00(tn,2H,-CH2-CH2-CH2-)，1.49(m,2H，N-CH2-CH2-CH3)，0.88(t,3H,J=7.5H&N-(CH2)2-CH3);MS(EI)m/z:435[M]+实施例446-(3-二乙氨基-1-丙基)-5，6-二氢-3-硝基-5,1l-二羰基-8，9-亚甲二氧基-11H-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物44)的制备将化合物35(0.082g，0.2mmo1)、二乙基胺(0.04g,0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmo1)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，反应完毕，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.074g，收率82.8%.mp262-265。C;IR(KBr):2963，2914,1679，1611,1511，1033，800cnTYH-NMR(300固z,CDCl3):的.29(d，1H,J=2.4Hz,Ar-H),8.65(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，8.35(dd,1H，J=2.4，9Hz，Ar-H),7.78(s，1H，Ar-H)，7.07(s，1H,Ar-H)，6.07(s，2H，0-CH2-0),4.45(t,2H，J=8.1Hz,CON-CH2-)，2,57(m，6H，CHrN-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，1.89(m，2H,-CH2-CH2-CH2-)，1.00(t,6H，J=6.9Hz，-CH3x2);MS(EI)m/z:449[M]+实施例456-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-氨基-5，ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物45)的制备向化合物35(0.082g,0.2mmol)中加入DMFGOml)，10%Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.062g，收率80.1%。mp352-354。C;IR(KBr):3456，3356,2957,1643，1583，1484，1027，789cm-l;lH-NMR(300MHz,DMSO-d6):S8.18(d，lH，J=8.7Hz,Ar-H)，7.29(s,2H，Ar-H)，7.04(m,2H,Ar-H),6.16(s，2H，0-CH2-0),5.70(s，2H，NH2),4.47(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.86(t,2H,J=6Hz，-CH2-C1),2.19(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:382[M]+实施例466-[3-(l-甲基哌嗪)-l-丙基]-5，6-二氢-3-氨基-5,ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物46)的制备向化合物36(0.094g，0.2mmo1)中加入DMFGOml)，10°/。Pd-C(0.01g),常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.068g，收率76.3%。mp271-274。C;IR(KBr):3404,3162,2925,1648,1582，1297，1023，799cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13)S8.37(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.54(s,1H,Ar墨H),7.25(s,1H，Ar-H)，7.01(m,2H，Ar-H),6.01(s，2H,0-CH2-0),4.43(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),3.86(s，2H，NH2),2.45(m，10H,piperazine-H,-(CH2)2-CH2-N),2.22(s,3H，N-CH3)，2.09(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:446[M]+实施例476-(3-吗啉基-l-丙基)-5,6-二氢-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物47)的制备向化合物37(0.092g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，I0%Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.068g,收率78.2%mp276-280。C;IR(KBr):3431,3329,2934,1646，1581，1489，1294，849cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13):S8.44(d，1H，J:8.7H^Ar-H)，7.49(s，1H，Ar陽H)，7.37(s,1H，Ar-H)，7.09(m，2H，Ar-H)，6.08(s，2H，0-CH2-0),4.53(t,2H，J=7.5Hz,C0N-CH2-),3.94(s，2H,NH2)，3.77(s，4H,morpholine-H)，2.52(m，6H，morpholine-H,-(CH2)2-CH2-N),2.09(m,2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:433[M]+实施例486-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氢-3-氨基-5，ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物48)的制备向化合物42(0.085g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，10%Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.061g，收率72.8%。mp260-263。C;IR(KBr):3455,3354,2960，1642，1581，1485，1307，835cm-l;lH-NMR(300MHz,DMS0-d6):23S8.18(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H)，7.45(s，1H,Ar-H)，7.29(d,IH,J=2.1Hz，Ar-H)，7.04(m,2H，Ar-H),6.15(s,2H，0-CH2-0),5.67(s，2H,NH2),4.39(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),2.57(t,2H,J=6Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.45(s,4H，pyrolidine-H),1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),l'69(s，4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:417[M]+实施例496-(3-哌啶基-l-丙基)-5,6-二氢-3-氨基-5，ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物49)的制备向化合物38(0.092g，0.2rnrno1)中加入DMFGOml)，10%Pd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.071g,收率82.4%。mp271-274。C;IR(KBr):3417,3355，2930,1643，1582，1292,1033，827cm-l;lH-NMR(300MHz，CDC13):S8.43(d，1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.51(d,lH,J=2.1Hz，Ar誦H)，7.38(s，1H，Ar-H),7.09(m，2H，Ar-H),6.11(s，2H，0-CH2-0),4.46(t，2H,J=8.1Hz,CON-CH2-),3,94(brs，2H，NH2)，2.45(m，6H，piperidine-H,-(CH2)2-CH2-N)，1.99(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.62(brs,4H，piperidine-H),1.44(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:431[M]+实施例506-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氢-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物50)的制备向0.082g化合物44(0.089g，0.2mmo1)中加入DMF(30ml)，10Q/oPd-C(0.01g)，常温常压氢化至TLC检测原料消失，过滤，滤液减压蒸除溶剂，乙醇重结晶得产品0.063g，收率75.1%。mp248-250°C;IR(KBr):3428，3334，2928，1636，1582,1380，1028,801cm-l;lH-NMR(300MHz，CDC13):S8.36(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H),7.51(s,1H,Ar邻，7,44(d,lH,J么2.1Hz,Ar-H),7.02(m，2H,Ar-H)，5.99(s，2H，0-CH2-0),4.38(t，2H，J=8.1Hz，CON-CH2-),3.87(brs,2H，NH2),2.55(m，6H，CH2-N-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，2.22(s，3H)，1.89(m，2H,-CH2-CH2-CH2-),l.Ol(t,6H，J=6.9Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:419[M]+实施例516-(3-氯丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5,ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物51)的制备将化合物45(0.076g，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶H产i口0.076g，收率89.6%。mp281隱285。C;IR(KBr):3347，2911，1651,1577,1523，1306，840cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.25(brs,1H，CONH),8.49(d,1H,J=1.8Hz，Ar陽H)，8.35(d,1H,J=8.7Hz,Ar-H),8.32(s，1H，Ar-H),7.88(dd,1H，J=1.8,8,7Hz,Ar-H)，7.11(s,1H，Ar-H),6.19(s，2H，0-CH2-0),4.52(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，3.87(t，2H,J=6Hz，-CH2-C1),2.23(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:424[M]+24实施例526-(3-甲基哌嗪-l-丙基)-5,6-二氢-3-乙酰胺基-5,11-二羰基-8,9-亚甲二氧基-11}1-茚并[1,2《]异喹啉酮(化合物52)的制备将化合物46(0.089g，0.2mmol)溶于无水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.094g，收率96.8%。mp264-267。C;IR(KBr):3417，2823,1654，1577，1303,1034，791cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.24(brs，1H，CONH),8.52(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H)，8.37(d，1H，J=8.7Hz,Ar-H)，7.87(dd，1H，J=1.8，8.7Hz,Ar-H),7.50(s,1H，Ar-H)，7.13(s，IH,Ar-H),6.21(s，2H,0-CH2-0)，4.44(t，2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),2.47(brs,8H，piperazine-H)，2.27(m，2H，-(CH2)2-CH2-N)，2.08(s，3H，CH3CO),1.90(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:488[M]+实施例536-(3-吗啉基-l-丙基)-5,6-二氢-3-乙酰胺基-5,ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物53)的制备将化合物47(0.086g，0.2mmol)溶于无水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44rnrno1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmol)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.081g，收率85.7%。mp259-26rC;IR(KBr):3376,2962，1653，1585，1261，1024,801cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):S10,29(brs，1H，CONH),8.55(d，1H，J=1.8Hz,Ar-H),8.39(d，1H,J=8.7Hz,Ar-H),7.91(dd，1H,J=1.8，8.7Hz，Ar-H)，7.55(s，1H，Ar-H)，7.13(s，1H，Ar-H)，6.25(s,2H，0-CH2-0)，4.45(t，2H,J=7.5Hz，CON國CH2-)，3.60(s,4H,morpholine-H)，2.25(brs,6H,morpholine-H,-(CH2)2-CH2-N)，2.14(s,3H，CH3CO)，1.94(m，2H,-CH2-CH2-CH2-).;MS(EI)m/z:475[M]+实施例546-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5，6-二氢-3-乙酰胺基-5，ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物54)的制备将化合物48(0.083g,0.2mmol)溶于无水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmo1)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0.082g，收率89.2%。mp200-203。C;IR(KBr):3415，1964，1652，1582，1525，1384,1032,802cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):510.28(brs，1H,CONH),8.51(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.34(d,1H，J=8.7Hz,Ar-H),7.87(dd，1H，J=1.8,8.7Hz，Ar-H),7.52(s,1H，Ar-H),7.07(s，1H，Ar-H)，6.23(s,2H，0-CH2-0),254.23(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，2.60(m，6H,pyrolidine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.13(s，3H，CH3CO),1.93(m,2H,-CH2-CH2-CH2-),1.75(brs,4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:459[M]+实施例556-(3-哌啶基-l-丙基)-5,6-二氢-3-乙酰胺基-5，ll-二羰基-8，9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物55)的制备将化合物49(0.086g,0.2mmol)溶于无水二氯甲烷(80ml)，加入三乙胺(0.044g,0.44mmo1)，再加入乙酰氯(0.017g,0.22mmo1)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗涤(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶f导产品0.085g，收率90.2%。mp286-288。C;IR(KBr):3433，2931，1657，1581，1526，1383,1033，841cm國l;lH-NMR(300MHz,DMSO-d6):510.22(brs,1H,CONH)，8.48(d，1H,J=1.8Hz,Ar-H),8.33(d,1H，J=8.7Hz，Ar-H)，7.85(dd,1H,J=1.8,8,7Hz，Ar-H)，7.49(s,1H,Ar-H)，7.08(s,1H,Ar-H),6.18(s,2H,0-CH2-0)，4.40(t,2H，J=7.5Hz，CON-CH2-)，2.37(m，6H,piperidine-H,.(CH2)2-CH2-N),2.08(s，3H,CH3CO)，1.88(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.47(brs，4H,piperidine-H),1.36(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:473[M]+实施例566-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氢-3-氨基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物56)的制备将化合物50(0.083g,0.2mmol)溶于无水二氯甲垸(80ml)，加入三乙胺(0.044g，0.44mmo1),再加入乙酰氯(0.017g，0.22mmo1)室温搅拌6h后TLC检测原料消失，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mlx2)，饱和食盐水洗漆(50ml)无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，乙醇重结晶得产品0遍g，收率93.4%。mp279-28rC;IR(KBr):3314，2971,1642,1593，1517，1301，801cm-l;lH-NMR(300腿z,DMSO-d6):510.24(brs，1H，CONH),8.48(d,1H，J=1.8Hz，Ar-H)，8.35(d,1H,J=8.7Hz，Ar-H),7.86(dd,1H,J=1.8,8.7Hz，Ar-H),7.65(s,1H,Ar-H),7.09(s，1H,Ar-H),6.19(s,2H,0-CH2-0),4.39(t,2H,J=7.5Hz，CON-CH2-),2.54(m，6H,CH2-N-CH2，誦(CH2)2-CH2-N)，2.05(s，3H,CH3CO)，L82(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),0.99(t,6H，J=7.2Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:461[M]+实施例576-(3-氯丙基)-5,6-二氢-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物57)的制备将顺-N-(3-氯丙基)-4-羧基-3,4-二氢-7-甲氧基-3-(3,4-亚甲二氧基)-1(2印异喹啉酮(2.0g，4.9mmo1)与氯化亚砜(10ml)加入无水甲苯(100ml)，加热回流1h，减压浓縮蒸去溶剂，剩余物中加入硝基苯(50ml)，冰浴下加入三氯化铝(1.4g，llmol)，加热至IO(TCIh，冷却，小心加入水30ml，二氯甲烷萃取(50mlx4)，有机层饱和碳酸氢钠溶液洗(50ml)，饱和氯化钠洗(50ml)，无水硫酸镁干燥，减压浓縮，加入环己垸GOOml)，静置，析出紫色絮状固体，过滤，得产品1.05g，收率53.8%。mp279-28rC;IR:3415,1675，1382,1278，1033，620cm-l;'H-NMR(CDCl3)S8.48(d，1H，J=9Hz，Ar-H),7.61(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H)，7.25(dd,1H,J=2.7，9Hz,Ar-H),7.19(s，1H,Ar陽H)，7.02(s，1H，Ar-H)，6.03(s，2H,0-CH2-0),4.54(t，2H,J=7.5Hz,CON-CHr),3.84(s，3H,CH30)，3.74(t,2H,J=6Hz,CH2-C1)，2.30(m,2H，-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:397[M]+实施例586-G-甲基哌嗪基-l-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，11-二羰基-8，9-亚甲二氧基-1111-茚并[1,2《]异喹啉酮(化合物58)的制备将化合物57(0.079g，0.2rnrno1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.066g，收率71.6%。mp268-27rC;IR(KBr):3451,2924，1660，1456，1026，805cm-l;lH-NMR(300薩z，DMS0-d6):S8.41(d，1H,J=8.7Hz,Ar-H)，8.56(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H),7.45(m，2H，Ar-H)，7.14(s,1H,Ar-H),6.21(s,2H，0-CH2-0)，4.47(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.87(s，3H,OCH3),2.72(s,IOH，piperazine-H，'(CH2)2-CH2扁N),l.卯(m，2H,-CH2-CH2-CH2-);MS(EI)m/z:461[M]+实施例596-(3-哌啶基-l-丙基)-5，6-二氢-3-甲氧基-5，ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物59)的制备将化合物57(0.079g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmo1)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.064g，收率72.4%.mp227-230。C;IR(KBr):3415，2942，1652，1497，1304,1028，801cm-l;lH-画R(300MHz,DMSO-d6):58.38(d,1H，J=9Hz，Ar-H)，7.55(d,1H，J=2.7Hz，Ar-H),7.50(s，1H，Ar-H)，7.39(dd，1H，J=2.7,9Hz,Ar-H),7.09(s,1H，Ar-H)，6.19(s,2H,0-CH2-0),4.41(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2-),3.86(s,3H,CH30),2.41(t,2H，J=5.6Hz,-(CH2)2-CH2-N)，2.32(brs,4H，piperidine邻，1.86(m，2H，-CH2-CH2-CH2-),1.46(brs，4H,piperidine-H)，1.35(brs,2H，piperidine-H);MS(EI)m/z:446[M]+实施例606-(3-吡咯烷基-l-丙基)-5,6-二氢-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物60)的制备将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6腿ol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁烷(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.059g，收率68.7%。mp292-295°C;IR(KBr):3418，2963,1651，1263,1026，803cm-l;lH-NMR(300MHz，DMSO-d6):S8.43(d,1H，J=9Hz,Ar-H)，7.57(d，1H,J=2.7Hz，Ar-H)，7.45(dd,1H,J=2.7,9Hz,Ar-H),7.40(s,1H，Ar-H),7.16(s，1H,Ar-H)，6.22(s，2H,0-CH2-0)，4.51(t,2H,J=7.5Hz,CON-CH2)，3.87(s，3H，CH30),3.5(brs,2H，懇(CH2)2-CH2-N)，3.0(brs，4H，pyrolidine-H),2.15(m,2H,陽CH2-CH2-CH2)，1.90(m,4H，pyrolidine-H);MS(EI)m/z:432[M]+实施例616-(3-吗啉基-l-丙基)-5,6-二氢-3-甲氧基-5，ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l,2-c]异喹啉酮(化合物61)的制备将化合物57(0.079g，0.2mmo1)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmo1)置于无水二噁垸(20ml)中，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.063g，收率70.3%.mp285-287。C，IR(KBr):3414，2963，1649，1380，1028,804cm-l;lH-NMR(300MHz,CDC13):S8.53(d，1H,J=9Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J=2.7Hz,Ar-H)，7.4l(s，1H，Ar-H),7.32(dd，1H，J=2.7，9Hz，Ar-H)，7.09(s,1H,Ar-H),6.09(s，2H,OCH2-0)，4.53(t,2H,J=7.5Hz，CON-CH2),3.91(s,3H，CH30),3.70(s,4H,morpholine-H)，2.54(s,6H,morpholine-H，-(CH2)2-CH2-N)，2.04(m，2H，-CH2-CH2-CH2);MS(EI)m/z:448[M]+实施例626-(3-二乙氨基-l-丙基)-5,6-二氢-3-甲氧基-5,ll-二羰基-8,9-亚甲二氧基-llH-茚并[l，2-c]异喹啉酮(化合物62)的制备将化合物57(0.079g，0.2mmol)、甲基哌嗪(0.6mmol)、无水碳酸钾(0.17g，1.2mmol)置于无水二噁垸(20ml沖，加热回流24h，抽滤，滤液蒸除溶剂，氯仿重结晶得产品0.060g,收率69.5%.mp.225-228°C;IR(KBr):3415，2966，1651，1380，1030，610cm-l;mp225-228。C;lH-NMR(300MHz,CDC13)S8.53(d,1H,J=9Hz，Ar-H)，7.69(d,1H,J=2.7Hz,Ar-H),7.63(s，1H,Ar-H),7.32(dd，1H，J=2.7，9Hz，Ar-H)，7.08(s,1H，Ar-H),6.07(s,2H，0-CH2-0),4.48(t，2H,J=7.5Hz,CON-CH2)，3.91(s，3H,CH30),2.59(m,6H,，CH2-N-CH2,-(CH2)2-CH2-N)，1.97(m,2H，-CH2-CH2-CH2),1.08(t,6H,J=7.2Hz,CH3x2);MS(EI)m/z:434网+28权利要求1、通式(I)的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐其中R1代表硝基、氨基、甲氧基或乙酰胺基；R2代表氢、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氨基、腈基、羟甲基、醛基或羧基；R3代表氢、羟基、甲氧基、卤素、氨基、腈基、醛基、羧基；或R2和R3一起形成五元或六元环的醚或五元或六元环的内酯；R4代表吗啉基、咪唑基、吡咯烷基、哌嗪基、甲基哌嗪基、乙醇氨基、二乙醇氨基、乙基哌嗪基、C1-4的烷基取代的氨基或C2-4的烯烃基取代氨基；n＝1-4。2、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表甲氧基、氟或氯。3、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表氢。4、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3—起形成五元或六元环的醚或五元或六元环的内酯。5、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中n为3，R4代表吗啉基、咪唑基、乙醇氨基、吡咯烷基、哌嗪基或甲基哌嗪基。6、权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括i其中Ri、R2、R3、R4、n的定义同权利要求l。7、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是乙酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。8、一种药物组合物，其中包括权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。9、权利要求1的茚并异喹啉酮化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。10、权利要求9的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、乳腺癌、肝癌或结肠癌。全文摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的茚并异喹啉酮化合物(I)，其中R₁、R₂、R₃、R₄、n的定义同说明书。药理实验证明，本发明化合物具有较强的抗肿瘤活性。本发明还涉及这类茚并异喹啉酮化合物的制备方法及抗肿瘤用途。文档编号A61K31/496GK101565402SQ200910027888公开日2009年10月28日申请日期2009年5月19日优先权日2009年5月19日发明者潇刘,尤启冬,李志裕,王汝冰,郭青龙,源高申请人:中国药科大学