专利名称：：舒血宁注射液的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种银杏叶提取物制剂的制备方法，具体为一种舒血宁注射液的制备方法。
背景技术：
：银杏萜内脂类化合物能改善人体呼吸,提高睡眠质量，长期使用可以预防与治疗心血管疾病.防止成年人因血管老化引起的高血压、脑中风、糖尿病等，可使成年人尤其在中老年时期维持正常的心脏输出量以及正常的神经系统功能的天然物质,使人尽可能保持正常的细胞生命周期。现代研究发现，银杏萜内酯类化合物是从天然药物中提取出的活性最强的PAF(血小板活化因子)拮抗剂，对中枢神经系统可以阻止脑缺血后引起的损伤，能明显改善脑缺血状态。银杏叶提取物可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循环，减少血栓形成，同时还有抗过敏、抗炎、抗休克作用，对缺血损伤及器官移植的排斥反应有保护作用。目前含有银杏叶提取物的制剂主要有片剂、胶囊剂、小容量注射剂，在众多剂型中特别是小容量注射剂存在水溶性不好，和存贮过程中有沉淀物产生、在低温情况下出现澄清度不好、颜色变深等问题。出现这些问题的原因主要为银杏叶提取物在水中的溶解度较低，溶解性不足，随温度、存贮时间的变化易于产生沉淀物。
发明内容本发明为了解决现有技术中存在的银杏叶提取物制成的注射液中有效成分溶解度低、贮存期间溶液状态不稳定的问题而提供了一种舒血宁注射液的制备方法。本发明是由以下技术方案实现的，一种舒血宁注射液的制备方法，把聚乙3二醇-12-羟基硬脂酸酯加入注射用水中搅拌至溶液澄清，配制成重量比例为2-5%的溶液；再将银杏叶提取物加入该溶液中，继续搅拌至澄清，配制成银杏总内酯浓度为0.21-0.30毫克/毫升的溶液；加药用炭处理，过滤脱炭；加入抗氧剂、PH调节剂充分溶解后精滤；灌封、灭菌。采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂，能显著提高银杏叶提取物在水中的溶解度，从而大大提高了含有银杏叶提取物在水中的溶解度，为配制注射剂提供了很好的方法。实验结果表明，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂，在室温条件下，加入2-5%聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，银杏叶提取物的溶解度即可提高到1.2mg/ml，远远高于现有的舒血宁注射液(含银杏叶提取物0.14mg/ml)，使银杏叶提取物在水中由难溶变成了易溶。实验结果还表明，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶解含有银杏叶提取物的提取物，制备成舒血宁注射液，在60。C、18-26°C、0-4。C及光照条件下放置六个月，药液性状未发生任何变化。照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，药液中内酯含量也未发生明显变化，药液稳定可靠。聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯与银杏叶提取物投料比的选择以不同浓度的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为溶剂，采用上述制备方法制备舒血宁注射液，以聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯浓度为1%，2%,5%，10%,20%，30%，40%，50%配制含银杏叶提取物的舒血宁注射液，测银杏黄酮和内酯含量，结果以2°/。-5%的浓度配制比较适宜，1%的浓度配制，测得含量较低，说明溶解不完全，10%-50%的浓度配制与比较2%-5%，含量相差不是很明显，说明2%-5%浓度配制即可达到最佳的溶解效果，随着浓度的增加而含量变化不明显，说明部分聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为投料过量，未参与配制，属无效成分，因此我们确定了银杏叶提取物与聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的最佳配制浓度为2%-5%。不同浓度配制的舒血宁注射液中银杏黄酮和内酯量如下表所示。表1不同浓度配制的舒血宁注射液中银杏黄酮和内酯量投料银杏黄酮量银杏内酯量银杏叶提取物聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯浓度10g0%2.81g0.66g10g1。/00.34g10g2%2.52g0.54g10g5%2.69g0.61g10g10%2.68g0.57g10g20%2.69g0.56g10g30%2.67g0.58g10g40%2.65g0.55g10g50%2.67g0.61g采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯配制的舒血宁注射液的安全性研究在多种剂型中注射剂对安全性要求最高，因此我们用上述制备方法制得注射液进行了动物实验，按不同剂量，不同给药途径，以小鼠、大鼠为实验动物，最高剂量腹膜内和静脉给药达到了10.0g/kg,给药后观察动物的行为、饮食习惯、肾毒性等，均无不利影响，生命体征正常，说明本品制得的注射液安全性高。其实验结果如下表所示。表2动物实验结果给药途径小鼠大鼠给药剂量动物表现给药剂量动物表现腹腔注射0.5、1.0、2.0、5.0g/kg动物行为饮食习惯尿液变化正常正常正常1.0、2.0、5.0、10.0g/kg动物行为饮食习惯尿液变化正常正常正常静脉注射0.5、1.0、2.0、5.0g/kg动物行为饮食习惯尿液变化正常正常正常1.0、2.0、5.0、10.0g/kg动物行为饮食习惯尿液变化正常正常正常长期毒性每日0.1、0.5、0.9g/kg连续给药6个月动物行为正常饮食习惯正常尿液变化正常每日0.1、0.5、1.4g/kg连续给药6个月动物行为饮食习惯尿液变化正常正常正常采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯配制的舒血宁注射液的稳定性研究5为了验证本发明所制得的注射剂的稳定性，我们选择同一批注射剂在60°C、18-26°C、0-4°C、45761x光照条件下进行试验。结果如下表表3注射剂稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>经反复实验证明本发明制备含银杏叶提取物的舒血宁注射液的方法，可以大大增加银杏叶提取物在水中的溶解度，提高银杏叶提取物在水中的稳定性，在6(TC、18-26°C、0-4"C及光照条件下长期放置未产生沉淀物，质量稳定，临床使用方便安全。具体实施例方式实施例1银杏叶提取物(含银杏总内酯8.3%)15g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯100g药用炭10g硫脲(抗氧化剂)5g注射用水至5000ml将100g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不断搅拌至全部溶解，取银杏叶提取物15g在搅拌下加入到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶液中，银杏叶提取物迅速溶解。加入药用炭10g，搅拌IO分钟，用滤器进行过滤脱炭，在滤液中加入硫脲5g，搅拌使其溶解，并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调PH值至5.0-5.8。将调节好的药液用0.22ym的滤器进行过滤，至药液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴灭菌，即得含银杏叶提取物的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.16mg/ml，白果内酯为0.078mg/ml，总内酯为0.238mg/ml。取本注射剂置于0-4'C温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.159mg/ml，白果内酯为0.078mg/ml，总内酯为0.237mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于18-26"C温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.157mg/ml，白果内酯为0.077mg/ml，总内酯为0.234mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于6(TC温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.157mg/ml，白果内酯为0.074mg/ml，总内酯为0.231mg/ml，药液实施例2银杏叶提取物(含银杏总内酯8.3%)18g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯250g药用炭10g硫脲5g注射用水至5000ml将250g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不断搅拌至全部溶解，取银杏叶提取物18g在搅拌下加入到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶液中，银杏叶提取物迅速溶解。加入药用炭10g，搅拌IO分钟，用滤器进行过滤脱炭，在滤液中加入硫脲5g，搅拌使其溶解，并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调PH值至5.0-5.8。将调节好的药液用0.22^1!1的滤器进行过滤，至药液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴灭菌，即得含银杏叶提取物的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.194mg/ml，白果内酯为0.097mg/ml，总内酯为0.291mg/ml。取本注射剂置于0-4'C温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.191mg/ml，白果内酯为0.093mg/ml，总内酯为0.284mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于18-26'C温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.192mg/ml，白果内酯为0.094mg/ml，总内酯为0.286mg/ml，药8液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于6(TC温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.189mg/ml,白果内酯为0.091mg/ml，总内酯为0.280mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。实施例3银杏叶提取物(含银杏总内酯8.3%)16.5g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯175g药用炭10g硫脲5g注射用水至5000ml将175g聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不断搅拌至全部溶解，取银杏叶提取物16.5g在搅拌下加入到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯溶液中，银杏叶提取物迅速溶解。加入药用炭10g，搅拌IO分钟，用滤器进行过滤脱炭，在滤液中加入硫脲5g，搅拌使其溶解，并用稀盐酸或氢氧化钠溶液调PH值至5.0-5.8。将调节好的药液用0.22um的滤器进行过滤，至药液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴灭菌，即得含银杏叶提取物的舒血宁注射液。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.179mg/ml，白果内酯为0.090mg/ml，总内酯为0.269mg/ml。取本注射剂置于0-fC温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、9C总和为0.177mg/ml，白果内酯为0.089mg/ml，总内酯为0.266mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于18-26'C温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.175mg/ml，白果内酯为0.087mg/ml，总内酯为0.262mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。取本注射剂置于6(TC温度条件下放置六个月，取出后观察，结果药液仍澄清透明，无任何析出物，药液性状未发生任何变化。取样照舒血宁注射液国家药品标准内酯含量的测定方法进行测定，检得每ml药液含银杏内酯A、B、C总和为0.174mg/ml，白果内酯为0.086mg/ml，总内酯为0.260mg/ml，药液中内酯含量未发生明显变化。权利要求1、一种舒血宁注射液的制备方法，其特征在于把聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯加入注射用水中搅拌至溶液澄清，配制成重量比例为2-5％的溶液；再将银杏叶提取物加入该溶液中，继续搅拌至澄清，配制成银杏总内酯浓度为0.21-0.30毫克/毫升的溶液；加药用炭处理，过滤脱炭；加入抗氧剂、PH调节剂充分溶解后精滤；灌封、灭菌。全文摘要本发明涉及一种银杏叶提取物制剂的制备方法，具体为一种舒血宁注射液的制备方法。解决现有技术中存在的银杏叶提取物制成的注射液中有效成分溶解度低、贮存期间溶液状态不稳定的问题。把聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯加入注射用水中搅拌至溶液澄清，配制成重量比例为2-5％的溶液；再将银杏叶提取物加入该溶液中，配制成银杏总内酯浓度为0.21-0.30毫克/毫升的溶液；过滤脱炭；加入抗氧剂、pH调节剂充分溶解后精滤；灌封、灭菌。本发明制备含银杏叶提取物的舒血宁注射液，可以大大增加银杏叶提取物在水中的溶解度，提高银杏叶提取物在水中的稳定性，质量稳定，临床使用方便安全。文档编号A61K36/16GK101507738SQ20091007400公开日2009年8月19日申请日期2009年3月21日优先权日2009年3月21日发明者刘近荣申请人:山西振东泰盛制药有限公司