专利名称：作为hiv-1逆转录酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗HIV-I逆转录酶活性的化合物和组合物。
背景技术：
高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)是一种用于HIV-AIDS患者的治疗方案，该方案将选自于许多不同类型的抗逆转录病毒药物的混合物结合起来。这些类药物中的一种包括非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。这些药物通过抑制HIV-I逆转录酶起作用。这种酶是开发抗-HIV药物的有效靶点。经FDA批准的NNRTI有许多，这些药物之一总体上构成抗 HIV-AIDS—线治疗方案的一部分。这种类型的药物具有许多优点。优点之一就是这些药物显示出优异的选择性指数(50%细胞毒性浓度与50%抗病毒有效浓度的比值)，所述选择性指数通常约为10，000-100，000。如此高的选择性使得NNRTI类型成为临床上认可的最低毒的抗逆转录病毒剂，并使得这些药物适用于预防母婴传播。选择性高的原因在于以下事实=NNRTI仅识别和结合至HIV-I逆转录酶，而不结合至任何其他的逆转录酶(RT)或DNA 聚合酶或RNA聚合酶。这些药物通过结合至亲脂性非底物结合袋(binding pocket)起作用，所述结合袋位于距离底物结合位点约10人的地方。这种结合引起逆转录酶催化位点内产生构象变化，从而造成催化活性显著降低。逆转录酶(RT)的变构抑制剂拥有极其不同的结构特征，并且已发现多达50种不同结构类型的变构抑制剂具有抗逆转录酶的活性。第一代NNRTI (例如，奈韦拉平和地拉韦啶)对耐药性的发展敏感，因而即使RT的NNRTI结合域上单个氨基酸突变也能赋予高水平的耐药性。因此，对能够抑制尽可能多的不同RT突变体的NNRTI存在需求。申请人:了解要求USSN 60/986，990(于2007年11月9日提交)的优先权、标题为 "Non-nucIeoside reverse transcriptase inhibitors" ^ PCT/US2008/082531( ψ 2008 年11月5日提交)。该文件中公开的通式结构覆盖了非常大量的化合物。该文件具体公开了约11600种化合物。然而，仅为约30种化合物提供了抑制数据。本申请通式的公开实质上覆盖了较少量的化合物，通过引入但书(provisos)将落入本申请通式结构范围内的 PCT/US2008/082531的那些化合物排除在外。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了化合物，所述化合物选自于式A化合物或式B化合物。
权利要求
1.一种选自式A化合物或式B化合物的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1的烷基和支链烷基被选自氧、氮和硫的一个或多个杂原子取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述苯基被选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、氰基、取代烷基、商代或硝基的一个或多个取代基取代。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中所述杂芳基选自噁唑基、异噁唑基、取代异噁唑基、取代呋喃基、呋喃基和取代噻吩基。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，所述卤素选自F、Cl和Br中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物，其中，所述环烷基选自C3-C6环烷基、氧杂环烷基和金刚烷。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，其中，所述支链烷基选自C2-C12支链烷基。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，其中，所述式A的化合物选自如下化合物，在所选的化合物中(a)R选自乙基、2-吗啉基乙基、1-丁基、2-戊基、1-戊基、1，1，3，3-四甲基丁基、异丙基、环己基、环丙基、4-(3，4-二氯苯氧基)丁基、1-金刚烷基、4-甲氧基苯基、2-萘基、苄基、4-氯苄基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、环戊基；(b)R1选自乙基、2-(甲硫基)乙基、1-丙基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2，2_二甲基-1-丙基、环丙基、环戊基、环己基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、叔丁基、异丙基、异丁基、 1-辛基、1-苯基乙基、2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、 4-溴苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-乙氧基-4-羟基-苯基、4- 二甲基氨基苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3，5- 二甲氧基-4-羟基苯基、 4-苄氧基苯基、2，4- 二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基-苯基、3-羟基-4-甲氧基-苯基、 2，3,6-三氯苯基、2-氟-(3-甲氧基)苯基、3-氯-2-氟-苯基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2，4- 二氯苯基、2，4- 二氟苯基、2，5- 二氯苯基、2，6- 二氯苯基、2，6- 二氟苯基、 4-氯-3-氟-苯基、2-氯-6-氟-5-甲基-苯基、3-(5-甲基)异噁唑基、2-(5-羟基甲基)呋喃基、2-呋喃基、2-(5-氯)呋喃基、2-(5-乙基)噻吩基、2-(3-甲基)噻吩基、2， 4，5_三氟苯基、3-(2，5-二甲氧基)四氢呋喃基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、二环[3. 1. 1] 庚-2-烯-2-基；(c)R2选自H、苄氧基、甲基、氯；(d)R3选自H、甲基、氯;(e)R4选自H、氯、氟、甲基、溴、腈、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基；(f)R5选自H、甲基、氯、溴、2-甲基苯基、苯氧基、4-甲氧基苯基、乙氧基、氰基；(g)R6选自H、乙基、乙酰基；(h)R4与R5 —起形成芳香环；(i)R2与R3 —起形成芳香环。
9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，所述化合物选自于图示2的化合物1-194。
10.一种用于治疗已感染HIV的受试者的组合物，所述组合物包含如权利要求1-9任一项所述的化合物。
11.如权利要求1-9任一项所述的化合物在制备用于治疗HIV感染的药剂方面的用途。
全文摘要
本发明提供了用于治疗已感染HIV的受试者的式A化合物或式B化合物。
文档编号A61P31/18GK102216298SQ200980145520
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月15日 优先权日2008年9月16日
发明者克里斯蒂安·韦南德·范德韦斯特伊泽, 戴维·格拉韦斯托克, 莫伊拉·利恩·博德, 西蒙·萨那·莫勒厄勒, 阿曼达·路易斯·鲁索 申请人:Csir公司