专利名称：P70 s6激酶抑制剂和mtor抑制剂的组合治疗的制作方法
P70 S6激酶抑制剂和MTOR抑制剂的组合治疗
背景技术：
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕霉素哺乳动物靶(mTOR)途径涵盖大量在控制细胞生长和存活中关键的信号点。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其涉及控制很多细胞功能例如细胞增殖、细胞存活、蛋白质合成和转录。已经显示了在肿瘤细胞中mTOR活性的抑制导致由于调节细胞周期蛋白的翻译破裂引起的Gl生长阻止。P70 S6激酶是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其为PII/AKT/mTOR信号通路的下游效应物。P70 S6激酶磷酸化细胞内的核糖体蛋白S6，并调节核糖体生物合成、细胞生长和细胞周期进程(响应于促有丝分裂刺激)。P70 S6激酶通常在很多固体肿瘤中被活化。用于治疗这样的肿瘤的p70 S6 激酶的抑制剂公开在WO 2006/0460 和WO 2008/075109中。雷帕霉素是一种大环内酯化合物，其由细菌吸水链霉菌产生。雷帕霉素结合胞内蛋白FKBP-12且形成抑制mTOR活性的配合体。雷帕霉素的类似物，其是mTOR抑制剂并且可用于治疗癌症，被公开于EP 1 413 581，WO 95Λ8406和WO 03/64383。存在用于治疗癌症的改善治疗剂的需要。而且，存在具有比现有治疗更大功效的治疗剂的需要。本发明的优选的组合治疗显示出比用任何单独治疗剂的治疗更大的功效。 当给药次最优剂量的每种治疗剂时，本发明的更优选的组合治疗剂显示出更大的功效。发明简述
本发明提供一种产品，其包含化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂，作为在治疗中同时、分别或顺序使用的组合制剂。本发明进一步提供一种产品，其包含化合物4-W-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和 mTOR抑制剂，作为在治疗下述疾病中同时、分别或顺序使用的组合制剂多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。本发明进一步提供化合物4-W-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基_1Η_咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐，其与mTOR抑制剂同时、 分别或顺序组合用于治疗下述疾病多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、 多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。本发明进一步提供一种治疗选自下述癌症的方法多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤和肉瘤，该方法包括向有此需要的患者给药组合有效量的化合物 4-[4-[4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂。
发明详述
化合物氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌唆-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶
权利要求
1.产品，其包含化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂，作为在治疗中同时、分别或顺序使用的组合制剂。
2.产品，其包含化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂，作为在治疗下述疾病中同时、分别或顺序使用的组合制剂多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
3.根据权利要求2的产品，其中所述组合制剂用于在治疗肾细胞癌或多形性成胶质细胞瘤中同时、分别或顺序使用。
4.根据权利要求1至3中任一项的产品，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司或西罗莫司脂化物。
5.根据权利要求1至4中任一项的产品，其中所述化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐是4-[4-[4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项的产品，其中所述化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐将被口服给药。
7.化合物4-W- [4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐，用于在治疗下述疾病中与mTOR抑制剂同时、分别或顺序组合使用多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、 顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，用于与mTOR抑制剂同时、分别或顺序组合使用，其中所述使用是治疗肾细胞癌或多形性成胶质细胞瘤。
9.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其可药用盐，用于与mTOR抑制剂同时、分别或顺序组合使用，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司或西罗莫司脂化物。
10.根据权利要求7至9中任一项的化合物，其中所述化合物是4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
11.根据权利要求7至10中任一项的化合物或其可药用盐，用于与mTOR抑制剂同时、 分别或顺序组合使用，其中所述化合物将被口服给药。
12.—种治疗选自下述癌症的方法多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、顺钼-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤和肉瘤，该方法包括向有此需要的患者给药组合有效量的化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述癌症是肾细胞癌或多形性成胶质细胞瘤。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司或西罗莫司脂化物。
15.根据权利要求12至14中任一项的方法，其中所述化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐是4- [4- [4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶甲苯磺酸盐。
16.根据权利要求12至15中任一项的方法，其中所述化合物444-[4-(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-IH-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶或其可药用盐被口服给药。
全文摘要
本发明提供一种包含化合物4-[4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或其可药用盐和mTOR抑制剂的组合治疗，用于治疗多形性成胶质细胞瘤、结肠腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、顺铂-耐受性小细胞肺癌、卵巢癌、白血病、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、多发性骨髓瘤、卡波济氏肉瘤、霍杰金淋巴瘤、淋巴管肌瘤、非霍杰金淋巴瘤或肉瘤。
文档编号A61P35/00GK102209539SQ200980144952
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月4日 优先权日2008年11月11日
发明者P. 多诺霍 G., 吉加纳奇 S. 申请人:伊莱利利公司