专利名称：肾康注射液的制备方法
技术领域：
本发明属于中药注射液，特别是关于一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射液的制备方法。具体地说属于医药领域。
背景技术：
原专利961176 . 1公开了一种肾康注射液及其制备方法，它的组方保护的是中药使用范围，没有具体的配比关系，虽然在专利文件实施例中也公开了处方的案例，但黄芪投入量较大，由于黄芪和大黄有沉淀反应，与丹参也有反应，且黄芪在组方的配伍中量少又会影响药效，对于静脉注射液来说，含量的精确和小的副作用是至关重要的。本发明减小了组方中黄芪的投入量，优化了制备方法，一定程度上节约了成本，提高了生产效率。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种肾康注射液制备方法，它能进一步提高产品质量和生产效率。本发明的技术方案是提供一种肾康注射液的制备方法，其原料药为大黄 1500g、丹参 1500g、黄芪 4500g、红花 1500g。肾康注射液的制备方法是将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉，取上清液过滤后，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉，取上清液过滤后备用；合并以上二组过滤液，精滤一分装一灭菌一质检一包装而成。所述的肾康注射液的制备方法方法1是将原料药大黄、丹参、黄芪、红花挑选后， 称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸30min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL，相对密度在60°C 时为1.20 1.23，放至室温，缓缓加入95%乙醇使含醇量达70%，搅拌均勻，密闭静置 Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加4%的明胶液适量，充分搅拌溶液至不成鞣质正反应，缓缓加入95%乙醇使含醇量达70%，搅拌，密闭静置Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL，于2-5°C冷藏Mh，过滤至澄明，缓缓加入95%乙醇使含醇量达80%， 搅拌，密闭静置Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL，于2_5°C冷藏Mh，滤至澄明。经含量测定，符合规定，备用； 称取配料量的黄芪4500g、红花1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量。第一次浸泡30min，每次煮沸45min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL相对密度在60°C 时1. 20 1. 23，放至室温，缓缓加入95%乙醇使含醇量达70%，搅拌均勻，密闭静置Mh， 吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL， 于2-5°C冷藏Mh，过滤至澄明，缓缓加入95%乙醇使含醇量达80%，搅拌，密闭静置Mh， 吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL，于2-5°C冷藏Mh，滤至澄明；经含量测定，符合规定，备用；将上述滤液合并，力口入活性炭0. 5 %，100°C流通蒸汽热处理30min，放冷，于2_5°C冷藏Mh，滤至澄明，加注射用水稀释至约30 %浓度，用30 %的NaOH调节至pH7. 5，加注射用水至30000mL，再依次通过
0.45μπι、0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装于20mL安瓿中，于100°C流通蒸汽灭菌lh，灯检合格后，包装即得。所述的肾康注射液制备方法2是将大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花 1500g药材挑选后，清洗、浸润、切制、烘干；称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7_12倍量，煮沸30min，滤过， 合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1. 18 1.25，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%，静置38-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25， 加入5 %明胶溶液，除鞣，加入95 %乙醇，至含醇量为75 %，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38 55h取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60°C时1. 18 1. 25，加入95%乙醇至含醇量为80%，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1.25，力口入注射用水至药液的2倍量，冷藏38 55h ；取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6. 5 7. 8，置密封桶灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的 7-12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7_12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%， 静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38 55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60°C时1. 18
1.25，加入95%乙醇，至药液含醇量为80%，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38 55h，取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6. 5 7. 8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均勻，超滤，调pH值至6. 5 7. 8，药液依次经2个装有0. 22 μ m微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。所述的肾康注射液制备方法2是将大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花 1500g药材挑选后，清洗、浸润、切制、烘干；称取配料量的大黄1500g、丹参1500g药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入5%明胶溶液，除鞣，加入95%乙醇，至含醇量为75%，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42 5 取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60°C时1. 20 1. 22，加入95%乙醇至含醇量为80%，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42 55h ；取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调PH值至7. 5-7. 8，置密封桶内105°C，或者110°C，灭菌lh，备用；配料量红花、 黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸45min，滤过， 合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入95%乙醇，至药液含醇量为 70%，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42 55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60°C时 1. 20 1. 22，加入95%乙醇，至药液含醇量为80%，静置48_60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42 55h，取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7. 5-7. 8，置密封桶内105°C，或者110°C，灭菌lh，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均勻，超滤，调PH值至7. 5 7. 6，药液依次经2 个装有0. 22 μ m微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，经灭菌、灯检合格后，包装。所述的肾康注射液制备方法是所述加水煎煮三次，每次加水量分别是，第一次加水量为药材的7-12倍、第二次加水量为药材的7-10倍、第三次加水量为药材的7-10倍，滤过、合并浓缩后，醇沉、水沉静置时间均为M_60h。所述的肾康注射液制备方法是所述大黄、丹参组和红花、黄芪组合并加入活性炭 0. 5%，10(TC流通蒸汽热处理30min，放冷或者趁热过滤，于2_5°C冷藏Mh，滤至澄明、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、稀释、分装；或者分别加入活性炭0.5%，100°C流通蒸汽热处理30min后，放冷或者趁热过滤，于2-5°C冷藏Mh，滤至澄明、合并、稀释、分装，或者滤至澄明、灭菌、合并、稀释、分装。所述的肾康注射液制备方法是所述的灭菌温度在100°C -110°c，时间Ih ；或者是 115°c，时间 35-45min ；或者是 121°C，时间 8_30min。本发明的优点在于一、它的组方配比是在原有专禾Ij 96117626. 1,03141399. 4、ZL03108156. 8、 ZL200410039420. 7、ZL200410004359. 2、ZL200410039418 基础上所做的改进，因为原专利中黄芪投入量高，由于黄芪和大黄有沉淀反应，黄芪和丹参也可发生反应，如果黄芪在制剂的配伍中投入量少，又会影响药效，特别是静脉注射液含量的精确和小的副作用是至关重要的。本发明直接通过静脉注射给药，作用迅速，生物利用度高，疗程短，疗效好，具有益气固本，化瘀泄浊之功效，适用于慢性肾功能衰竭，尤其对肾功能中度以上损害有较好效果。ZL200410039420. 7、ZL200410039418. X 实施例的配比是 1.0 1. 0 7. 0 1. 0 及 1.5 1.5 5.5 1. 5，ZL03108156. 8,03141399. 4 在实施例中的组方配比是 1.5 1.0 1.0 1.5，几项专利中药味配比关系完全不一样。本发明经过大量的实验对比，证明本发明配比效果较好，其实验数据对比如下肾康注射液五种组方如下组方一大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。(本发明组方)组方二大黄 1500g、丹参 1500g、黄芪 5500g、红花 1500g。组方三大黄1667g、丹参1667g、黄芪5000g、红花1666g。组方四大黄1500g、丹参1000g、黄芪1500g、红花1000g。组方五大黄1000g、丹参1000g、黄芪7000g、红花1000g。
动物实验研究表明五种组方均可降低慢性肾功能衰竭(CRF)大鼠的血尿素氮 (BUN)、肌酐(Cr)水平，减轻进行性加重的氮质血症，升高血红蛋白(Hb)，改善贫血，对腺嘌呤CRF大鼠尚可提高白蛋白(AU)水平，使肾脏肥大减轻，肾系数明显减小。而组方一效果更为明显，优于其他各组组方。实验结果详见下表1-5。表1五种组方对腺嘌呤所致CRF大鼠血清尿素氮的影响比较(mmol/L，X士SD)
权利要求
1.肾康注射液的制备方法，其特征在于包括下列步骤原料药为大黄1500g、丹参 1500g、黄芪4500g、红花1500g，取大黄、丹参，第一次加水量为原药材的7_12倍量，浸泡 30min后，煮沸30min，滤过，第二次加水量为原药材的7_12倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C 时1. 18 1. 25，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%，静置38_60h，取上清液过滤至澄明， 回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1.25，加入5%明胶溶液，除鞣，加入95%乙醇，至含醇量为75%，静置38-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38 5 取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60°C 1. 18 1.25，加入95%乙醇至含醇量为80%，静置38_60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏38 55h ； 取上清液过滤澄明后，加入0. 5 %的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6. 5-7. 8， 置密封桶灭菌，备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的7-12倍量，浸泡 30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的7_12倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7-12倍量，煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时 1. 18 1.25，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%，静置38_60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏38 55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60°C时1. 18 1. 25，加入95%乙醇，至药液含醇量为80%，静置38-60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 18 1.25，力口入注射用水至药液的2倍量，冷藏38 55h，取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至6. 5-7. 8，置密封桶内灭菌，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组的所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均勻，超滤，调PH值至6. 5 7. 8，药液依次经2个装有0. 22 μ m微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
2.肾康注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤将大黄1500g、丹参1500g加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸30min，滤过，合并滤液浓缩至 3000mL,相对密度在60°C时为1. 20 1. 23，放至室温，缓缓加入95 %乙醇使含醇量达 70%，搅拌均勻，密闭静置Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C 时1. 20 1. 25，加4%的明胶液适量，充分搅拌溶液至不成鞣质正反应，缓缓加入95%乙醇使含醇量达70%，搅拌，密闭静置Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL，于2-5°C冷藏Mh，过滤至澄明，缓缓加入95%乙醇使含醇量达80%，搅拌，密闭静置Mh，吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL，于2-5°C冷藏Mh，滤至澄明； 称取配料量的黄芪4500g、红花1500g药材，用水冲洗，再用水冲淋，加水煎煮三次，每次7倍水量；第一次浸泡30min，每次煮沸45min，滤过，合并滤液浓缩至3000mL相对密度在60°C 时1. 20 1. 23，放至室温，缓缓加入95%乙醇使含醇量达70%，搅拌均勻，密闭静置Mh， 吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至1500mL， 于2-5°C冷藏Mh，过滤至澄明，缓缓加入95%乙醇使含醇量达80%，搅拌，密闭静置Mh， 吸取上清液过滤至澄明，滤液回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 25，加入注射用水至 1500mL,于2-5°C冷藏Mh，滤至澄明，备用；将上述滤液合并，加入活性炭0. 5%，100°C流通蒸汽热处理30min，放冷，于2-5°C冷藏Mh，滤至澄明，加注射用水稀释至约30%浓度，用30%的NaOH调节至pH7. 5，加注射用水至30000mL，再依次通过0. 45μπι、0. 22 μ m微孔滤膜过滤，于100°C流通蒸汽灭菌lh，即得。
3.根据权利要求1所述的肾康注射液的制备方法，其特征在于称取配料量的大黄 1500g、丹参1500g，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min后，煮沸30min，滤过， 第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸30min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量，煮沸30min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1.20 1.22，加入95%乙醇， 至药液含醇量为70%，静置48-60h，取上清液过滤至澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时 1. 20 1. 22，加入5%明胶溶液，除鞣，加入95%乙醇，至含醇量为75%，静置48_60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42 5 取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度为60°C 1. 20 1. 22，加入95%乙醇至含醇量为80%，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42 55h ；取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至7. 5-7. 8，置密封桶内105°C，或者110°C，灭菌Ih, 备用；配料量红花、黄芪药材，第一次加水量为原药材的10倍量，浸泡30min，煮沸45min，滤过，第二次加水量为原药材的8倍量，煮沸45min，滤过，第三次加水量为原药材的7倍量， 煮沸45min，滤过，合并三次水提液，浓缩至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入95%乙醇，至药液含醇量为70%，静置48-60h，取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时 1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的4倍量，冷藏42 55h，取上清液过滤澄明并浓缩至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入95%乙醇，至药液含醇量为80%，静置48_60h取上清液过滤澄明，回收乙醇至相对密度在60°C时1. 20 1. 22，加入注射用水至药液的2倍量，冷藏42 55h，取上清液过滤澄明后，加入0. 5%的活性炭，煮沸30min，过滤，冷藏，调pH值至 7. 5-7. 8，置密封桶内1051，或者1101，灭菌lh，备用；将上述大黄、丹参组和红花、黄芪组所得到的提取液按顺序加入，再加入注射用水稀释，搅拌均勻，超滤，调PH值至7. 5 7. 6， 药液依次经2个装有0. 22 μ m微孔滤膜的过滤器过滤后灌封，灭菌。
4.根据权利要求1-3任一所述的肾康注射液的制备方法，其特征在于所述的灭菌温度在 IOO0C -110°C，时间 Ih ；或者是 115°C，时间 35_45min ；或者是 121°C，时间 8_30min。
全文摘要
本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的肾康注射液的制备方法，它由下述配比的原料药制成的注射液大黄1500g、丹参1500g、黄芪4500g、红花1500g。其制备方法是将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，过滤，备用；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，过滤，备用；最后合并以上二组药液，经超滤、精滤→分装→灭菌而成；或者将原料药大黄、丹参按上述配方比例量提取后，先一次醇沉、除鞣、再二次醇沉、水沉、再三次醇沉、二次水沉后，除热原，灭菌；再将黄芪、红花按上述配方比例量提取、再一次醇沉、水沉、再二次醇沉、水沉后，除热原，灭菌；最后合并以上二组药液，经超滤、精滤→分装→灭菌而成。
文档编号A61K36/708GK102475764SQ201110326069
公开日2012年5月30日 申请日期2011年10月24日 优先权日2010年11月30日
发明者何宝社, 吕延英, 吴护军, 吴芳, 张新卫, 曹凤君, 李涛, 李锋, 梁振辉, 王刚, 胡华峰, 詹芳 申请人:西安世纪盛康药业有限公司