噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途
【专利摘要】公开了如式I所示的噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明式I化合物具有抗人多发性骨髓瘤细胞的作用。因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。
【专利说明】噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体是半胱氨酸蛋白酶抑制剂领域，具体涉及式I化合物及其制备方法与在制药中的用途。
【背景技术】
[0002]根据催化机制不同，蛋白酶主要可以分为丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶及金属蛋白酶5类。半胱氨酸蛋白酶则主要包括去泛素化酶(DUBs)、半胱天冬酶、钙蛋白酶及组织蛋白酶等。
[0003]肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。从本质上看，这些细胞过程是由转录、蛋白质翻译、合成及降解等调控的，任何一个环节出错都有可能促进肿瘤发生，而蛋白质降解在这其中的重要性往往被忽略。真核生物的蛋白质降解有溶酶体途径和蛋白酶体途径，前者降解细胞外及跨膜蛋白，后者则降解细胞内蛋白。
[0004]蛋白酶体途径需要泛素-蛋白酶体系统(UPS)参与。该系统由多种不同的蛋白质组成，包括泛素、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、DUB及蛋白酶体。需要被降解的蛋白质在标记上泛素标签后被运送至蛋白酶体进行讲解，而DUBs可以逆转该过程，将泛素从底物蛋白上切割下来。
[0005]越来越多的研究表明，UPS的脱管制与人类诸多疾病如肿瘤存在密切关系。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Vel cade)的成功上市也从临床上验证了该系统作为抗癌靶点的有效性。然而，随着脱靶副作用及耐药性的产生，硼替佐米的应用仍然受到了限制。近年来人们开始关注位于蛋白酶体上游的、该系统内其它成员的抑制剂，期望能发现特异性更强、毒性更小的抗癌药物，尤其是DUBs抑制剂。
[0006]DUBs是典型的半胱氨酸蛋白酶，已经发现其与某些疾病如肿瘤、炎症疾病、神经退行性疾病、病毒感染等有关。泛素特异性蛋白酶(USP)是DUBs家族中最大的一类，也是目前研究较深入的一类。该类成员中的USP7已经发现在结肠癌、膀胱癌及前列腺癌等细胞中存在过度表达，并且能使多种肿瘤抑制因子失活，如p53、PTEN、F0X04等(Biochem SocTrans2010,38:137-143)。
[0007]目前，文献报道的USP7抑制剂从化学结构上主要分为4类:吡咯酮类化合物(EP 2206725 Al)、9_ 氯四氢吖啶酰胺类衍生物如 HBX19 818 (US2011/0177105,Chemistry&Biology2012,19:467-477)、腈基吲哚哌啶类衍生物如 HBX41 108 (Mol CancerTher 2009,8:2286-2295，ChemMedChem 2010,5:552-558)以及硝基噻吩类衍生物如P5091(ff0 2010/114881 Al, Cancer Cell 2012,22:345-358)。Chauhan D 等于 2012 年在Cancer Cell上发表的文章报道了 P5091通过抑制USP7的活性从而诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，并且可以克服硼替佐米的耐药性(Cancer Cell 2012，22:345-358.)。已报道的这些化合物均存在活性不够强或者特异性不够高等问题，因此，至今尚未有一个分子进入临床研究阶段。
【发明内容】
[0008]本发明公开了一系列如通式I化合物及其氮氧化物、药效学上可接受的盐、水合物:
[0009]
【权利要求】
1.噻唑类化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示的化合物或其氮氧化物或其药学上可接受的盐或水合物:
2.根据权利要求1所述的噻唑类化合物，其特征在于，所述式I的化合物中: X选自氢原子、硝基、腈基； Y选自硫原子、氧原子； R1优选Z1取代的芳基(或吡啶基)；
R2 选自-CORa、-CH (OH) Ra 或-CONR3R4 ； Ra选自I~6个碳的非取代的直链或支链烷基；
上述所定义。
3.根据权利要求1所述的噻唑类化合物，其特征在于，所述式I的化合物中: X选自氢原子、硝基； Y选自硫原子； R1选自Z1取代的芳基(或吡啶基)(Lx如上述所定义；
R2 选自-CORa ； Ra选自1~6个碳的非取代的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括下列化合物或其氮氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物: 1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(3，4_ 二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(2，6_ 二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(2，3- 二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮 !-[5-(3,4- 二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮1-[5-(2，6- 二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(2，4- 二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(3，5- 二氯吡啶基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮 1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮 1-[5- (3,4- 二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
5.如权利要求1所述式I化合物的制备方法，如下反应式所示:
6.根据权利要求1~4中任一项所述噻唑类化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病中的应用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物。
8.一种预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
【文档编号】A61K31/426GK104003956SQ201310061162
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2013年2月27日
【发明者】孙宏斌, 宋洁梅 申请人:中国药科大学