苯并环庚烯乙酸类的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中取代基为说明书中公开的那些。这些化合物和包含它们的药物组合物可用于治疗炎性疾病和障碍，例如哮喘和COPD。
【专利说明】苯并环庚烯乙酸类
[0001]本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防炎性疾病或障碍的有机化合物， 且具体而言涉及芳基磺酰基氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基-乙酸类， 它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的应用。
[0002]前列腺素D2(PGD2)是活化肥大细胞产生的主要前列腺素类激素，并且与变应性疾病(例如变应性哮喘和特应性皮炎)的发病机理有关。在T-辅助类型细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2)是前列腺素D2受体之一，并且在涉及变应性炎症的效应细胞(例如T辅助II型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞)上表达(Nagata，K.等人，FEBS Lett.1999，459，195-199)。己经证明其介导P⑶2剌激的Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的趋化作用(Hirai, H.等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。 此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais,F.G.J.Allergy Clin.1mmunol.2001，108，982-988)，在Th2细胞中诱导促炎细胞因子的产生(Xue, L.等人， J.Tmmun01.2005, 175，6531-6536),增加组胺从嗜喊细胞中的释放(Yoshimura-Uchiyama 等人，Clin Exp Allergy34:1283-1290)。己经证明编码CRTH2的基因的序列变体(其差别性地影响它的mRNA稳定性)与哮喘有关(Huang, J.-L.等人，Hum.Mol.Genet.2004，13，2691-2697)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加还与特应性皮炎的严重程度有关(Cosmi, L.等人，Eur J Immunol2000, 30，2972-2979)。这些发现说明，CRTH2 在变应性疾病中起到促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症，例如哮喘、变应性炎症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻炎和特应性皮炎。
[0003]在本发明的一个实施方案中，提供了通式(I)的化合物或其可药用盐:
[0004]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其可药用盐:
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基，其未被取代或者独立地被氟、氯、溴、-CH (CH3)2、-CF3> -S02CH3、-OCH3> -C(0) CH3 或 _ 吡啶 _ 甲基所单取代或二取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar是联苯，其未被取代或者独立地被-CH3、-CH(CH3) 2、-C (CH3) 3、-OH、-SCH3 或-SO2CH3 单取代或二取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶，其独立地被以下基团取代:未被取代的苯基或独立地被_CH3、-CH(CH3) 2> -C (CH3) 3、-CF3或-CH2CH2OH单取代或二取代的苯基。
5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是氢。
6.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R1是甲基。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是:[5- (3，5-双-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；[5- (3，5- 二氯-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；[5-(联苯-3-磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸； [5-(联苯-4-磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸； [5- (3-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；[5- (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3，5-双-甲磺酰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[(联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基}_乙酸；[5-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6，7,8, 9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-乙酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3-甲磺酰基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -异丙基-联苯-4-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -异丙基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；·[5-(3’ -叔丁基-5’ -甲基-联苯-4-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -叔丁基-5’ -甲基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(4’ -羟基-联苯-4-磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[(4’ -羟基-联苯-4-磺酰基)_甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[4-(5-甲基-吡啶-3-基)_苯磺酰基氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {甲基-[4- (5-甲基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-氨基} -6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；[5- (3’ -甲硫基-联苯-4-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[甲基-(3’ -甲硫基-联苯-4-磺酰基)-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -甲磺酰基-联苯-4-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -甲磺酰基-联苯-4-磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；{5-[5-(3-异丙基-苯基)_吡啶-2-磺酰基氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {[5- (3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基} -6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；{5- [5- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5- {甲基-[5- (3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-氨基} -6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；{5- [5- (3-叔丁基-5-甲基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；(5-{[5-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)_吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基} _6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；(5- {5- [3- (2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基氨基} -6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基)-乙酸；[5-({5-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-吡啶-2-磺酰基}-甲基-氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸； [5-(4’ -甲基-联苯-3-磺酰基氨基)_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5-[甲基_(4’_甲基-联苯-3-磺酰基)-氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5- (3’ -异丙基-联苯-3-磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯_1_基氧基]-乙酸；{5- [ (3’ -异丙基-联苯-3-磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基}-乙酸；[5-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚三烯-1-基氧基]-乙酸；或{5_[ (3-异丙基-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]_6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚二烯-1-基氧基}-乙酸。
8.用作治疗活性物质的根据权利要求1至7中任意一项的化合物。
9.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至7中任意一项的化合物以及治疗上惰性的载体。
10.根据权利要求1至7中任意一项的化合物用于治疗或预防哮喘或COPD的用途。
11.根据权利要求1至7中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘或C0PD。
12.根据权利要求1至7中任意一项的化合物，其用于治疗或预防哮喘或C0PD。
13.治疗或预防哮 喘或COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至7中任意一项所定义的化合物的步骤。
14.如上文描述的本发明。
【文档编号】A61P11/00GK103596925SQ201280027840
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年6月4日 优先权日:2011年6月6日
【发明者】F·菲鲁兹尼亚, P·吉莱斯皮, T-A·林, S-S·索 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司