槐定碱衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种槐定碱衍生物及其制备方法与应用，具体涉及具有如下结构通式的一类新的槐定碱衍生物及其制备方法，以及这些化合物在抗肿瘤药物中的应用。
【专利说明】槐定碱衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种新的槐定碱衍生物、制备方法，及其在制 备抗肿瘤药物中的应用。 技术背景
[0002] 常见的苦参生物碱如苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐定碱等，是一类独特的喹喏 里西啶类生物碱，其广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中，是这几种常用中草药的 主要有效成分（国家医药管理局中草药情报中心站编.植物药有效成分手册[M].北京：人 民卫生出版社，1986, 700.)。其中槐定碱结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种槐定碱衍生物，其特征在于具有以下结构：
其中 R1=H 或 X，R2=OH, OAc 或 X，其中 X=F, Cl, 或 I，14C ?13C=-CH2-CH2-或-CH=CH-。
2. 权利要求1所述的槐定碱衍生物，其特征在于选自以下化合物： 其中，
3. 权利要求1所述槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于包括以下技术方案： (1) 以槐定碱为原料，使用卤化试剂对槐定碱进行卤化，得到卤化槐定碱； (2) 以双卤化槐定碱为起始原料，经过催化氢化制备单卤槐定碱； (3) 以单卤槐定碱为起始原料经过乙酰化制备乙酰槐定碱； (4) 以乙酰槐定碱为起始原料经过碱化制备羟基槐定碱； (5) 以双卤化槐定碱为起始原料，经过碱化制备单卤烯式槐定碱。
4. 权利要求3所述槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于： 所述方案（1)中，卤化剂选自：二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷； 所述方案（2)中，催化剂选自：钮碳、氢氧化钮或Renney Ni ; 所述方案（3)中，乙酰化试剂选自：醋酸铵、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铷或醋酸铯； 所述方案（4)中，碱化试剂选自：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾； 所述方案（5)中，碱化试剂选自：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
5. 权利要求3所述制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将槐定碱与质量比I :1〇?40的卤化剂混合，加热至40°C?100°C，反应12?48h，制 备得到TSS-7 ; 其中，卤化剂选自：二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
6. 权利要求3所述制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将丁55-7溶于质量比1:10?40的溶剂中，加入了55-7质量1%?10%的催化剂，在 氢气压力为〇. IMPa?IOMPa下，加热至40°C?KKTC，反应12?48h，催化氢化，制备得打 TSS-5 和 TSS-6 ; 其中，溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种； 催化剂选自：钮碳、氢氧化钮或Renney Ni。
7. 权利要求3所述制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSS-5或TSS-6溶于质量比1 :10?30的溶剂中，再加入质量比1 :1?5的乙酰化 试剂，加热至40°C?140°C，反应12?48h，制备得到TSS-3或TSS-4 ; 其中，溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二 甲基亚砜或六甲基磷酰胺中的一种或几种； 乙酰化试剂选自：醋酸铵、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铷或醋酸铯。
8. 权利要求3所述制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSS-3或TSS-4溶于质量比I : 10?30的溶剂中，加入TSS-3或TSS-4质量I %? 5%的碱，室温反应12?48h，制备得到TSS-I或TSS-2 ; 其中，溶剂选自：水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃或二氧六环中的一种或几 种； 碱选自：甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
9. 权利要求3所述制备方法，其特征在于包括以下技术方案：
将TSS-7溶于质量比I : 10?30溶剂中，加入质量比I :0.5?2的碱和I :0.25?1的 氯化锂，加热至80?150°C，反应12?48h，制备得到TSS-8 ; 其中，溶剂选自：甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或 六甲基磷酰胺中的一种或几种； 碱选自：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
10. 权利要求1所述槐定碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为脑胶质瘤、 神经胶质瘤、肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌细、宫颈癌或黑色素瘤。
【文档编号】A61P35/00GK104230931SQ201310242283
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2013年6月19日 优先权日:2013年6月19日
【发明者】钟俊, 王国成, 吕家森, 王永峰 申请人:天士力控股集团有限公司