在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法

专利名称：在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法
技术领域：
本发明涉及使用两种或更多种成分治疗或预防哺乳动物中瘤形成性疾病的组合和方法，其中至少一种成分是环加氧酶-2抑制剂。
背景技术：
瘤或者肿瘤是异常、失控、和混乱的细胞生长增殖。如果瘤形成的特征是破坏性生长、侵袭和转移，则其就是恶性或癌性的。侵袭是指肿瘤的局部扩散，这种扩散是通过渗入或破坏周围组织，一般是打破限定组织边界的基础层，因此经常进入身体循环系统而进行的。转移通常是指通过侵袭淋巴或血管的肿瘤细胞扩散。转移还指通过浆液腔或蛛网膜下腔或其它空腔直接扩充的肿瘤细胞的迁移。通过迁移过程，肿瘤细胞潜入机体其它区域在最初出现的部位以外建立肿瘤。
在美国，目前癌症是导致死亡的第二大原因，有超过8,000,000的人被诊断为癌症。在1995年，美国死于癌症的人数占死亡总数的23.3％(参见U.S.Dept.ofHealth and Human Services，National Center For Health Statistics，Health United States1996-97和Injury Chartbook 117(1997))。
从分子水平上说，癌症还没有充分被认知。据知，细胞与致癌物，例如某些病毒、某些化学物质或放射物接触导致DNA改变，由此使“抑制性”基因失活或激活“致癌基因”。抑制性基因是生长调节基因，它经过突变就不再能控制细胞的生长。致癌基因最初是正常基因(称为致癌基因原)，它们通过突变或改变表达内容而成为转化基因。转化基因的产物导致不适度的细胞生长。有不止20种不同的正常细胞基因通过基因改变可成为致癌基因。转化细胞在许多方面不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞-细胞间相互作用、膜内含物、细胞骨架结构、蛋白质分泌、基因表达和死亡率(转化细胞可无期限地生长)。
目前癌症主要通过三种类型的疗法分别或联合治疗外科手术、放疗和化疗。外科手术包括整体取出患病组织。虽然外科手术有时可有效取出某些部位的肿瘤，例如乳腺、结肠和皮肤部位的肿瘤，但不能用于治疗位于其它区域例如脊柱的肿瘤，也不能治疗扩散性肿瘤疾病，例如白血病。
化疗包括破坏细胞复制或细胞代谢。它最常用于乳腺癌、肺癌和睾丸癌的治疗。
用于治疗肿瘤疾病的系统性化疗的副作用是令进行癌症治疗的患者最为担心的。这些副作用中，恶心和呕吐是最常见的严重副作用。接受高剂量化疗的骨髓援救患者或放疗患者出现的其它副作用包括血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发(掉头发)；皮肤并发病(参见M.D.Abeloff等人Alopecia and CutaneousComplications.P.755-56.在Abeloff，M.D.，Armitage，J.O.，Lichter，A.S.，和Niederhuber，J.E.(eds)Clinical Oncology.Churchill Livingston，New York，1992中，对化疗剂的皮肤反应)，如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿；神经并发症；接受放疗和化疗的患者出现肺心并发症；以及生殖和内分泌并发症。
化疗引发的副作用明显影响患者的生活质量，因此大大影响患者的治疗配合性。
另外，在这些药物的施用中，与化疗药物有关的副作用通常是严重的剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是包括抗代谢细胞毒性药物5-FU、甲氨蝶呤和抗肿瘤抗生素如阿霉素在内的数种抗癌药的严重剂量限制性毒性之一。许多这些化疗药引发的副作用，如果严重，可导致入院治疗，或者需要使用治疗疼痛的止痛剂进行治疗。
由化疗药物和放疗引起的副作用成为对癌症患者临床管理的主要影响。
FR2771005描述了含有环加氧酶-2抑制剂和N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的用于治疗癌症和其它疾病的组合物。
WO 99/18960描述了含有环加氧酶-2-抑制剂和诱导一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)的可用于治疗结肠直肠癌和乳腺癌的组合。
WO 99/13799描述了含有环加氧酶-2-抑制剂和阿片类止痛剂的组合。
WO 98/41511描述了用于治疗癌症的5-(4-亚磺酰基苯基)哒嗪酮衍生物。
WO 98/41516描述了可用于治疗癌症的(甲基磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮衍生物。
WO 98/16227描述了环加氧酶-2-抑制剂在治疗或预防瘤形成中的应用。
WO 97/36497描述了用于治疗癌症的包含环加氧酶-2抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂的组合。
WO 97/29776描述了包含环加氧酶-2抑制剂和白三烯B4受体拮抗剂以及免疫抑制药物的组合物。
WO 97/29775描述了环加氧酶-2抑制剂在与白三烯A4水解酶抑制剂和免疫抑制药物联合使用中的应用。
WO 97/29774描述了可用于治疗癌症的环加氧酶-2抑制剂和前列腺素或抗溃疡剂的组合。
WO 97/11701描述了可用于治疗结肠直肠癌的包含环加氧酶-2抑制剂和白三烯B4受体拮抗剂的组合。
WO 96/41645描述了包含环加氧酶-2抑制剂和白三烯A水解酶抑制剂的组合。
WO 96/03385描述了可用于治疗癌症的，单独使用或者与NSAIDs、类固醇、5-LO抑制剂、LTB4拮抗剂、或LTA4水解酶抑制剂联合使用的3，4-二取代的吡唑化合物。
WO 98/47890描述了可单独使用或者与其它活性成分联合使用的取代的苯并吡喃衍生物。
WO 98/16227描述了使用环加氧酶-2抑制剂来治疗和预防瘤形成的方法。
US 5854205描述了作为内皮细胞增殖和血管生成抑制剂的分离的内皮他丁蛋白。
US 5843925描述了使用7-[取代的氨基]-9-[(取代的甘氨酰基)氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素来抑制血管生成和内皮细胞增殖的方法。
US 5863538描述了联合使用基于免疫和生长因子的治疗剂和化疗以及放疗来靶向治疗实体瘤的肿瘤血管组织的方法和组合物。
US 5837682描述了内皮细胞增殖抑制剂—血管他丁的片断的应用。
US 5861372描述了聚集内皮抑制剂—血管他丁的应用及其在抑制血管生成中的应用。
US 5885795描述了通过施用纯化的血管他丁或血管他丁衍生物来治疗由不需要且失控的血管生成介导的疾病的方法和组合物。
PCT/GB97/00650描述了噌啉衍生物在产生抗血管生成和/或血管渗透性降低作用中的应用。
PCT/US97/09610描述了施用缀合在至少一种血管生成抑制剂或抗肿瘤剂上的antiendogin单克隆抗体或其片断来治疗肿瘤和血管生成相关性疾病。
PCT/IL96/00012描述了用于治疗癌症的凝血酶B-链的片断。
PCT/US95/16855描述了使用重组病毒载体选择性杀死肿瘤细胞的组合物和方法。
Ravaud，A.等人描述了白介素-2(IL-2)、干扰素α-2a、和氟尿嘧啶在转移性肾细胞癌患者中的效力和耐受性。
Stadler，W.M.等人描述了在转移性肾细胞癌患者中，加到皮下白介素-2和干扰素α的门诊病人治疗方案中的口服13-顺式视黄酸的反应速度和毒性。
Rosenbeg，S.A.等人描述了单独使用化疗与顺铂、达卡巴嗪、和他莫昔芬或者将其与白介素-2和干扰素α-2b联合使用来治疗转移性黑素瘤患者。
Elias，L.等人描述了输注施用5-氟尿嘧啶、白介素-2、和皮下施用干扰素α来治疗沉重期肾细胞癌。
Tourani，J-M等人描述了将白介素-2、和干扰素α-2b与氟尿嘧啶联合施用来治疗肾细胞癌。
Majewski，S.描述了视黄醛、维生素D3和细胞因子(干扰素和白介素-12)的与抗血管生成和抗增殖作用有关的抗癌作用。
Ryan，C.W.描述了用GM-CSF、白介素-2、和干扰素α再加上口服施用顺式视黄酸来治疗转移性肾细胞癌患者。
Tai-Ping，D.描述了有潜力的抗血管生成治疗。
Brembeck，F.H.描述了13-顺式视黄酸和干扰素α在治疗UICC III/IV期胰腺癌中的应用。
Brembeck，F.H.描述了13-顺式视黄酸和干扰素α在治疗晚期胰腺癌患者中的应用。
Mackean，M.J.等人描述了罗喹美克(Linomide)和α干扰素在患有晚期恶性黑素瘤或肾癌的患者中的应用。
Jayson，G.C.描述了白介素2和白介素-干扰素α在晚期肾癌中的应用。
Abraham，J.M.描述了白介素-2、干扰素α和5-氟尿嘧啶在转移性肾癌患者中的应用。
Soori，G.S.描述了使用苯丁酸氮芥和α干扰素来对非何杰金氏淋巴瘤患者进行化学生物治疗。
Enschede，S.H.描述了加到基于蒽环霉素的治疗方案中的干扰素α在治疗低级和中级非何杰金氏淋巴瘤中的应用。
Schachter，J.描述了用干扰素α、四种药物化疗方案和GM-CSF进行的依次施用多种药物化疗和生物治疗的应用。
Mross，K.描述了视黄酸、干扰素α和他莫昔芬在转移性乳腺癌患者中的应用。
Muller，H.描述了苏拉明和他莫昔芬在治疗晚期和转移性胰腺癌中的应用。
Rodriguez，M.R.描述了紫杉酚和顺铂、以及泰索帝和长春瑞宾在治疗转移性乳腺癌中的应用。
Formenti，C.描述了在局部晚期乳腺癌患者中同时进行紫杉醇和放射治疗。
Durando，A.描述了化疗与紫杉醇(T)和表阿霉素(E)联合来治疗转移性乳腺癌。
Osaki，A.描述了用丝裂霉素-C、依托泊苷、去氧氟尿苷和乙酸甲羟孕酮进行的联合治疗作为晚期乳腺癌的第二线治疗的应用。
发明描述本发明提供了在包括人在内的哺乳动物中治疗或预防瘤形成性疾病的方法。该方法包括用治疗有效量的包含两种或更多种组分的组合治疗哺乳动物，其中第一种组分是环加氧酶-2抑制剂，另外的组分任选选自(a)抗血管生成剂；(b)抗肿瘤剂；(c)佐剂；(d)免疫治疗剂；(e)装置；(f)疫苗；(g)止痛剂；和(h)放疗剂；条件是另外的组分不是选作为第一种组分的环加氧酶-2抑制剂和选作为第二种组分的基质金属蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明组合包含环加氧酶-2抑制剂和抗肿瘤剂。
除了用于治疗人以外，本发明还可用于宠物、外来动物和农业动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
本发明方法和组合可用于治疗或预防瘤形成性疾病，包括肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛乳头状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。
本发明方法和组合可提供一种或多种优点。本发明COX-2抑制剂与化合物、组合物、治疗剂和治疗的组合可用于治疗和预防瘤形成性疾病。本发明COX-2抑制剂与化合物、组合物、治疗剂和治疗优选以低剂量联合施用，即以低于临床上常用的剂量施用。
降低了施用于哺乳动物的本发明化合物、组合物、治疗剂和治疗的剂量的优点包括减少与高剂量有关的副作用的发生率。例如，通过降低化疗剂例如甲氨蝶呤的剂量，与在更高剂量下观察到的结果相比，恶心和呕吐的频率以及严重性都下降了。对于本发明与COX-2抑制剂联合使用的化合物、组合物、治疗剂和治疗，都能获得类似有益结果。
通过降低副作用的发生率，可改善进行癌症治疗的患者的生命质量。降低副作用发生率的其它优点包括提高患者配合性、减少为治疗副作用所必需的住院治疗次数、和减少为了治疗与副作用有关的疼痛所施用的止痛剂。
另外，本发明方法和组合还可以使较高剂量下的治疗作用最大化。
当作为组合施用时，可将治疗剂配制成独立的组合物以同时或在不同时间施用，或者可将治疗剂在一个组合物中给药。
当用于治疗时，本文所述组合物优选与生理可接受的载体一起给药。生理可接受的载体是可将化合物加到其中以把化合物溶解或者使化合物易于给药的物质。生理可接受的载体的实例包括但不限于水、盐水、生理缓冲盐水。下面提供其它实例。
术语“可药用的”是指所修饰的名词物质是适用于药品的。可药用阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限于，适合的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。离子的实例包括常用价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌离子。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。可药用酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸和苯甲酸等。
本发明化合物可配制为药物组合物。这类组合物可经口服、非胃肠、吸入喷雾、经直肠或局部途径以含需要的常规无毒性可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药。局部给药还可以包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。术语非胃肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。有关药物配制的讨论参见，例如Hoover，John E.，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。另一实例包括Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射剂，例如无菌注射水或油性悬浮液可按照已知技术用分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射剂可以是在无毒性的、可非胃肠用稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格式溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，还发现脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。也可使用二甲基乙酰胺、包括阴离子和非离子性洗涤剂的表面活性剂以及聚乙二醇。还可使用上述讨论的溶剂和润湿剂的混合物。
用于药物直肠给药的栓剂可如下制备将药物与适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合，上述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而在直肠中融化并释放药物。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适于所示给药途径的辅剂结合。如果口服给药，将本发明的芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇结合，然后压片或包囊用于常规给药。这类胶囊或片剂包括可呈活性化合物在羟丙甲基纤维素中的悬浮体形式的控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，制剂还可包含缓冲剂，例如柠檬酸钠、镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂也可用肠溶衣制备。
为进行治疗，非胃肠给药制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可由含一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备。本发明芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它辅剂和给药方式是药学领域熟悉的和广为人知的。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物还可含有辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于制备单次剂型的与载体物质结合的活性成分的量随所治疗的哺乳动物对象和具体给药方式的不同而不同。
本发明还包括含有COX-2抑制剂和抗肿瘤剂的试剂盒。
术语“治疗”是指包括人在内的哺乳动物为直接或间接地改善哺乳动物的症状的目的而接受医药援助的任何过程、作用、施用或治疗等。
在肿瘤、肿瘤生长或肿瘤细胞生长的上下文中，术语“抑制”用于表示延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、降低原发性或继发性肿瘤的发病率、减弱或降低疾病继发后果的严重程度、抑制肿瘤生长和消退肿瘤等。在极端情况下，本文的完全抑制是指预防或化学预防。
术语“预防”包括预防临床意义下明显肿瘤的发作或防止处于危险的个体临床前意义下肿瘤明显期的发作。该定义还包括防止引发恶性细胞或者抑制或逆转恶化前细胞向恶性细胞的转化。这包括对处于有发展为肿瘤危险的对象的预防性治疗。
术语“血管生成”是指肿瘤细胞启动异常血管生长以产生它们自己血液供应的过程，并且是癌症研究的主要目标。据信血管生成是肿瘤获得所需营养以生长并转移到其它部位的机制。抗血管生成剂干扰这些过程并破坏或控制肿瘤。
血管形成是引人注意的治疗靶，因为它是一个以特定顺序发生的多步骤过程，因此可能存在数种药物作用靶。干扰这些步骤的药物实例包括凝血酶致敏蛋白-1、血管他丁、内皮他丁、干扰素α、和能阻断清楚且给新形成血管提供路径的酶作用的化合物例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；化合物，例如ανβ3抑制剂，它们阻断血管细胞用于在母血管和肿瘤之间建立桥联系的分子；活性剂，例如阻止形成新血管的细胞生长的特异性COX-2抑制剂；和能同时干扰几种这些靶的基于蛋白的化合物。
抗血管生成治疗可给癌症治疗提供数种优于常规化疗的优点。
抗血管生成剂在临床前试验中有低毒性，并且没有观察到形成抗药性(Folkman，J.，Seminars，Medicine of the Beth Israel Hospital，Boston 333(26)1757-1763，1995)。因为血管生成是由包括侵袭、增殖和内皮细胞迁移在内的多个步骤组成的复杂过程，所以预计联合治疗将是最有效的。Kumar和Armstrong描述了用作化疗、放疗、或手术的辅助治疗的抗血管生成治疗(Kumar，CC，和Armstrong，L.，肿瘤诱导的血管生成药物治疗的新目标？，Emerging Drugs(1997)，2，175-190)。
短语“治疗有效的”是指通过使用各种药物自身进行治疗，同时避免通常是与所选择治疗有关的副作用，确定实现降低所治疗瘤形成性疾病的严重程度和发作频率的各种药物的量。
“治疗作用”或“治疗有效量”是指确定在某种程度上缓解瘤形成疾病的一种或多种症状所需抗癌剂的量，所述缓解症状包括但不限于1)减少癌细胞的数量；2)减小肿瘤的尺寸；3)抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)癌细胞浸润进入周围器官；3)抑制(即，在一定程度上减缓，优选停止)肿瘤迁移；4)在一定程度上抑制肿瘤生长；5)在一定程度上缓解或减弱一种或多种与上述疾病有关的症状；和/或6)缓解或减弱与施用抗癌药有关的副作用。
短语“联合治疗”(或“共同治疗”)包括施用环加氧酶-2抑制剂和抗肿瘤剂以作为特定治疗方案的一部分，以从这些治疗剂的联合作用获得有益效果。联合治疗的有益效果包括但不限于由联合施用的治疗剂所产生的药动或药代联合作用。这些治疗剂的联合给药一般是在确定时间内(根据所选组合通常在数分钟、数小时、数天或数周时间内进行联合给药)。“联合治疗”通常不包括作为偶然或任意导致本发明联合的独立进行的单一治疗方案一部分的两种或更多种这些治疗剂的给药。“联合治疗”包括以顺序方式施用这些治疗剂，也就是说，其中每一治疗剂是在不同时间给药，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂、或者至少两种治疗剂。基本上同时施用可通过给治疗对象施用一个含有固定比例各治疗剂的胶囊，或者施用多个、各含有一种治疗剂的胶囊来实现。顺序或基本上同时施用各治疗剂可通过任何适当途径，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、和经由粘膜组织直接吸收来进行。治疗剂可通过相同途径或不同途径来给药。例如，所选组合的第一种治疗剂可通过静脉内注射给药，而该组合的其它治疗剂可口服给药。或者，例如，所有治疗剂均口服给药，或所有治疗剂均通过静脉内注射给药。治疗剂的给药顺序并不关键。“联合治疗”还包括联合施用上述治疗剂和其它生物活性成分(另外但不限于另外的且不同的抗肿瘤剂)以及非药物治疗(例如但不限于手术或放射治疗)。当联合治疗还包括放疗时，放疗可在任意合适的时间进行，只要能实现联合施用的治疗剂与放疗的联合作用即可。例如，在合适情况下，当放疗与治疗剂给药暂时分隔开，也许分隔数天或甚至数周时，仍能获得有益效果。
描绘联合治疗中抗血管生成剂和抗肿瘤剂或治疗的治疗有效量的短语“低剂量”是定义治疗剂这样的剂量或剂量范围，该剂量能改善肿瘤疾病的严重程度，同时能减轻或防止一种或多种由抗肿瘤剂引起的副作用，例如脊髓抑制、心脏毒性、脱发、恶心或呕吐。
短语“辅助治疗”包括用能减轻或防止与本发明联合治疗有关的副作用的活性剂治疗个体，所述活性剂包括但不限于例如具有下列作用的药物降低抗癌药毒性，如骨再吸收抑制、心脏保护药物；防止或减轻与化疗、放疗或手术有关的恶心或呕吐的发作；或者降低与施用骨髓抑制性抗癌药有关的感染的发作。
术语“免疫治疗剂”是指用于通过接种把免疫供体例如另一个人或动物的免疫性转移给宿主的治疗剂。该术语包括使用含有由另一个体或动物产生的抗体的血清或γ球蛋白；非特异性系统刺激；佐剂；活性特异性免疫治疗；和过继免疫治疗。过继免疫治疗是指通过包括给宿主接种致敏的淋巴细胞、转移因子、免疫RNA、或血清或γ球蛋白中的抗体的治疗或活性剂治疗疾病。
术语“装置”是指经设计以执行特定功能的任何用具、通常是机械或电器具。
术语“疫苗”包括通过攻击表达肿瘤相关抗原(TAAs)的细胞来诱导患者免疫系统产生抗肿瘤的免疫反应。
短语“多功能蛋白”包括各种血管生成前因子，该因子包括碱性和酸性成纤维细胞生长因子(bFGF和aFGF)和血管渗透因子/血管内皮生长因子(VPF/VEGF)(Bikfalvi，A等人，Endocrine Reviews 1826-45，1997)。某些内源性抗血管生成因子也作为多功能蛋白被确定并且包括血管他丁(O’Reilly等人，Cell(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)、内皮他丁(O’Reilly等人，Cell(Cambridge，Mass)88(2)277-285，1997)、干扰素α(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)、凝血酶致敏蛋白(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA87(17)6624-6628，1990；Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993)和血小板因子4(PF4)(Maione等人，Science 247(4938)77-79，1990)。
短语“镇痛剂”是指通常经改变感受伤害刺激的感觉来缓解疼痛而不产生麻醉或者失去知觉的活性剂。
短语“放射治疗剂”是指在肿瘤治疗中使用电磁或特定的放射作用。
术语“pBATT”或“基于蛋白质的抗肿瘤治疗”是指基于蛋白的用于实体瘤的治疗。pBATT包括在动物模型或人中表现出抗肿瘤效力的蛋白质。将蛋白质修饰以通过提高其生物利用度和靶向性来增强其效力和改善毒性情况。
“血管他丁”是一种38kD蛋白质，其包含前三个或四个纤溶酶原kringle结构域，并在1994年首次描述(O’Reilly，M.S.等人，Cell(Cambridge，Mass)79(2)315-328，1994)。在角膜小囊测定中，携带原发(Lewis肺癌—低转移性)肿瘤的小鼠不对血管生成刺激剂如bFGF产生反应，并且在这些小鼠中转移肿瘤的生长被抑制直到原发肿瘤被切除。起血管生成和肿瘤生长抑制作用的因子被指定为小鼠血管他丁。血管他丁在体外也显示抑制内皮细胞的生长。
人血管他丁可通过猪弹性硬蛋白酶(O’Reilly，等人，Cell 79(2)315-328，1994)或人金属弹性硬蛋白酶(Dong等人，Cell 88，801-810，1997)消化纤溶酶原来制备。通过猪弹性硬蛋白酶消化制备的血管他丁在小鼠中抑制转移瘤和原发肿瘤的生长。O’Reilly，等人(Cell 79(2)315-328，1994)证明人血管他丁在SCID小鼠中抑制Lewis肺癌的转移。相同研究组(O’Reillty，M.S.等人，Nat.Med.(N.Y.)2(6)689-692，1996)随后证明人血管他丁在SCID小鼠中抑制人肿瘤PC3前列腺癌、克隆A结肠癌、和MDA-MB乳房癌的生长。人血管他丁在C57B1小鼠中也抑制小鼠肿瘤Lewis肺癌、T241纤维肉瘤和M5076网状组织细胞癌。由于这些通过酶制备的血管他丁不容易通过生化方法来确定，该分子的精确组成是未知的。
可通过重组DNA技术和在异种细胞系中表达来制备已知组成的血管他丁。包含Kringle结构域1-4(K1-4)的重组人血管他丁已在巴斯德毕赤氏酵母(Pichiapastoris)中制得(Sim等人，Cancer Res.571329-1334，1997)。该重组人蛋白质在体外抑制内皮细胞的生长并且在C57B1小鼠中抑制Lewis肺癌转移。已在昆虫细胞中制得重组鼠血管他丁(K1-4)(Wu等人，Biochem Biophys Res Comm 236651-654，1997)。重组小鼠蛋白质在体外抑制内皮细胞生长并在体内抑制原发Lewis肺癌生长。这些实验表明对于血管他丁活性来说1-4kringle结构域是足够的，但未能确定哪个kringle结构域是必需的。
Cao等人(J.Biol.Chem.27129461-29467，1996)通过蛋白水解作用和通过在大肠杆菌(E.Coli.)中表达重组蛋白来制得人纤溶酶原的片段。这些作者指出，纤溶酶原的kringle 1和kringle 4(在较小程度上)是体外抑制内皮细胞生长的原因。具体地说，虽然K1在4倍的更高浓度下单独抑制内皮细胞生长，但kringle 1-4和kringle1-3在类似浓度下具有抑制作用。Kringle 2和kringle 3在较小程度上抑制。近期Cao等人(J.Biol.Chem.27222924-22928，1997)指出，除血管他丁(K1-4)外，重组鼠或人kringle 5在较低浓度下抑制内皮细胞生长。这些试验证明了体外具有血管他丁类似的活性，但没能表明体内具有抗肿瘤及其转移瘤作用。
PCT专利申请WO 95/29242公开了通过HPLC从血液和尿中纯化抑制内皮细胞增殖的蛋白。该蛋白质具有38千道尔顿-45千道尔顿的分子量，和基本上与鼠纤溶酶原分子从第79个氨基酸开始的鼠纤溶酶原片段类似的氨基酸序列。PCT出版物WO 96/41194公开了诊断和监控血管生成依赖性疾病的化合物和方法。PCT出版物WO 96/35774公开了蛋白质片段的结构，其通常与血管他丁中存在的kringle结构相一致。该出版物还公开了有内皮细胞抑制活性的血管他丁聚集形式，并且提供了抑制肿瘤血管生成和治疗血管生成介导的疾病的方法。
“内皮他丁”是胶原XVIII的20-kDa(184个氨基酸)羧基片段，是由血管内皮瘤产生的血管生成抑制剂(O′Reilly，M.S.等人.，Cell(Cambridge，Mass.)88(2)277-285，1997)；和WO 97/15666)。内皮他丁特异地抑制内皮增殖和抑制血管生成和肿瘤生长。用大肠杆菌衍生的内皮他丁的未稀释悬浮液治疗原发肿瘤使休眠的用显微镜可见的损害退化。未观察到毒性，并且免疫组织化学研究显示出血管生成的阻断和由肿瘤细胞凋亡平衡的高增殖。
″干扰素α.″(IFN.α.)是一族高度同源的种特异蛋白质，具有复合的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性(在″Antineoplastic agents，interferon alfa″专题论文中进行了广泛评论，American Society of Hospital Pharmacists，Inc.，1996)。干扰素α也具有抗增殖和抗血管生成特性，并对细胞分化有特异作用(Sreevalsan，in″Biologic Therapy ofCancer″，347-364页，(V.T. DeVita Jr.，S.Hellman，和S.A.Rosenberg编辑)，J.B.Lippincott Co，Philadelphia，PA，1995)。
干扰素α对抗各种癌症是有效的，包括毛状细胞白血病、慢性骨髓白血病、恶性黑瘤和卡波济氏肉瘤。IFN.α产生其抗肿瘤活性的精确机制不是完全清楚的，并且因肿瘤类型或疾病阶段的不同而不同。IFN.α抗增殖特性可对致癌基因和/或致癌基因的前体表达产生调节作用，它被证明对裸鼠中肿瘤细胞系和人肿瘤生长有作用(Gutterrman，J.U.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 911198-1205，1994)。
干扰素被认为是一种抗血管生成因子，如成功治疗婴儿血管瘤(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)和IFN.α对抗卡波济氏肉瘤的有效性(Krown，Semin Oncol 14(2 Suppl 3)27-33，1987)所证明的。抗血管生成作用的机制是不清楚的，并且和可能是由于IFN.α对肿瘤(减少血管前生成因子的分泌)或者是对新血管系统的作用所致。IFN受体已用各种细胞类型鉴定(Navarro等人.，Modern Pathology 9(2)150-156，1996)。
Weissmann的美国专利4,530,901描述了在转化的宿主菌株中克隆和表达IFNα型分子。Pestka的美国专利4,503,035描述了一种使用制备高效液相色谱来纯化10种人白细胞干扰素的改进方法。Goeddel的美国专利5,231,176描述了一类新的在其成熟形式中包含大于166个且小于172个氨基酸的人白细胞干扰素的克隆。
Stabinsky的美国专利5,541,293描述了共有人干扰素的合成、克隆和表达。这些是由合成的低聚核苷酸装配的人(白细胞)干扰素α的非天然类似物。通过比较干扰素IFN-.α族中13个成员的序列并在每个部位选择优选的氨基酸来决定共有干扰素的序列。这些变体在一个或多个氨基酸的一致性和/或位置以及一个或多个生物学和药理学特性方面不同于天然形式(如抗体活性，效力或者作用持续时间)但是保留其他性能。
″凝血酶致敏蛋白-1″(TSP-1)是一种含有180kDa多肽三个模板的三聚体。TSP-1是通过许多细胞类型包括血小板、成纤维细胞、和内皮细胞产生的(参见Frazier，Curr Opin Cell Biol 3(5)792-799，1991)并且已克隆了编码亚单位的cDNA(Hennessy，等人.，1989，J Cell Biol 108(2)729-736；Lawler和Hynes，J Cell Biol103(5)1635-1648，1986)。天然的TSP-1显示在体外阻滞内皮细胞迁移并在体内阻滞新血管形成(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)6624-6628，1990)。TSP-1在肿瘤细胞中的表达也抑制肿瘤产生和肿瘤诱导的血管生成(Sheibani和Frazier，Proc Natl Acad Sci USA 92(15)6788-6792，1995；Weinstat-Saslow等人.，Cancer Res 54(24)6504-6511，1994)。TSP-1的抗血管生成活性显示在该蛋白质二个不同的结构域(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993)。这些结构域之一由天然TSP-1的残基303到309组成，并且另一结构域由TSP-1残基481到499组成。另一个重要的结构域由序列CSVTCG组成，它介导TSP-1与某些肿瘤细胞类型结合(Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)71-76，1996)。这些结果暗示CSVTCG，或者相关序列可用于靶向于肿瘤细胞的其它部分。总而言之，有效的数据显示TSP-1在肿瘤生长和血管形成中起作用。因此，TSP-1的亚片段可用作嵌合体抗血管生成组分和/或靶向于特异肿瘤细胞的其它蛋白质。亚片段可通过常规方法来产生(如蛋白水解片段，或者通过特异TSP-1区或者亚区的DNA扩增，克隆，表达，和纯化)并通过本领域公知的方法试验抗血管生成或者抗肿瘤活性(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)497-511，1993；Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)71-76，1996)。
术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括特异性抑制一类酶—锌金属蛋白酶(金属蛋白酶)的活性剂。锌金属蛋白酶参与结缔组织或结缔组织组分的降解。这些酶是从常驻组织细胞和/或侵袭炎性或肿瘤细胞释放的。阻断锌金属蛋白酶可干扰新形成血管的路径的产生。MMP抑制剂的实例描述于Golub，Lm，基质金属蛋白酶抑制作用治疗应用(Annals of the New York Academy ofScience，Vol 878).Robert A.Greenwald和Stanley Zucker(Eds.)，June 1999)，该文献引入本发明以作参考。
词组″整联蛋白拮抗剂″包括通过各种整联蛋白减少内皮细胞粘合的活性剂。整联蛋白拮抗剂诱导不适当地增生的内皮细胞死亡，这是通过分子干扰用作母体血管和肿瘤之间桥梁的血管细胞来起作用的。
粘合力对许多正常生理学的功能来说是关键的。通过改变细胞粘合因子使这些力瓦解与各种病症包括癌、中风、骨质疏松症、再狭窄和类风湿关节炎有关(A.F.Horwitz，Scientific American，276(5)68-75，1997)。
整联蛋白是一大族细胞表面糖蛋白，它介导细胞粘合并在许多粘合现象中起重要的作用。整联蛋白是由非共价键连接的a和b多肽亚单位组成的杂二聚体。目前，十一个不同的a亚单位被鉴定并且六个不同的β亚单位被鉴定。各种a亚单位可与各种b亚单位结合形成不同的整联蛋白。
一个称作avb3(或玻连蛋白)的整联蛋白通常与内皮细胞和平滑肌细胞有关。Avb3整联蛋白可促进肿瘤中血管的形成(血管生成)。这些血管滋养肿瘤并提供进入转移细胞血流的途径。
也知道avb3整联蛋白在各种其他疾病状态或病症包括肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、骨质疏松症、佩吉特氏疾病、恶性体液血钙过多、血管生成包括肿瘤血管生成、视网膜病、关节炎包括类风湿关节炎、牙周疾病、牛皮癣和平滑肌细胞迁移(如再狭窄)中起作用。
肿瘤细胞侵袭经三个步骤发生1)肿瘤细胞附着于细胞外基质；2)蛋白分解溶解该基质；和3)细胞经溶解的屏障移动。该过程可反复发生并可导致远距原发肿瘤部位发生转移瘤。
avb3整联蛋白和各种其它含有av的整联蛋白与各种含有基质大分子的Arg-Gly-Asp(RGD)结合。含有RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体并结合到细胞表面受体。纤连蛋白和玻连蛋白是avb3整联蛋白的主要结合对象。其他蛋白质和肽也与avb3配体结合。它们包括解离素(M.Pfaff等人.，Cell Adhes.Commun.2(6)491-501，1994)，从噬菌体显示库中衍生的肽(Healy，J.M.等人.，Protein Pept.Lett.3(1)23-30，1996；Hart，S.L等人.，J.Biol.Chem.269(17)12468-12474，1994)和小环RGD肽(M.Pfaff等人.，J.Biol.Chem.，269(32)20233-20238，1994)。单克隆抗体LM609也是一种avb3整联蛋白拮抗剂(D.ACheresh等人.，J.Biol.Chem.，262(36)17703-17711，1987)。
Avb3抑制剂被开发为强力的抗癌剂。通过avb3整联蛋白减少内皮细胞粘合的化合物诱导不适当地增生的内皮细胞死亡。
avb3整联蛋白显示在黑瘤细胞侵袭中起作用(Seftor等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，891557-1561，1992)。在人黑瘤细胞中表达的avb3整联蛋白也显示增强生存信号，避免细胞程序性死亡(Montgomery等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，918856-8860，1994)。
通过用avb3整联蛋白细胞粘合受体干扰肿瘤细胞转移途径的介导来阻止肿瘤转移是有利的。因为系统施用avb3使各种组织学不同的人肿瘤戏剧性消退，显示avb3拮抗剂提供一种治疗肿瘤形成的方法(抑制实体瘤生长)(Brooks等人.，Cell，791157-1164，1994)。
鉴别为整联蛋白avb3的粘合受体在鸡和人中是血管生成的标记物。该受体在血管生成或者新血管生成中起关键作用。血管生成的特征是平滑肌和内皮细胞通过新血管侵袭、迁移和增殖。avb3拮抗剂通过选择性地促进新血管形成的细胞程序性死亡抑制该过程。新血管生长也引起疾病如糖尿病性视网膜病(Adonis等人.，Amer.J.Ophthal.，118445-450，1994)和类风湿关节炎(Peacock等人.，J.Exp.Med.，175，1135-1138，1992)。所以，avb3拮抗剂可以是治疗这些与新血管形成相关疾病有用的治疗靶(Brooks等人.，科学，264569-571，1994)。
avb3细胞表面受体也是起骨基质附着作用的破骨细胞上的主要整联蛋白。破骨细胞引起骨再吸收并且该骨再吸收活性超过骨形成活性时，导致骨质疏松症(骨损失)，这导致骨折、残废数量增加和死亡率增加。avb3拮抗剂显示出是有效的体内(Sato等人.，J.Cell.Biol.，1111713-1723，1990)和体外(Fisher等人.，Endocrinology，1321411-1413，1993)破坏骨活动的抑制剂。avb3拮抗作用导致骨吸收减少并因此有助于恢复正常的骨形成和再吸收活动平衡。因此提供avb3拮抗剂是有益的，它是有效的骨吸收抑制剂并因此用于治疗或预防骨质疏松症。
Sikorski等人在PCT国际申请WO 97/08145中公开了间-胍，脲，硫脲或者氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作特定的avb3整联蛋白拮抗剂。
Cousins，R.D.等人在PCT国际申请WO 96/00574 A1 960111中描述了作为玻连蛋白受体拮抗剂的3-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂和-2-苯并氮杂衍生物及其类似物的制备。
Jadhav，P.K.等人在PCT国际申请WO 97/23480 A1 970703中描述了作为新的整联蛋白抑制剂的增环吡唑。新的杂环包括3-[1-[3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]吲唑-5-基羰基氨基]-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸，它用作avb3整联蛋白和相关细胞表面粘合蛋白受体的拮抗剂。
Hartman，G.D.等人在PCT国际申请WO 97/26250 A1 970724中描述了作为整联蛋白受体拮抗剂的精氨酸二肽模拟物的制备。所选择的化合物显示出可与EIB＜1000nM的人整联蛋白avb3结合并且作为化合物要求保护，用于抑制纤维蛋白原与血小板结合和抑制血小板聚集。
Diefenbach，B.等人在PCT国际申请WO 97/23451中描述了一系列酪氨酸衍生物，用作αv-整联蛋白抑制剂治疗肿瘤，骨质疏松症，溶骨性疾病和抑制血管生成。
Vuori，K.和Ruoslahti，E.在PCT国际申请WO 96/16983 A1 960606中描述了avb3整联蛋白配体和基质中所包含的第二配体的组合物及其在伤口愈合和组织再生中的应用。化合物包含avb3整联蛋白的配体和组合在能进行生物降解的聚合物(如透明质酸)基质中的胰岛素受体、PDGF受体、IL-4受体或IGF受体的的配体。
Ruoslahti，E；和Pasqualini，R.在PCT国际申请WO 97/10507 A1 970320中描述了寄宿于体内所选择的器官或组织内的肽及识别它们的方法。例如，9个氨基酸残基长的脑寄宿肽指挥红细胞进入脑。也描述了体内上下左右移动以便识别寄宿在乳房瘤或黑素瘤中肽的应用。
Thorpe，Philip E.；Edgington，Thomas S.在PCT国际申请WO 96/01653 A1960125中描述了通过在肿瘤血管系统中形成血凝结抑制特定肿瘤的双官能配体。所公开的两特异性结合配体通过第一结合区与疾病相关的靶细胞，如肿瘤细胞或者肿瘤血管系统结合；第二结合区具有促凝固活性或者是凝血因子结合区。所公开的两特异性结合配体可以是两特异性(单克隆)抗体，或者所述两配体可通过(选择性可裂解的)共价键、化学连接剂、抗生物素蛋白-生物素键等等连接。第一结合区的靶可能是诱导细胞因子组分，并且细胞因子可能在应答白细胞-激活抗体时释放；它可能是与肿瘤细胞激活的白细胞交联的抗体。
词组“环加氧酶-2抑制剂”或“COX-2抑制剂”或“环加氧酶-II抑制剂”包括特异性抑制环加氧酶-2、对环加氧酶-1具有较差抑制作用的化合物。优选地，它包括环加氧酶-2 IC50低于大约0.2μM，并且抑制环加氧酶-2与抑制环加氧酶-1的选择性比值至少为50，并且更优选至少为100的化合物。更优选地，所述化合物的环加氧酶-1 IC50大于1μM，并且更优选大于10μM。
研究表明，由环加氧酶合成的前列腺素在癌的引发和促进方面发挥决定性作用。而且COX-2在结肠、乳房、肺、前列腺、食道、胰腺、肠、子宫颈、卵巢、膀胱和头与颈的瘤形成损害区域过度表达。在一些体外和动物模型中，COX-2抑制剂抑制肿瘤生长和转移。
除癌症本身外，COX-2也在血管生成的血管系统内部表达并且与增生的和新生的损害邻近，表明COX-2在血管生成中起作用。在小鼠和大鼠中，COX-2抑制剂显著抑制bFGF-诱导新血管形成。在文献中描述了COX-2抑制剂可用作化学预防、抗血管生成和化学治疗剂(Koki等人.，Potential utility of COX-2 inhibitors inchemoprevention和chemotherapy.Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638，在此引入本文供参考)。HER-2/nue(ErbB2)扩增和/或过度表达在20-30％的人乳房和卵巢的癌症和5-15％的胃和食管癌症中发生并且与不良的预后相关。另外，最近发现在过度表达HER-2/neu致癌基因的细胞中上调COX-2的表达。(Subbaramaiah等人.，Increased expression of cyclooxygenase-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer.Cancer Research(submitted 1999)，引入本文供参考)。在该研究中，与非转化配偶体细胞系相比，在HER-2/neu转化的乳房上皮细胞中检测到PGE2产生、COX-2蛋白质和mRNA的水平明显增加。COX-2活性产物，即前列腺素，刺激增殖、增加恶性细胞的侵袭性并且增强促进血管生成的血管内皮生长因子的产生。而且，HER-2/neu诱导血管生成因子如血管内皮生长因子的产生。
所以，给予COX-2抑制剂与抗HER-2/neu抗体如trastuzumab(Herceptin&commat)和其它直接抑制HER-2/neu的治疗剂打算用于治疗HER-2/neu被过度表达的癌症。
而且，预计肿瘤中COX-2水平因其它致癌基因包括但不限于c-myc、N-myc、L-myc、K-ras、H-ras、N-ras的扩增和/或过度表达而升高。COX-2活性产物刺激细胞增殖，抑制免疫监视，增加恶性细胞侵袭性并促进血管生成。因此，给予COX-2抑制剂与一种或多种抑制或者制止致癌基因的活性剂打算用于预防或治疗致癌基因过度表达的癌症。
因此，需要一种治疗或者预防COX-2和/或致癌基因过度表达病人的癌症的方法。在WO 99/31140中描述了产生抗-ErbB2抗体的方法。
特异的COX-2抑制剂可用于治疗癌症(WO98/16227)并在某些动物模型中减少由各种生长因子驱动的血管生成(WO98/22101)。在植入bFGF、血管内皮生长因子(VEGF)或者角叉菜胶、具有众所周知的血管生成特性的蛋白质的大鼠中，COX-2抑制剂实现了抗血管生成(Masferrer，等人.，89thAnnual Meeting of theAmerican Association for Cancer Research，March 1998.)。
可通过WO 95/15,316描述的方法来制备吡唑类化合物。吡唑类化合物还可通过WO 95/15315中描述的方法来制备。吡唑类化合物也可通过WO 96/03385中描述的方法来制备。噻吩类似物可通过WO 95/00501中描述的方法来制备。在WO94/15932中也描述了噻吩类似物的制备方法。噁唑类化合物可通过WO95/00501中描述的方法来制备。在WO 94/27980中也描述了噁唑类化合物的制备方法，异噁唑类化合物可通过WO96/25405描述的方法来制备。咪唑类化合物可通过WO 96/03388描述的方法来制备。在WO96/03387中也描述了咪唑类化合物的制备方法。环戊烯环加氧酶-2抑制剂可通过美国专利5,344,991中描述的方法来制备。在WO 95/00501中也描述了环戊烷Cox-2抑制剂的制备方法。三联苯类化合物可通过WO 96/16934描述的方法来制备。噻唑类化合物可通过WO96/03,392描述的方法来制备。吡啶类化合物可通过WO 96/03392描述的方法来制备。在WO 96/24,585中也描述了吡啶类化合物的制备方法。
可用于本发明的COX-2抑制剂的非限定性实例见下表1。表1.环加氧酶-2抑制剂
下列表2中所列出的引入本文供参考的参考文献中描述了适于在本文所描述的本发明中使用的各种COX-2抑制剂及其制备方法。表2.COX-2抑制剂
在本发明治疗组合中所使用的celecoxib可通过美国专利5,466,823中所描述的方法制备。
在本发明治疗组合中所使用的valdecoxib可通过美国专利5,633,272中所描述的方法制备。
在本发明治疗组合中所使用的parecoxib可通过美国专利5,932,598中所描述的方法制备。
在本发明治疗组合中所使用的rofecoxib可通过美国专利5,968,974中所描述的方法制备。
在本发明治疗组合中所使用的日本Tobacco JTE-522可通过JP 90/52,882中所描述的方法制备。
优选的可在本发明中所使用的COX-2抑制剂包括但不限制于C1)
JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；C4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C5) rofecoxib，4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；C6) 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；C8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C9) C10) C11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮；C12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；C13) C14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；C15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；C16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮；C17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；C18) 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮；C19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺；C20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮；C21)
5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；C22) 4-[(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；C24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C25) N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺；C26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；C27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮；C31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺；C32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；C33) 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯；C34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；C35) 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶； C37) 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；C38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；C39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；C40) [1，1′2’，1″-三联苯]-4-磺酰胺；C41) 4-(甲磺酰基)-1，1′2’，1″-三联苯；C42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺；C43) N-(2，3-二氢-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺；和C44) N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；C45) C46) C47) C48) 更优选的可在本发明中便用的COX-2抑制剂选自C1) JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；C4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；C5) rofecoxib，4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；C6)
4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；C8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；进一步更优选的可在本发明中使用的COX-2抑制剂包括但不限制于celecoxib、valdecoxib、parecoxib、rofecoxib和日本Tobacco JTE-522。
所述化合物及其可药用盐的异构体和互变异构体也包括于本发明的联合药物中。可药用盐的实例是由下列酸制备的甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、对羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子包括，但不限于，适宜的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理可接受的金属离子。这类盐可由下列离子组成铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐组成，包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二醇、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有上述盐均可由本领域普通技术人员通过常规手段用本发明的相应化合物制备。
本发明的COX-2抑制剂可配制为药物组合物。这类组合物可经口服、非胃肠、吸入喷雾、经直肠或局部途径以含需要的常规无毒性可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药。本文所述局部给药包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。本文所用术语非胃肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。有关药物配制的讨论参见，例如Hoover，John E.，Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。有关药物配制的另一讨论参见Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射剂，例如无菌注射水或油性悬浮液可按照已知技术用分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射剂可以是在无毒性的、可非胃肠用稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格式溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，还发现脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。也可使用二甲基乙酰胺、包括阴离子和非离子性洗涤剂的表面活性剂以及聚乙二醇。还可使用上述讨论的溶剂和润湿剂的混合物。
用于药物直肠给药的栓剂可如下制备将药物与适合的非刺激性赋形剂，例如椰子油、合成的一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合，上述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而在直肠中熔融并释放药物。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适于所示给药途径的辅剂结合。如果口服给药，将本发明的芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇结合，然后压片或包囊用于常规给药。这类胶囊或片剂包括可呈活性化合物在羟丙甲基纤维素中的悬浮体形式的控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，制剂还可包含缓冲剂，例如柠檬酸钠、镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂也可用肠溶衣制备。
为进行治疗，非胃肠给药制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可由含一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备。本发明COX-2抑制剂化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它辅剂和给药方式是药学领域熟悉的和广为人知的。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物还可含有辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于制备单次剂型的与载体物质结合的活性成分的量随所治疗的哺乳动物对象和具体给药方式的不同而不同。COX-2抑制剂的剂量在上述适应症的治疗中，COX-2抑制剂的剂量水平为约0.1mg～约10,000mg的活性抗血管生成成分化合物，优选的剂量水平为约1.0mg～约1,000mg。可与其它抗癌药结合制备单次剂型的活性成分的量随着治疗的对象和具体给药途径的不同而不同。
当然，应该清楚对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、联合用药情况以及所治疗的具体疾病的严重程度和给药形式。
治疗剂量一般被确定在最佳安全和有效范围。最初由体外获得的剂量-效果关系可用于指导患者给药的适当剂量。动物模型研究也可用于指导本发明癌症治疗方法中有效剂量。在治疗方案中，应该清楚给药剂量取决于数种因素，包括施用的特定药物、给药途径、特定患者的适应症等。一般说来，需要施用有效获得认为体外有效的血清浓度水平量的化合物。因此，当认为化合物在例如10μM下显示体外活性时，需要施用有效产生约10μM体内浓度量的化合物。这些参数的测定在本领域普通技术人员熟知的技术范围内。
术语“抗肿瘤剂”包括产生抗肿瘤作用，即阻止肿瘤细胞发展、成熟、或扩散，直接作用于肿瘤细胞，例如通过细胞静止或杀细胞作用，而不是间接经由例如生物反应修饰机制来起作用的活性剂。有大量正在市售、处于临床评价和临床前开发阶段的抗肿瘤剂，它们可包括在本发明中，用于通过联合药物化疗治疗瘤形成。为了便于讨论，将抗肿瘤剂分成下述种类、亚类和种ACE抑制剂，烷化剂，血管生成抑制剂，血管他丁，蒽环霉素/DNA嵌入剂，抗癌抗生素或抗生素型抗肿瘤剂，抗代谢物，抗转移化合物，天冬酰胺酶，双膦酸酯酶抑制剂，cGMP磷酸二酯酶抑制剂，碳酸钙，环加氧酶-2抑制剂，DHA衍生物，DNA拓扑异构酶，内皮他丁，表鬼臼毒素，金雀异黄素，激素抗癌剂，亲水性胆汁酸(URSO)，免疫调节剂或免疫剂，整联蛋白拮抗剂，干扰素拮抗剂或药物，MMP抑制剂，各种未具体归类的抗肿瘤剂，单克隆抗体，亚硝基脲，NSAIDs，鸟氨酸脱羧酶抑制剂，pBATTs，放疗/化疗致敏剂/保护剂，类视黄醇(retinoids)，内皮细胞增殖和转移选择性抑制剂，硒，溶基质素抑制剂，紫杉烷(taxanes)，疫苗，和长春花生物碱。
包含一些优选抗肿瘤剂的主要类别包括抗代谢剂、烷化剂、抗生素型抗肿瘤剂、激素抗癌剂、免疫剂、干扰素型抗肿瘤剂、和未具体归类的抗肿瘤剂。某些抗肿瘤剂经由多种或未知的机制起作用，并因此可归到一个以上类别中。
可用于本发明联合治疗的第一类抗肿瘤剂由抗代谢物型抗肿瘤剂组成。抗代谢物一般是可逆或不可逆的酶抑制剂，或者是能干扰核酸复制、翻译或转录的化合物。合适的抗代谢物型抗肿瘤剂包括但不限于acanthifolic acid、氨基噻二唑、阿纳托唑、bicalutamide、布喹那钠、capecitabine、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、克拉屈滨、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖孢苷、阿糖孢苷轭合物、阿糖孢苷酯(cytarabine ocfosfate)、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨、保列治、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU-血纤蛋白原、异丙基吡咯烷(isopropyl pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、纳发阮林、norspermidine、nolvadex、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC硬脂酸盐、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT、托米芬和uricytin。
可用于本发明的优选的抗代谢剂包括但不限于在下表3中确定的活性剂。表3.抗代谢剂
可用于本发明联合治疗的第二类抗肿瘤剂由烷化型抗肿瘤剂组成。据信烷化剂是通过将鸟嘌呤和DNA中的其它可能碱基烷化和交联、阻止细胞分裂来起作用的。代表性烷化剂包括氮芥、乙烯亚胺化合物、烷基硫酸酯、顺铂、和各种亚硝基脲。这些化合物的缺点是它们不仅攻击噁性细胞，还攻击正常分裂的细胞例如骨髓细胞、皮肤细胞、胃肠道粘膜细胞、和胎儿组织细胞。可用于本发明的合适的烷化型抗肿瘤剂包括但不限于Shionogi 254-S、氧代磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥(BiCNU)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、达卡巴嗪、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司丁、二铂细胞静止剂(cytostatic)、Erba偏端霉素衍生物、Chuggi DWA-2114R、ITI E09、依莫司丁、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、磷酸依托泊苷、福莫司丁、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫司汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、莫非替克、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCINSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司丁、司莫司丁、SmithKline SK&F-101772、噻替派、Yakult Honsha SN-22、螺莫司丁、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司丁、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
可用于本发明的优选的烷化剂包括但不限于在下表4中确定的活性剂。表4.烷化剂
可用于本发明联合治疗的第三类抗肿瘤剂由抗生素型抗肿瘤剂组成。可用于本发明的合适的抗生素型抗肿瘤剂包括但不限于Taiho 4181 A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博来霉素、薯司他丁、Taiho C-1027、calichemycin、色霉素、更生霉素、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、KyowaHakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisarubicin B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药(erbstain)、依索比星、esperamicin-Al、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊达比星、隐杯伞素、春雷霉素、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、KirinBrewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT5594、Kyowa HakkoKT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、NipponKayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、卓溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷怕霉素、根霉促进素、罗多比星、黎巴嫩霉素、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow BrandSN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司怕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、UpjohnU-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可用于本发明的优选的抗生素类抗癌剂包括但不限于在下表5中确定的活性剂。表5.抗生素类抗癌剂
可用于本发明联合治疗的第4类抗肿瘤剂由合成核苷组成。已经鉴定出了表现出抗癌活性的几种合成核苷。一种具有强抗癌活性的众所周知的核苷衍生物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶已在临床上用于治疗恶性肿瘤，包括例如癌、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌、和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶会引起严重的副作用例如恶心、脱发、腹泻、口腔炎、白细胞血小板减少、食欲缺乏、色素沉着、和水肿。US 4336381中公开了具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物。其它5-氟尿嘧啶衍生物描述在表6所列出的专利中，这些文献引入本发明以作参考。表6 5-Fu衍生物
US 4000137公开了具有抗淋巴细胞白血病活性的肌苷、腺苷、或胞苷与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产物。阿糖胞苷(还称为Cytarabin、araC、和Cytosar)是脱氧胞苷的核苷类似物，其在1950首次合成，并且在1963年引入临床。阿糖胞苷是目前治疗急性骨髓白血病的重要药物。其还具有抗急性淋巴细胞白血病的活性，并且在较小程度上可用于治疗慢性髓细胞性白血病和非何杰金氏淋巴瘤。araC的主要活性是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，″Purine andPyrimidineAntimetabolites″，Cancer Medicine，Chapter XV-1，3rd Edition，J.Holland，等人编辑，Lea and Febigol，publishers。
5-氮杂胞苷是主要用于治疗急性髓细胞性白血病和脊髓发育不良综合征的胞苷类似物。
2-氟腺苷-5′-磷酸(Fludara，还称为FaraA)是治疗慢性淋巴细胞白血病的最有活性的治疗剂之一。该化合物通过抑制DNA合成起作用。用F-araA治疗细胞与处于G1/S期边界和S期的细胞积聚有关；因此它是细胞循环S期特异性药物。该活性代谢物的InCorp-F-araATP阻碍DNA链延伸。F-araA还是核糖核苷酸还原酶—形成aATP的关键酶—的强效抑制剂。2-氯去氧腺苷可用于治疗低级B-细胞肿瘤例如慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、和发细胞白血病。其活性谱与Fludara类似。该化合物抑制生长细胞中的DNA合成，并抑制静止细胞中的DNA修复。
可用于本发明联合治疗的第5类抗肿瘤剂由激素类抗肿瘤剂组成。可用于本发明的合适的激素型抗肿瘤剂包括但不限于Abarelix；Abbott A-84861；Abirateroneacetate；氨鲁米特；阿纳托唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；Avorelin；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡鲁胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTGCB-7630；Casodex；西曲瑞克；clastroban；氯膦酸二钠；Cosudex；Rotta ResearchCR-1505；cytadren；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；dutasteride；Elimina；LavalUniversity EM-800；Laval University EM-652；环硫雄醇；依立雄胺；MediolanumEP-23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire促性腺素释放素激动剂；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI-182780；Zeneca ICI-118630；Tulane University J015X；Schering Ag J96；酮色林；兰瑞肽；Milkhaus LDI-200；来曲唑；leuprolide；亮丙瑞林；利阿唑；麦角乙脲马来酸氢盐；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；Ligand PharmaceuticalsLG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG-2716；Bone Care International LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；Lilly LY-326391；Lilly LY-353381；LillyLY-357489；miproxifene phosphate；Orion Pharma MPV-2213ad；Tulane UniversityMZ-4-71；那法瑞林；尼鲁米特；Snow Brand NKS01；奥曲肽；Azko NobelORG31710；Azko Nobel ORG-31806；orimeten；orimetene；orimetine；奥美昔芬；奥沙特隆；Smithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；PeptechPTL-03001；Pharmacia & Upjohn PNU-156765；喹高利特；雷莫瑞克；雷洛昔芬；statin；sandostatin LAR；Shionogi S-10364；Novartis SMT487；somavert；促生长素抑制素；他莫昔芬；他莫昔芬甲碘化物；teverelix；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；Yamanouchi YM-116；Yamanouchi YM511；Yarmanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AG ZK-230211；和Zeneca ZD182780。
可用于本发明的优选的激素类药物包括但不限于在下表7中确定的活性剂。表7.激素类药物
第六种可与本发明联合使用的抗肿瘤剂由各种未具体分类的抗肿瘤剂组成，所述抗肿瘤剂包括但不限制于α-胡萝卜素，α-二氟甲基-精氨酸，阿维A，Biotec AD-5，Kyorin AHC-52，鸡骨常山碱，氨萘非特，amphethinile，安吖啶，Angiostat，ankinomycin，anti-neoplaston A10，antineoplaston A2，antineoplaston A3，antineoplaston A5，antineoplaston AS2-1，Henkel APD，阿非迪霉素甘氨酸盐，天门冬酰胺酶，Avarol，baccharin，batracylin，benfluron，benzotript，Ipsen-BeaufourBIM-23015，比生群，Bristo-Myers BMY-40481，Vestar硼-10，bromofosfamide，Wellcome BW-502，Wellcome BW-773，碳酸钙，Calcet，Calei-Chew，Calci-Mix，Roxane碳酸钙片，卡醋胺，carmethizole盐酸盐，Aginomoto CDAF，chlorsulfaquinoxalone，Chemes CHX-2053，Chemex CHX-100，Warner-Lambert CI-921，Warner-Lambert CI-937，Warner-Lambert CI-941，Warner-Lambert CI-958，clanfenur，claviridenone，ICN化合物1259，ICN化合物4711，Contracan，Cell Pathways CP-461，Yakult Honsha CPT-11，crisnatol，curaderm，细胞松弛素B，阿糖孢苷，cytocytin，Merz D-609，DABIS马来酸盐，达卡巴嗪，datelliptinium，DFMO，didemnin-B，二血卟啉醚，dihydrolenperone，地那林，远霉素，Toyo Pharmar DM-341，Toyo PharmarDM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，docetaxel，Encore Pharmaceuticals E7869，elliprabin，醋酸羟吡咔唑，Tsumura EPMTC，麦角胺，依托泊甙，阿维A酯，Eulexin，CellPathways Exisulindt；(舒林酸砜or CP-246)，芬维A胺，Merck Research Labs非那雄胺，Florical，Fujisawa FR-57704，硝酸镓，吉西他滨，genkwadaphnin，Gerimed，Chugai GLA-43，Glaxo GR-63178，grifolan NMF-5N，十六烷基磷酸胆碱，GreenCross HO-221，高三尖杉酯碱，羟基脲，BTG ICRF-187，伊莫福新，irinotecan，异谷氨酰胺，异维A酸，Otsuka JI-36，Ramot K-477，酮康唑，Otsuak K 76COONa，KurehaChemical K-AM，MECT Corp KI-8110，美国的氨基氰L-623，甲酰四氢叶酸，左旋咪唑，leukoregulin，氯尼达明，Lundbeck LU-23-112，Lilly LY186641，Materna，NCI(US)MAP，marycin，Merrel Dow MDL27048，Medco MEDR-340，甲地孕酮，merbarone，份菁(merocyanine)衍生物，甲基苯胺基吖啶，分子遗传学MGI-136，minactivin，米托萘胺，米托喹酮，Monocal，莫哌达醇，莫维A胺，Zenyaku KogyoMST-16，Mylanta，N-(retinoyl)氨基酸，Nilandron；Nisshin Flour Milling N-021，N-酰化-去氢丙氨酸，那法扎琼，Taisho NCU-190，Nephro-Calci片，诺考达唑衍生物，Normosang，NCI NSC-145813，NCI NSC-361456，NCI NSC-604782，NCI NSC-95580，奥曲肽，Ono ONO-112，oquizanocine，Akzo Org-10172，紫杉醇，pancratistatin，pazelliptine，Warner-Lambert PD-111707，Warner-Lambert PD-115934，Warner-Lambert PD-131141，Pierre Fabre PE-1001，ICRT肽D，piroxantrone，聚血卟啉，polypreic acid，Efamol卟啉，probimane，甲苄肼，丙谷酰胺，Invitron蛋白酶连接蛋白I，Tobishi RA-700，雷佐生，视黄醛，Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬，Sandostatin；Sapporo Breweries RBS，restrictin-P，retelliptine，视黄酸，Rhone-PoulencRP-49532，Rhone-Poulenc RP-56976，Scherring-Plough SC-57050，Scherring-PloughSC-57068，硒(亚硒酸盐和硒代蛋氨酸)，SmithKline SK&F-104864，SumitomoSM-108，Kuraray SMANCS，SeaPharm SP-10094，spatol，螺环丙烷衍生物，螺旋锗，Unimed，SS Pharmaceutical SS-554，strypoldinone，Stypoldione，Suntory SUN 0237，Suntory SUN 2071，Sugen SU-101，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，舒林酸，舒林酸砜；过氧化物歧化酶，Toyama T-506，Toyama T-680，紫杉酚，Teijin TEI-0303，替尼泊苷，thaliblastine，Kodak TJB-29，tocotrienol，Topostin，Teijin TT-82，Kyowa HakkoUCN-01，Kyowa Hakko UCN-1028，ukrain，Kodak USB-006，硫酸长春花碱，长春新碱，长春地辛，vinestramide，长春瑞宾，长春曲醇，长春利定，withanolides，Yamanouchi YM-534，Zileuton，熊去氧胆酸，和Zanosar。
优选的可在本发明中使用的各种未具体分类的抗肿瘤剂包括但不限制于下表8中所列出的那些。表8.未具体分类的抗肿瘤剂
另一些优选的抗肿瘤剂包括下表9所列出引入本文供参考的各专利中所描述的那些。表9.抗肿瘤剂
表10举例说明所选的可用于与抗血管生成剂组合的抗癌剂的中间剂量。应当强调的是下列化疗剂的具体给药方案取决于对各种因素的考虑，包括肿瘤的类型、肿瘤的阶段、病人的年龄、体重、性别和医疗条件、给药途径、病人的肾和肝功能以及所采用的特定的联合治疗。表10.所选抗癌剂的中间剂量化疗剂名称 中间剂量天冬酰胺酶 10,000单位硫酸博来霉素 15单位卡铂 50-450mg.卡氮芥 100mg.顺铂 10-50mg.克拉屈滨 10mg.环磷酰胺(冷冻干燥) 100mg.-2gm.环磷酰胺(非-冷冻干燥的)100mg.-2gm阿糖胞苷(冷冻干燥粉末) 100mg.-2gm达卡巴嗪 100mg.-200mg.放线菌素D 0.5mg.柔红霉素 20mg.己烯雌酚 250mg.阿霉素 10-150mg.羟乙磷酸盐 300mg.依托泊苷 100mg.氟尿苷 500mg.氟达拉滨磷酸盐 50mg.氟尿嘧啶 500mg.-5gm.戈舍瑞林 3.6mg.格拉司琼盐酸盐 1mg.伊达比星 5-10mg.异环磷酰胺 1-3gm.甲酰四氢叶酸钙 50-350mg.Leuprolide 3.75-7.5mg.氮芥 10mg.甲羟孕酮 1gm.左旋苯丙氨酸氮芥 50gm.甲氨蝶呤 20mg.-1gm.丝裂霉素 5-40mg.米托蒽醌 20-30mg.昂丹司琼盐酸盐 40mg紫杉醇 30mg.氨羟二磷酸二钠 30-90mg.培门冬酶 750单位普卡霉素 2,500mcgm.链脲菌素 1gm.噻替派 15mg.替尼泊苷 50mg.长春花碱 10mg.长春新碱 1-5mg.阿地白介素 22百万单位阿法依泊汀 2,000-10,000单位非格司亭 300-480mcgm.免疫球蛋白 500mg-10gm干扰素α-2a 3-36百万单位干扰素α-2b 3-50百万单位左旋咪唑 50mg.奥曲肽 1,000-5,000mcgm.Sarqramostim 250-500mcam.
按美国专利4,935,437所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的阿纳托唑。按美国专利5,472,949所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的capecitabine。按美国专利5,455,270所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的卡铂。按美国专利4,140,704所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的顺铂。可以按照US 4,537,883所列举的方式制备用于本发明联合治疗的环磷酰胺。可以按照US 4,413,141所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依氟鸟氨酸(DFMO)。可以按照US 4,814,470所列举的方式制备用于本发明联合治疗的多西他奇。可以按照US 3,590,028所列举的方式制备用于本发明联合治疗的阿霉素。可以按照US4,564,675所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依托泊苷。可以按照US4,336,381所列举的方式制备用于本发明联合治疗的氟尿嘧啶。可以按照US4,526,988所列举的方式制备用于本发明联合治疗的吉西他滨。可以按照US4,100,274所列举的方式制备用于本发明联合治疗的戈舍瑞林。可以按照US4,604,463所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依立替康。可以按照US4,144,346所列举的方式制备用于本发明联合治疗的酮康唑。可以按照US 4,749,713所列举的方式制备用于本发明联合治疗的来曲唑。可以按照US 4,148,999所列举的方式制备用于本发明联合治疗的甲酰四氢叶酸。可以按照GB 11/20,406所列举的方式制备用于本发明联合治疗的左旋咪唑。可以按照US 4,696,949所列举的方式制备用于本发明联合治疗的甲地孕酮。可以按照US 4,310,666所列举的方式制备用于本发明联合治疗的米托蒽醌。可以按照US 5,641,803所列举的方式制备用于本发明联合治疗的紫杉醇。可以按照US 4,843,096所列举的方式制备用于本发明联合治疗的视黄酸。可以按照US 4,418,068所列举的方式制备用于本发明联合治疗的他莫昔芬。可以按照US 5,004,758所列举的方式制备用于本发明联合治疗的托泊替堪。可以按照EP 00/095,875所列举的方式制备用于本发明联合治疗的托瑞米芬。可以按照EP 00/010,458所列举的方式制备用于本发明联合治疗的长春瑞宾。可以按照US 5,858,694所列举的方式制备用于本发明联合治疗的舒林酸砜。可以按照EP 08/04,927所列举的方式制备用于本发明联合治疗的硒(硒代蛋氨酸)。可以按照WO 97/34,608所列举的方式制备用于本发明联合治疗的熊去氧胆酸。还可以按照EP05/99,282所列举的方式制备熊去氧胆酸。最后，可以按照US 5,843,929所列举的方式制备熊去氧胆酸。
更优选的抗血管生成剂包括阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、环磷酰胺、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜和依氟鸟氨酸(DFMO)。
术语″紫杉烷(taxane)″包括一类二萜生物碱，它们均含有一个特定的八(8)元″紫杉烷″环结构。紫杉烷例如紫杉醇预防微管正常的柱分裂崩溃，这使得在细胞分裂之前吸引和分离新复制的染色体对至细胞的相反一极。在迅速分裂的癌细胞中，紫杉烷治疗使微管积聚，最终预防癌细胞的进一步分裂。紫杉烷治疗还影响其他依赖于微管的细胞作用，例如细胞的能动性、细胞的形状和细胞内的运输。与紫杉烷治疗有关的主要副作用可以分为对心脏的影响、神经毒性、血液毒性和过敏反应。(参见Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，该文献引入本文作为参考)。具体的副作用包括中性白细胞减少、脱发、心搏徐缓、心脏传导缺陷、急性过敏性反应、神经病、粘膜炎、皮肤炎、血管外液体积聚、关节痛和肌痛。尽管已经研究了多种治疗方案以使紫杉烷治疗的副作用减至最小，但是副作用仍然是紫杉烷治疗的限制因素。
近来体外研究发现，在用紫杉烷处理的细胞中COX-2的表达提高了。COX-2表达提高的水平与炎症和由前列腺素副作用产生的其他COX-2的生成有关。因此，当用紫杉烷对患者治疗时，施用COX-2抑制剂将会导致与紫杉烷治疗有关的炎性和由前列腺素副作用产生的其他COX-2减少。
已经发现，紫杉烷衍生物适用于治疗顽固性卵巢癌、膀胱上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、胃和结肠癌、头颈鳞状癌、成淋巴细胞癌、成髓细胞白血病和食道癌。
紫杉醇通常以15-420mg/m2的剂量经6-24小时输注给药。对于肾细胞癌、头颈鳞状癌、食道癌、小细胞和非小细胞肺癌以及乳腺癌，紫杉醇通常每3周以250mg/m2的剂量24小时输注给药。对于顽固性卵巢癌，紫杉醇通常从110mg/m2开始，以逐步升高的剂量给药。多西他奇通常每3周以60-100mg/M2的剂量经1小时静脉内输注给药。但是，需要注意的是，具体的给药方案取决于基于下列各种因素的剂量考虑，这些因素包括瘤的类型；瘤的不同期；患者的年龄、体重、性别和医疗条件；给药途径；患者的肾和肝功能；以及具体的药物和所用的联合。
在一个具体实施方案中，紫杉醇在本发明中与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂以及与顺铂、环磷酰胺或阿霉素联合，用于治疗乳腺癌。在另一具体实施方案中，紫杉醇与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂、顺铂或卡铂以及异环磷酰胺联合，用于治疗卵巢癌。
在又一具体实施方案中，多西他奇在本发明中与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂联合以及与顺铂、环磷酰胺或阿霉素联合，用于治疗卵巢癌和乳腺癌，并且用于治疗在用蒽环霉素治疗期间发展成为局部晚期或转移性乳腺癌的患者。
在下面表11中列出了参考文献，这些参考文献均引入文本作为参考，它们描述了适用于本发明的各种紫杉烷和紫杉烷衍生物及其制备方法。表11.紫杉烷和紫杉烷衍生物
US 5,019,504描述了从培养生长的Taxus brevifolia细胞中分离紫杉醇和相关的生物碱。US 5,675,025描述了由浆果赤霉素III合成Taxol、Taxol类似物和中间体。US 5,688,977描述了由10-去乙酰基浆果赤霉素III合成多西他奇。US5,202,488描述了将部分纯化的紫杉烷混合物转化为浆果赤霉素III。US 5,869,680描述了紫杉烷衍生物的制备方法。US 5,856,532描述了Taxol的制备方法。US5,750,737描述了紫杉醇的合成方法。US 6,688,977描述了多西他奇的合成方法。US 5,677,462描述了紫杉烷衍生物的制备方法。US 5,594,157描述了Taxol衍生物的制备方法。
在下面表12中列出的专利中描述了某些优选的紫杉烷和紫杉烷衍生物，这些专利结合在本文中作为参考。表12.某些优选的紫杉烷和紫杉烷衍生物
术语″类视黄醇(retinoid)″包括天然以及合成的视黄醇(维生素A)类似物。类视黄醇与一种或多种视黄酸受体结合使不同的过程开始，例如复制、发育、骨形成、细胞增殖和分化、细胞凋亡、血细胞生成、免疫功能和景象(vision)。类视黄醇是保持几乎所有细胞正常分化和增殖所需的，并且在癌症的各种体外和体内实验模型中已经表明可以逆转/抑制癌发生，参见(Moon等，Ch.14 Retinoids and cancer.InThe Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984)。还参见Roberts等，类视黄醇的细胞生物学和生物化学(Cellular biology and biochemistry of the retinoids.In TheRetinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，hereby incorporated by reference)，该文献也表明vesanoid(tretinoid反视黄酸)显示使急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的症状减轻。
在下列文献中描述了类视黄醇化合物的合成，这些文献引入本文作为参考Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoidsin The retinoids，2edition.MB Sporn，AB Roberts，以及DS Goodman(eds).New YorkRaven Press，1994，pp 5-178。
Lingen等人描述了视黄酸和α-干扰素在抗头颈鳞状细胞癌中的应用(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon alpha act synergistically as antiangiogenic andantitumor agents against human head and neck squamous cell carcinoma.CancerResearch 58(23)5551-5558(1998)，该文献结合在文本中作为参考)。
Iurlaro等人描述了β-干扰素和13-顺式视黄酸在抑制血管生成中的应用。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tatinduced angiogenesissynergism with13-cis retinoic acid.European Journal of Cancer 34-(4)570-576(1998)，该文献结合在文本中作为参考)。
Majewski等人描述了维生素D3和类视黄醇在抑制肿瘤细胞引起的血管生成中的用途。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell-inducedangiogenesis.J.Invest.Dermatology.Symposium Proceedings，1(1)，97-101(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。
Majewski等人描述了类视黄醇和其他因素在肿瘤血管生成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factors in tumor angiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。
Bollag描述了类视黄醇和α-干扰素在预防和治疗肿瘤疾病中的应用。(BollagW.Retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatment of preneoplastic andneoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64-(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。
Bigg，HF等人描述了所有反式视黄酸与碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子刺激成纤维细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acidinteracts synergystically with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factorto stimulate the production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts.Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，该文献结合在文本中作为参考)。
可用于本发明的类视黄醇的非限制性实例示于下面的表13中。表13.类视黄醇
下面表14中列出的各篇专利文献分别引入本文作为参考，这些专利分别描述了各种适用于本文所述本发明的类视黄醇和类视黄醇衍生物及其制备方法。表14.类视黄醇
某些优选的类视黄醇包括Accutane；Adapalene；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；AronexAR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；Fenretinide；Ligand LGD-1550；lexacalcitol；Maxia Pharmaceuticals MX-781；mofarotene；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular Design MDI403；Motretinide；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson &Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]2-苯并噻唑胺；Soriatane；RocheSR-11262；Tocoretinate；Advanced Polymer Systems反式-视黄酸；UAB ResearchFoundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；和Vesanoid。
包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的cGMP磷酸二酯酶抑制剂是细胞凋亡诱导剂，并且不抑制环加氧酶路径。cGMP磷酸二酯酶抑制剂增加肿瘤细胞的细胞凋亡，而不会使正常的细胞分裂循环终止或者改变细胞的p53基因表达。
鸟氨酸脱羧酶是多元胺合成途径的关键酶，它在多数肿瘤和恶化前的损害中都升高。造成细胞生长和增殖与鸟氨酸脱羧酶活性的戏剧性增加以及随后的多元胺合成有关。此外，阻断多元胺的形成减缓或停止了转化细胞的生长。因此认为多元胺在肿瘤生长中起着作用。二氟甲基鸟氨酸(DFMO)是鸟氨酸脱羧酶的有效抑制剂，它抑制致癌物诱导的癌在各种啮齿动物模型中发展(Meyskens等，Development of difluoromethylomithine(DFMO)as a chemoprevention agent.Clin.Cancer Res.1999年5月，5(％)945-951，该文献引入本文作为参考)。DFMO还被称作2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸，或2-二氟甲基-2，5-二氨基缬草酸，或a-(二氟甲基)鸟氨酸；DFMO还以商品名Elfomithine市售。DFMO与COX-2抑制剂联合用于治疗或预防癌，包括、但不限于结肠癌或结肠息肉。
已有报道，高饮食钙人群可避免患结肠癌。已经表明，在体内，碳酸钙通过独立于COX-2抑制的作用机制抑制结肠癌。此外，碳酸钙是被完全耐受的。由碳酸钙和选择性COX-2抑制剂组成的联合治疗将用于治疗或预防癌，包括、但不限于结肠癌或结肠息肉。
一些研究把注意力集中在胆汁酸上，后者是可能对结肠直肠癌的危险产生影响的饮食介质。胆汁酸是脂肪溶解和在近肠端消化的重要去污剂。末端回肠肠囊肿的尖端区和肝细胞基侧区中特定地运输过程说明在肠肝循环中有效的保存。只有少量的胆汁酸进入了结肠；但是，由于饮食(例如脂肪)或外科手术导致的胆汁酸循环速度紊乱可增加粪便胆汁酸负载，这也许是相关结肠癌危险性增加的原因(HillMJ，Bile flow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧胆酸(URSO)—鹅去氧胆酸的亲水性7-β差向异构体在包括结肠上皮在内的各种细胞模型系统中没有细胞毒性。URSO事实上还没有副作用。首先在胆汁性肝硬变试验中以15mg/kg/天的剂量使用的URSO耐受得非常良好，并且没有毒性(Pourpon等人，A multicenter，controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。虽然URSO作用的精确机制是未知的，但是URSO治疗的有益效果涉及用这种亲水性胆汁酸增强肝脏胆汁酸汇集。因此有人假定，亲水性比URSO更强的胆汁酸将具有更佳的有益效果。例如，URSO的牛磺酸缀合物牛磺熊去氧胆酸。非甾体抗炎药物(NSAIDs)可抑制结肠直肠上皮的肿瘤转化。解释这种化学预防作用的可能机制是抑制前列腺素合成。NSAIDs抑制环加氧酶，而环加氧酶将花生四烯酸转化成前列腺素和血栓烷。然而，NSAIDs例如舒林酸或mesalamine的潜在化学预防有益作用是由其众所周知的毒性和中高度不耐受危险性调和的。据报道，在最高达9％患者中出现了腹部疼痛、消化异常、恶心、腹泻、便秘、皮疹、头晕、或头痛。老年患者似乎特别易受影响，因为在年龄超过60岁的患者中，NSAID诱导的胃十二指肠溃疡疾病包括胃肠道出血的发生率更高；该年龄组还最有可能发生结肠癌，因此最有可能受益于化学预防。与使用NSAID有关的胃肠道副作用是由于抑制了环加氧酶-1所致，该酶的作用是维持胃粘膜。因此，将COX-2抑制剂与URSO联合使用可用于治疗或预防癌症，包括但不限于结肠癌或结肠息肉；与标准NSAIDs和URSO的联合施用相比，该治疗产生的胃肠道副作用将更小。
可用于本发明的另一类抗肿瘤剂包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)。已发现NSAID能通过抑制人花生四烯酸/前列腺素路径，包括环加氧酶(COX)而阻止前列腺素的生成。然而，为了本发明，NSAID定义不包括本文所述的″环加氧酶-2抑制剂″。因此，术语″非甾体抗炎药物″或″NSAID″包括显著抑制环加氧酶-1、但不显著抑制环加氧酶-2的活性剂；或以基本上相同的效力抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2的活性剂；或既不抑制环加氧酶-1又不抑制环加氧酶-2的这样的药物。对环加氧酶-1和环加氧酶-2的效力和选择性可通过本领域众所周知的测定法测定，参见例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，Vol.52，pp 1777-1785，1996。
可用于本发明联合治疗的NSAIDs的实例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、双氯酚酸钠、痛灭定、非诺洛芬、保泰松、吡罗昔康、布洛芬、ketophen、甲灭酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟灭酸、吡氧噻嗪、滕诺息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、退热净、水杨酸盐和阿司匹林。
术语″临床肿瘤″包括可通过临床筛选或诊断方法鉴定的肿瘤，所述临床筛选或诊断方法包括但不限于触诊、活组织检查、细胞增殖指数、内窥镜检查、乳房X线照相术、数字式乳房X线照相术、超声波检查法、计算机断层造影(CT)、磁共振成象(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、放射照相术、放射性核素评价、CT-或MRI-导向的吸入细胞学法、和成象导向的针刺活组织检查等等。这样的诊断技术是本领域技术人员众所周知的，并且描述在Cancer Medicine 4th Edition，VolumeOne.J.E Holland，R.C.Bast，D.L.Morton，E.Frei III，D.W.Kufe，and R.R.Weichselbaum(Editors).Williams & Wilkins，Baltimore(1997)中。
术语″肿瘤标记物″或″肿瘤生物标记物″包括在与临床肿瘤有关的体液或组织中显现出散开特征的各种分子，并且还包括与肿瘤有关的染色体改变。肿瘤标记物主要分三类分子或细胞标记物，染色体标记物，和血清学或血清标记物。分子和染色体标记物补充用于描述肿瘤的标准参数(即病理组织学、级、肿瘤尺寸)，并且主要用于精确疾病诊断和有临床表现后的预后。血清标记物经常可在临床肿瘤检查前多个月进行检查，并因此可作为早期诊断检查用于患者监控、和治疗评价。
分子肿瘤标记物癌的分子标记物是癌细胞的产物，或者是由于细胞分裂或抑制细胞程序死亡而在细胞中发生的分子变化。这些标记物的表达可预示细胞恶性潜力。因为细胞标记物没有被分泌，通常情况下，肿瘤组织样本对于其检查是必需的。可用于本发明中的分子肿瘤标记物的非限制性实例如下表1所示。表1.分子肿瘤标记物的非限制性实例
染色体肿瘤标记物躯体突变和染色体畸变与各种肿瘤有关。由于Nowel和Hungefford鉴定了Phladelphia Chromosome染色体，人们为了鉴定肿瘤特异性染色体作了大量努力。染色体癌标记物例如细胞标记物可用于诊断和预后癌症。除了诊断和预后推断染色体变异，人们假定种系突变可用于预测特定人将患有给定类型肿瘤的可能性。可用于本发明的染色体肿瘤标记物的非限制性实例如下表2所示。表2.染色体肿瘤标记物的非限制性实例
血清肿瘤标记物包括可溶性抗原、酶和激素在内的血清标记物构成了第三类肿瘤标记物。在治疗期间监测血清肿瘤标记物浓度给肿瘤复发和治疗效力提供了早期预测。与染色体和细胞标记物相比，血清标记物在患者监视方面更有优点，因为血清样本比组织样本更易获得，并且血清测定可连续进行并且可更迅速地进行。血清肿瘤标记物可用于确定个体患者内的适当治疗剂量。例如，可通过监测相关血清癌标记物水平来监测由化疗剂和抗血管生成剂构成的联合治疗方案的效力。此外，可通过调节治疗剂量来获得有效治疗剂量，以保持稳定或在参考范围内的特定血清肿瘤标记物浓度，这样的范围可随适应征而变。然后可具体调节各患者的治疗剂量，以在将副作用降至最小的同时，仍然维持稳定、参考范围内的肿瘤标记物水平。表3显示了可用于本发明的血清肿瘤标记物的非限制性实例。表3.血清标记物的非限制性实例
实施例生殖细胞癌可用于本发明以检查生殖细胞癌的肿瘤标记物的非限制性实例包括但不限于a-fetoprotein(AFP)、人绒毛膜促性腺素(hCG)及其β亚单位(hCGb)、乳酸脱氢酶(LDH)、和胎盘碱性磷酸酶(PLAP)。
在生命的第一年后，AFP具有大约-10kU/L的参考上限，并且可在生殖细胞肿瘤、肝细胞癌以及胃、结肠、胆、胰腺和肺癌中增加。睾丸切除术后，AFP血清半衰期大约为5年。依据EGTM推荐，低于1,000kU/L的AFP血清水平与良好预后相关，1,000-10,000(包括1,000和10,000)kU/L的AFP水平与中间预后相关，大于10,000U/L的AFP水平与不良预后相关。
HCG是在胎盘中合成的，并且也由恶性细胞产生。在胰腺癌、胰岛细胞癌、小和大肠、肝细胞、胃、肺、卵巢、乳腺和肾肿瘤中血清hCG浓度可能增加。因为某些肿瘤仅有hCGb，所以建议既测定hCG，也测定hCGb。在男性和绝经前女性中，正常的血清hCG高至-5U/L，而绝经后女性的水平最高达-10U/L。hCG的血清半衰期为16-24小时。依据EGTM，低于5000U/L的hCG血清水平与良好预后相关，5000-50000(包括5000和50000)U/L的hCG血清水平与中间预后相关，大于50000U/L的hCG血清水平与不良预后相关。此外，正常hCG半衰期与良好预后相关，而延长的半衰期与不良预后相关。
LDH是在心脏和骨骼肌以及其它器官中表达的酶。LDH-1同工酶最经常存在于睾丸生殖细胞肿瘤中，但是也存在于各种良性病症例如骨骼肌疾病和心肌梗塞中。总LDH可用于测定患有晚期生殖细胞肿瘤的病人中的独立预后值。低于1.5×参考范围的LDH水平与良好预后相关，1.5至10×(包括1.5×和10×)参考范围的水平与中间预后相关，大于10×的水平与不良预后相关。
PLAP是通常由胎盘合胞体滋养层表达的碱性磷酸酶。在精原细胞瘤、非精原细胞瘤肿瘤、和卵巢肿瘤中发现了PLAP血清浓度的增加，并且可以提供睾丸肿瘤的标记物。手术切除后，PLAP的正常半衰期为0.6-2.8天。前列腺癌可用于本发明以检查前列腺癌的肿瘤标记物的非限制性实例是前列腺特异性抗原(PSA)。PSA是几乎仅在前列腺中产生的糖蛋白。在人血清中，未复合的f-PSA以及f-PSA与al-anthichymotrypsin的复合物构成总的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于确定当前未进行抗雄激素治疗的患者的预后。通过系列测定的t-PSA水平增加指示存在残余疾病。乳腺癌可用于本发明中以检查乳腺癌的血清肿瘤标记物的非限制性实例包括但不限于癌胚胎抗原(CEA)和MUC-1(CA 15.3)。与没有涉及结节的患者相比，在涉及结节的患者中血清CEA和CA15.3水平增加了，并且与较小肿瘤相比，在具有较大肿瘤的患者中所述水平也增加了。对于CEA，正常范围的截止点(上限)为5-10mg/L，对于CA15.3，为35-60u/ml。通过确定血清水平具有超过15％的两个连续增加，获得了另外的特异性(99.3％)。卵巢癌可用于本发明以检查卵巢癌的肿瘤标记物的非限制性实例是CA125。在正常女性中，血清CA125水平为0-35kU/L；99％绝经后女性的该水平低于20kU/L。化疗后的CA125血清浓度是有力的结果预测指标，在大概80％上皮卵巢癌患者中发现了CA125水平增加。此外，在早期治疗期间，延长的或下降不到7倍的CA125半衰期也是不良疾病预后的预测指标。胃肠癌可用于本发明以检查结肠癌的肿瘤标记物的非限制性实例是癌胚胎抗原(CEA)。CEA是在胚胎和胎儿发育期间产生的糖蛋白，并且对于包括结肠癌、乳腺癌、胃癌和肺癌在内的晚期癌有高度敏感性。与低浓度相比，高的手术前或手术后CEA浓度(＞2.5ng/ml)与坏的预后有关。此外，文献中的某些研究报道，缓慢增加的CEA水平指示局部复发，而迅速的水平增加意味着肝脏转移。肺癌可用于本发明以监测肺癌治疗的血清标记物的实例包括但不限于CEA、细胞角蛋白19片断(CYFRA 21-1)、和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。
NSE是在中枢和周围神经元和源自神经外胚层的恶性肿瘤中产生的烯醇化酶的糖酵解同工酶。在诊断时，大于25ng/mL的NSE浓度指示恶性肿瘤和肺癌，而小于100ng/mL的浓度指示小细胞肺癌。
CYFRA 21-1是使用两种抗细胞角蛋白19片断的特异性单克隆抗体的肿瘤标记物测试。在诊断时，大于10ng/mL的CYFRA 21-1浓度指示恶性肿瘤，而大于30ng/mL的浓度指示肺癌。
因此，可根据在体液或组织中的肿瘤标记物测定，特别是根据在血清中的肿瘤标记物来确定和调节环加氧酶-2抑制剂与抗肿瘤剂的给药。例如，在施用环加氧酶-2抑制剂之前，相对于基准血清标记物，血清标记物水平的下降指示与癌症有关的变化减少，并提供了与癌症抑制的相关性。在一个实施方案中，本发明方法包括施用环加氧酶-2抑制剂和抗肿瘤剂，二者的剂量是这样的，它们的联合施用使得与基准肿瘤标记物水平相比，一种或多种肿瘤标记物减少了，特别是一种或多种血清肿瘤标记物减少了。
同样，施用本发明联合药物后，肿瘤标记物浓度或血清半衰期下降指示良好预后，而缓慢下降并且没有达到标准参考范围的肿瘤标记物浓度指示有残留肿瘤和不良预后。此外，在随诊治疗期间，肿瘤标记物浓度增加指示在表现出临床症状之前多个月发生的复发疾病。
除了上述实例以外，下表4列出了几篇参考文献，它们描述了肿瘤标记物及其在检查和监测肿瘤生长和恶化中的应用，这些文献引入本发明以作参考。表4.肿瘤标记物参考文献
所述化合物及其可药用盐的前药、异构体和互变异构体也包括于本发明的联合药物中。可药用盐的实例是由下列酸制备的甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、b-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本发明化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子包括，但不限于，适宜的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理可接受的金属离子。这类盐可由下列离子组成铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐组成，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二醇、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有上述盐均可由本领域普通技术人员通过常规手段用本发明的相应化合物制备。给药方案可采用任何有效的、易于确定的治疗方案，如果需要，可重复治疗方案，以进行有效的治疗。在临床实践中，可单独施用含有COX-2抑制剂的组合物，也可将该组合物与其它治疗剂以特定的循环联合施用直至产生反应。
对于那些初患而非晚期或转移癌症的患者来说，以COX-2抑制剂为基础的药物与另一种抗血管生成剂或一种或多种抗癌剂联合用作外科手术、化疗或放疗前的即刻初始治疗，并用作处于复发或转移危险(例如在前列腺癌中，转移的危险是基于高Gleason′s评分、局部扩大的疾病和/或在外科手术标本中肿瘤侵入的病理学证据)患者的治疗后的继续治疗。在这些患者中，目的是抑制在手术或放疗过程中可能源自原发肿瘤的转移细胞生长，并抑制未被发现的残余的原发肿瘤细胞生长。
对于那些开始患有晚期或转移癌症的患者来说，以COX-2抑制剂为基础的药物与另一种抗血管生成剂或一种或多种抗癌剂联合用作激素消融的连续补充或可能的替代。在这些患者中，目的是减缓或预防未治疗的原发肿瘤和现存转移损害的肿瘤细胞的生长。
此外，本发明在术后恢复过程中是特别有效的，因为本发明的组合物和方法在减小由脱落细胞引起的肿瘤复发的机会方面是特别有效的，而这些脱落细胞是无法通过外科手术除去的。与其他治疗的联合COX-2抑制剂和抗肿瘤剂的联合可以与其他治疗形式联合，这些治疗形式包括、但不限于外科手术和放疗、激素疗法、抗血管生成治疗、化疗、免疫治疗和冷疗法。本发明可以与任何现有的或未来的疗法联合。
下面的讨论突出了某些药物，这些仅是说明性、而非限制性的。还可以使用各种其他的有效药物。
外科手术和放疗通常，对于70岁以下临床上患局部疾病、并且预期存活至少10年的患者来说，外科手术和放疗作为可能的治愈疗法使用。
例如，约70％新诊断出的前列腺癌患者落入此范畴。这些患者中约90％(占患者总数的65％)接受外科手术治疗，同时有约10％的患者(占患者总数的7％)接受放疗。外科手术标本的组织病理学检查表明，在接受外科手术治疗的患者中约63％(占患者总数的40％)具有在最初诊断时未检测到的局部扩大的肿瘤或区域性(淋巴结)转移。这些患者有明显更大的复发危险。这些患者中约40％在手术后5年内将会实际上复发。放疗后的结果甚至更为不妙。在接受放射的患者中约80％在治疗后5年内患有持久性疾病或者复发或转移。目前，这些外科手术和放疗患者中的大多数一般不接受任何即刻的随访治疗，而是例如频繁地监测前列腺特异性抗原(″PSA″)的升高，这是前列腺癌复发和转移的重要指标。
因此，将本发明与外科手术方法结合是重要的机会。
激素疗法激素消融对于10％最初诊断为患转移性前列腺癌的患者来说是最有效的治标性治疗。通过药疗和/或睾丸切除术进行的激素消融用于阻断支持前列腺癌生长和转移的激素。事实上，随着时间的推移，无论是患原发性还是转移性肿瘤，所有患者都变得激素依赖并且对治疗产生抗性。约5％患转移性疾病的患者在最初诊断后的3年内死亡，而75％的该类患者在诊断后的5年内死亡。连续补充以NAALADase抑制剂为基础的药物用于预防或逆转这种可能的转移-随意的状况。
在可用于与本发明化合物联合使用的激素中，优选己烯雌酚(DES)、亮丙瑞林、氟他胺、醋酸环丙孕酮、酮康唑和氨鲁米特。
免疫治疗本发明的环加氧酶-2抑制剂还可以与单克隆抗体联合用于治疗癌症。例如，单克隆抗体可用于治疗前列腺癌。该抗体的具体实例包括细胞膜-特异性抗前列腺抗体。
本发明还可以例如与基于多克隆或单克隆抗体衍生的试剂的免疫治疗联合使用。在这一点上，最优选的是基于单克隆抗体的试剂。该类试剂是本领域普通技术人员公知的。用于癌症治疗的放射标记的单克隆抗体、例如新近批准使用的与锶-89共轭的单克隆抗体也是本领域普通技术人员公知的。
抗血管生成治疗本发明的环加氧酶抑制剂还可以与其他环加氧酶-2抑制剂或其他抗血管生成剂联合用于治疗癌症。抗血管生成剂包括、但不限于MMP抑制剂、整联蛋白桔抗剂、COX-2抑制剂、血管他丁、内皮他丁、血小板反应素-1和α-干扰素。优选的抗血管生成剂的实例包括、但不限于vitaxin、马马司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat、celecoxib、rofecoxib、JTE-522、EDM-121974和D-2163(BMS-275291)。
冷疗法冷疗法近来被用于治疗某些癌症。本发明的方法和组合物还可以与有效的该类型治疗联合使用。
机体的所有各种细胞类型可以转化为良性或恶性瘤形成或肿瘤细胞，这些均是本发明的治疗对象。“良性”肿瘤细胞是指非侵入性和非转移性瘤。人最经常发生的瘤形成部位是肺，其次是结肠直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其他类型的普遍的癌包括白血病、中枢神经系统癌包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈癌。实施例1-9说明了打算的治疗联合、而非限制本发明的范围。
说 明下列非限制性说明实施例描述了各种癌病和可用于本发明的治疗途径，并且这些实施例仅是用于说明目的。下列非限制性说明的优选COX-2抑制剂包括、但不限于celecoxib、rofecoxib和JTE-522。实施例1肺癌在包括日本、欧洲和美国的许多国家中，男性和女性的肺癌患者数量都相当大并且每年持续增长，因此肺癌是癌症死亡的最常见原因。尽管肺癌有许多潜在的因素，但烟草使用，尤其是吸烟是最重要的因素。此外，病因学因素，例如与石棉接触，尤其是与吸烟者或氡接触也是有关系的。职业危害，如与铀接触也被认为是一种重要因素。最后，遗传因素也被认为是另一种增高癌症危险性的因素。
在组织学上，肺癌可分为非小细胞肺癌(如鳞状细胞癌(表皮样瘤)、腺癌、大细胞癌(大细胞回复较原始状态的(anaplastic))等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)具有不同的生物学特性，对化疗药的反应也不同。因此，这两类肺癌之间的化疗处方和放疗是不同的。非小细胞肺癌在非小细胞肺癌是容易切除的位置情况下(I期和II期疾病)，手术是首选的治疗并能提供相对较好的治愈机会。但在晚期疾病情况下(IIIa期或更严重)，肿瘤扩散到支气管肺淋巴结处的组织中，手术不能将肿瘤完全切除。在这种情况下，患者仅通过手术治愈的机会就大大减小了。当手术不能完全切除NSCLC肿瘤的情况下，必须利用其它类型的治疗。
目前，放疗是控制不可切除的或不宜手术的NSCLC的标准治疗方法。当将放疗与化疗联合时，观察到效果改善，但获得的结果是适度的，因此需要继续探索联合形式的改进方法。
放疗是基于向靶区域释放高剂量放射将会使肿瘤和正常组织中的生殖细胞死亡这样的原理。放射剂量方案一般用放射吸收剂量(拉德)、时间和分次定义，该剂量必须由肿瘤医师仔细确定。患者接受的放射量取决于多种因素，但两种最重要的因素是肿瘤部位与机体的其它重要结构或器官的关系和肿瘤扩散的程度。优选的对患者实施放疗的治疗过程是5-6周的治疗方案，对患者施用的总剂量为50-60Gy，每日单次剂量为1.8-2.0Gy，每周治疗5天。Gy是格雷(Gray)的缩写，是指100拉德的剂量。
然而，由于NSCLC是一种系统性疾病，而放疗是一种局部治疗形式，因此作为单一疗法的放疗不可能治愈NSCLC，至少对于已经转移到治疗区域以外的那些肿瘤是如此。因此，使用放疗与其它形式的方案对于NSCLC的治疗具有很大益处。
通常，使放疗暂时与化疗联合以提高治疗效果。有多种描述施用放疗和化疗的暂时性关系，下列实例是本领域普通技术人员已知的优选的治疗方案，仅用于举例说明而不是限制其它结合方式的使用。“顺序”治疗是指为了使化疗和/或COX-2抑制剂、和/或放疗单独进行，分别在不同时间进行化疗和/或施用COX-2抑制剂和/或进行放疗。“同时”治疗是指在同一天进行进行化疗和/或施用COX-2抑制剂和/或进行放疗。最后，“交替”治疗是指在不进行化疗和/或施用COX-2抑制剂的日子里(仅)进行放疗。
据报道，晚期非小细胞肺癌对单独一种化疗药不产生有益反应，局限了用于晚期不宜手术癌症的有用疗法(Journal of Clinical Oncology，Vol.10，pp.829-838(1992))。
日本专利公开5-163293涉及16元环的大环内酯抗生素，该抗生素作为能转运蒽环(anthoracycline)类抗癌药进入肺部的药物传递载体用于治疗肺癌。但其中公开的大环内酯抗生素仅是作为一种药物载体，而没有提及大环内酯对非小细胞肺癌的治疗用途。
WO 93/18652涉及特定的16元环大环内酯，例如芽孢菌霉素等在治疗非小细胞肺癌中的有效性，但没有进行临床实践。
药理学(Pharmacology)，vol.41，pp.177-183(1990)公开了长期使用红霉素增加白介素-1、-2和-4的产生，所有这些都归因于机体的免疫反应，但其中没有涉及该药物对非小细胞肺癌的作用。
Tetragenesis，Carcinogenesis，and Mutagenesis，vol.10，pp.477-501(1990)公开了某些抗微生物药物可用作抗癌药，但没有涉及它们对非小细胞肺癌的应用。
此外，白介素已知具有抗肿瘤作用，但没有关于它们可有效对抗非小细胞肺癌的报道。
也没有关于任何14或15元环的大环内酯可有效对抗非小细胞肺癌的报道。
但是，据显示有数种化疗剂可有效对抗NSCLC。对抗NSCLC的优选化疗剂包括依托泊甙、卡铂、甲氨蝶蛉、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、紫杉酚、正常有丝分裂活性抑制剂；和环磷酰胺。对抗NSCLC的最优选化疗剂包括顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、表阿霉素、长春碱和长春地辛。
目前研究的对抗NSCLC的其它药物包括喜树碱，一种拓扑异构酶1抑制剂；navelbine(长春瑞宾)，一种微管装配抑制剂；吉西他宾，一种脱氧胞苷类似物；福莫司汀，一种亚硝基脲化合物；和依达曲沙，一种叶酸拮抗剂。
据显示，与单独一种药物治疗相比，使用联合化疗剂提高了NSCLC的总体和完全反应率。Haskel CMChest.991325，1991；Bakowski MTCancer Treat Rev10159，1983；Joss RACancer Treat Rev 11205，1984。
治疗NSCLC的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合结合1)异环磷酰胺，顺铂，依托泊苷；2)环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷；4)博来霉素，依托泊苷，顺铂；5)异环磷酰胺，丝裂霉素，顺铂；6)顺铂，长春花碱；7)顺铂，长春地辛；8)丝裂霉素C，长春花碱，顺铂；9)丝裂霉素C，长春地辛，顺铂；10)异环磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，顺铂；12)异环磷酰胺，丝裂霉素C；13)氟尿嘧啶，顺铂，长春花碱；14)卡铂，依托泊苷；或放疗。
因此，撇开抗癌治疗的常规观念，强烈需要开发可实际应用的有效的非小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌在全世界范围内所报道的肺癌中有约15-20％是小细胞肺癌(SCLC)。(Ihde DCCancer 542722，1984)。目前，SCLC的治疗结合了多种模式的疗法，包括化疗、放疗和手术。对于全身性化疗，局部性或散播性SCLC的反应速度一直是很高的，但是，原发肿瘤的顽固性和与淋巴节有关的肿瘤的顽固性使得将几种治疗形式整合来治疗SCLC。
最优选的治疗肺癌的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂联合长春新碱、顺铂、卡铂、环磷酰胺、表阿霉素(高剂量)、依托泊苷(VP-16)(静脉注射)、口服依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素。可用于本发明的其他优选的单一化疗剂包括BCNU(卡莫司汀)、长春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(罗氮芥)。经研究已经表明具有抗SCLC活性的其他化疗剂包括异丙铂(iroplatin)、吉西他滨、氯尼达明和紫杉酚。未显示出抗SCLC活性的单一化疗剂包括米托胍腙、丝裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌、长春花碱、PCNU和依索比星。
由一种药物化疗报道的不良结果导致使用联合化疗。
治疗NSCLC的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合结合1)依托泊苷(VP-16)，顺铂；2)环磷酰胺，阿霉素[(阿霉素)，长春新碱，依托泊苷(VP-16)]；3)环磷酰胺，阿霉素，长春新碱；4)依托泊苷(VP-16)，异环磷酰胺，顺铂；5)依托泊苷(VP-16)，卡铂；6)顺铂，长春新碱(oncovin)，阿霉素，依托泊苷。
此外，将放疗与优选的COX-2抑制剂和/或全身性化疗联合治疗结合将会有效地增加SCLC患者的反应速度。放疗的典型给药剂量是40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。放射的组织体积取决于几个因素，并且通常是治疗核与subcarnial结，以及两侧(bialteral)纵隔(mdiastinal)结至胸部入口，并且对于原发性肿瘤则治疗至边缘的1.5-2.0cm。实施例2
结肠直肠癌结肠直肠癌患者的存活取决于肿瘤的阶段和级别，例如转移性的腺癌的前身腺瘤。一般，结肠直肠癌可通过外科切除肿瘤来治疗，但总体存活率仍在45～60％。结肠的切除术的发病率相当低并通常与吻合有关，而与肿瘤和局部组织切除的范围无关。然而，对于高危复发患者，则在治疗方案中结合化疗以提高存活率。
手术前的肿瘤转移通常被认为是手术介入术失败的原因，为杀死未切除的肿瘤细胞需要化疗长达一年的时间。由于与化疗药物有关的数种副作用，手术后仅对高危复发的患者施以化疗。因此，将抗血管生成抑制剂与结肠直肠癌的处理结合在结肠直肠癌的治疗中将会起到重要的作用，并且使被诊断患有结肠直肠癌的患者的存活率得到总体改善。
治疗结肠直肠癌的优选联合疗法是外科手术，然后是施用一种或多种化疗药物和一种或多种抗血管生成剂包括MMP抑制剂、COX-2抑制剂或整联蛋白拮抗剂，循环周期为一年。治疗结肠直肠癌的更优选联合疗法是施用一种或多种COX-2抑制剂，然后通过外科手术从结肠和直肠上切除肿瘤，然后施用一种或多种化疗药物和一种或多种COX-2抑制剂，循环周期为一年。治疗结肠直肠癌的甚至更为优选的疗法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗结肠癌的更优选的疗法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合与下列抗肿瘤剂结合氟尿嘧啶和左旋咪唑。优选将氟尿嘧啶和左旋咪唑联合施用。实施例3乳腺癌现在，在美国妇女中，乳腺癌是最常诊断出的癌。在美国，每8位妇女中就有一位在其有生之年有患上乳腺癌的危险。已经证明，年龄、家族史、饮食和遗传因素是乳腺癌的危险因素。乳腺癌在妇女中是第二位的死因。
在现有技术中已知有不同的治疗乳腺癌的化疗剂。用于治疗乳腺癌的细胞毒性试剂包括阿霉素、环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉酚和表阿霉素。(CANCER SURVEYS，乳腺癌，第18卷，Cold Spring HarborLaboratory Press，1993)。
在局部晚期非炎性乳腺癌的治疗中，可以将COX-2抑制剂与其他COX-2抑制剂联合、或者与外科手术、放疗或与化疗剂或其他抗血管生成剂联合治疗该疾病。可用于本发明联合的优选的化疗剂、放疗和外科手术的联合包括、但不限于下列联合1)阿霉素，长春新碱，根治乳房切除术；2)阿霉素，长春新碱，放疗；3)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松，乳房切除术；4)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松，放疗；5)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，对病例性完全应答的放疗；6)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，乳房切除术，对病例性完全应答的放疗；7)乳房切除术，放疗，左旋咪唑；8)乳房切除术，放疗；9)乳房切除术，长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，左旋咪唑；10)乳房切除术，长春新碱，阿霉素，环磷酰胺；11)乳房切除术，环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin，放疗；12)乳房切除术，环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin。
在局部晚期炎性乳腺癌的治疗中，可以将COX-2抑制剂和放疗与其他抗血管生成剂联合、或者与外科手术、放疗或者与化疗剂联合治疗该疾病。可用于本发明联合的优选的化疗剂、放疗和外科手术的联合包括、但不限于1)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，放疗；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，乳房切除术，放疗；3)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，泼尼松，乳房切除术，放疗；4)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，乳房切除术，放疗；5)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，放疗；6)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，乳房切除术，放疗；7)阿霉素，长春新碱，氨甲蝶呤，放疗，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)阿霉素，长春新碱，环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，放疗，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；10)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；11)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；12)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；13)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；14)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；15)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱；16)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，然后是乳房切除术，然后是5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，然后是放疗。
在转移性乳腺癌的治疗中，可以将其他血管生成剂或者将外科手术、放疗或化疗剂与COX-2抑制剂联合用于治疗该疾病。优选的可用于与本发明的血管生成抑制剂联合使用的化疗剂的联合包括、但不限于下列联合1)环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松；4)阿霉素，长春新碱；5)噻替派，阿霉素，长春花碱；6)丝裂霉素，长春花碱；7)顺铂，依托泊苷。实施例4前列腺癌目前，前列腺癌是男性的主导癌症形式，在男性癌症死亡中占第二位。据估计，1993年被诊断为前列腺癌的新患者多于165,000人，当年死于前列腺癌的男性多于35,000人。此外，自1981年以来，前列腺癌的发病率增加了50％，该病的死亡率也持续增高。以前，在死于前列腺癌之前，大多数男性死于其它病症或疾病。由于男性寿命延长，该种疾病就有了发展机会，我们目前正面对前列腺癌死亡率增高的现实。
目前前列腺癌的治疗主要在于降低二氢睾酮的水平，从而减弱或阻止前列腺癌的生长。在前列腺癌的诊断中，除使用直肠指检和经直肠超声检查外，还经常检测前列腺特异性抗原(PSA)浓度。
优选的前列腺癌的治疗方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
美国专利4,472,382公开了使用抗雄激素和某些用作LH-RH激动剂的肽治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。
美国专利4,596,797公开了用于预防和/或治疗前列腺增生的芳香酶抑制剂。
美国专利4,760,053描述了某些癌症的治疗方法，该方法联合使用LHRH激动剂和抗雄激素和/或抗雄激素和/或至少一种性甾类生物合成抑制剂。
美国专利4,775,660公开了一种联合治疗乳腺癌的方法，该方法包括手术或化学阻止卵巢分泌并施用抗雄激素和抗雌激素。
美国专利4,659,695公开了一种治疗包括人的敏感雄性动物的前列腺癌的方法，该方法通过外科手术或化学手段，如使用LHRH激动剂阻断所述动物的睾丸激素分泌，包括联合施用一种抗雄激素，如氟他胺和至少一种性甾类生物合成抑制剂，如氨鲁米特和/或酮康唑。
前列腺特异性抗原一种熟知的前列腺癌指标是前列腺特异性抗原(PSA)。PSA是一种由前列腺细胞产生的蛋白，患前列腺癌的男性的血液PSA水平常常升高。据显示，PSA与肿瘤负荷有关，被作为与转移有关的指标，提供了前列腺癌患者对手术、放射和雄激素替代疗法反应的参数。应指出的是前列腺特异性抗原(PSA)是一种与前列腺特异性膜抗原(PSMA)完全不同的蛋白。这两种蛋白具有不同的结构和功能，不要因为它们类似的命名而将其混淆。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)1993年，报道了作为潜在前列腺癌指标和设想作为前列腺癌的成像靶和细胞毒性治疗形式的前列腺膜抗原(PSMA)的分子克隆。描述了抗PSMA的抗体并临床检测了该抗体对前列腺癌的诊断和治疗。具体描述了铟-111标记的PSMA抗体并检测了该抗体对前列腺癌的诊断，还描述了铱(itrium)-标记的PSMA抗体并检验了该抗体对前列腺癌的治疗。实施例5膀胱癌膀胱癌分为三种主要的类型1)浅表性疾病，2)肌肉-侵入性疾病，和3)转移性疾病。
目前，经尿道的切除术(TUR)或节段切除术是浅表性膀胱癌(即仅限于粘膜或固有层的疾病)的一线疗法。无论如何，膀胱内的治疗是必须的，例如治疗深度的肿瘤、原位癌、切除不完全、复发和多病灶乳突。根据癌的病期，复发率为30-80％。
目前的膀胱内治疗包括化疗、免疫治疗、卡介苗(BCG)和光动力治疗。膀胱内治疗的主要目的是两个预防高危患者的复发和治疗无法通过切除治疗的疾病。膀胱内治疗的应用必须与其潜在的毒副作用平衡。此外，BCG要求免疫系统未受损害以诱导抗肿瘤作用。已知对浅表性膀胱癌无活性的化疗剂包括顺铂、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、博来霉素和环磷酰胺、甲氨蝶呤。
在浅表性膀胱癌的治疗中，COX-2抑制剂可以与其他COX-2抑制剂联合、或者与外科手术(TUR)、化疗和和膀胱内治疗联合用于治疗该疾病。
治疗浅表性膀胱癌的优选方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂与噻替派(30-60mg/天)、丝裂霉素C(20-60mg/天)和阿霉素(20-80mg/天)联合。
优选的可用于本发明的膀胱内免疫治疗剂是BCG。根据所用活的减毒结核生物体的菌株，优选的日剂量是60-120mg。
优选的可用于本发明的光动力治疗剂是光敏素I，这是一种静脉给药的光敏剂。它被肿瘤细胞的低密度脂蛋白受体摄取，并通过可见光放射活化。此外，neomydium YAG激光活化作用产生大量细胞毒素自由基和单态氧。
在肌肉侵入性膀胱癌的治疗中，COX-2抑制剂可以与其他COX-2抑制剂联合、或者与外科手术(TUR)、膀胱内化疗、放疗和根治性膀胱切除术以及骨盆淋巴结剥离联合用于治疗该疾病。
优选的辐射剂量是5,000-7,000 cGY，对肿瘤每次用180-200cGY。此外，对正常膀胱和骨盆中的内含物以四域(four-rield)技术进行总剂量为3,500-4,700cGY的辐射。放疗仅应考虑用于不进行外科手术的患者，但是也可以作为手术前的治疗。
可以与本发明COX-2抑制剂联合使用的优选的外科手术与化疗剂的联合是膀胱切除术与5个周期的顺铂(70-100mg/m2)；阿霉素(50-60mg/m2)；和环磷酰胺(500-600mg/m2)联合。
治疗浅表性膀胱癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗浅表性膀胱癌的甚至更为优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合1)顺铂，氨甲蝶呤，环磷酰胺；和2)顺铂，5-氟尿嘧啶。可用于与放疗和COX-2抑制剂联合一起使用的甚至更为优选的化疗剂的联合是顺铂，氨甲蝶呤，长春花碱的联合。
目前对于转移性膀胱癌没有治愈性的疗法。与现在的疗法相比，本发明试图有效地治疗膀胱癌，从而改进肿瘤的抑制或消退。
在转移性膀胱癌的治疗中，COX-2抑制剂可以与其他抗血管生成剂的联合、或者与外科手术、放疗或与化疗剂的联合结合用于治疗该疾病。
治疗转移性膀胱癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗转移性膀胱癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合1)顺铂和氨甲蝶呤；2)阿霉素、长春花碱、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶；3)长春花碱、阿霉素、顺铂、氨甲蝶呤；4)长春花碱、顺铂、氨甲蝶呤；5)环磷酰胺、阿霉素、顺铂；6)5-氟尿嘧啶、顺铂。实施例6胰腺癌在美国约有2％的新癌症患者被诊断为胰腺癌。胰腺癌一般被划分为两种临床类型1)腺癌(转移的和非转移的)，和2)囊性瘤(严重的囊腺瘤、浆液性囊性瘤、乳头状囊性瘤、腺泡细胞囊腺癌、囊性绒毛膜癌、囊性畸胎瘤和血管瘤)。
可用于本发明的治疗非迁移性腺癌的优选联合治疗方法包括使用COX-2抑制剂以及术前胆道减压法(对于患阻塞性黄胆的患者)；手术切除术，包括普通切除、扩大切除或根除术及远端胰切除术(肿瘤体及尾部)；辅助放射法；抗血管生成剂治疗；和化疗。
对于迁移性腺癌的治疗，优选的联合治疗由本发明的COX-2抑制剂与连续的5-氟尿嘧啶治疗以及随后每周用顺铂治疗组成。
对于膀胱肿瘤更优选的联合治疗是使用COX-2抑制剂与切除术。实施例7卵巢癌体腔上皮癌有大约90％是卵巢癌。卵巢癌的优选治疗方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
可用于与COX-2抑制剂联合使用的单一药物包括、但不限于烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、泼尼莫司汀、二羟基白消安、半乳糖醇、α-干扰素和γ-干扰素。
治疗体腔上皮癌的优选的联合是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合组合1)顺铂，阿霉素，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，阿霉素，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。
生殖细胞卵巢癌占卵巢癌病例的约5％。生殖细胞卵巢癌主要分为两类无性细胞瘤和非无性细胞瘤。非无性细胞瘤又分为畸胎瘤、内胚层窦肿瘤、胚胎癌、chloricarcinoma、多胚瘤及混合细胞瘤。
治疗生殖细胞卵巢癌的优选方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗生殖细胞卵巢癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合与下列抗肿瘤剂的联合组合1)长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺；2)博来霉素，依托泊苷，顺铂；3)长春花碱，博来霉素，顺铂。
输卵管癌是最少见的一类卵巢癌，在美国每年大约有400个新癌症病例是输卵管癌。乳头状严重腺癌占所有输卵管恶性肿瘤的大约90％。
治疗输卵管癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗输卵管癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与一种或多种下列抗肿瘤剂的联合结合烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、泼尼莫司汀、二羟基白消安、半乳糖醇、α-干扰素和γ-干扰素。
治疗输卵管癌的甚至更为优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合组合1)顺铂，阿霉素，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，阿霉素，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。实施例8中枢神经系统癌中枢神经系统癌在美国新的癌症病例中占约2％。常见的颅内肿瘤包括神经胶质瘤，脑脊膜瘤，神经鞘瘤和腺瘤。
治疗中枢神经系统癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂联合。
治疗恶性神经胶质瘤的优选方法是将治疗有效量的一种或多种COX-2抑制剂的联合与下列疗法和抗肿瘤剂的联合组合1)放疗，BCNU(卡莫司汀)；2)放疗，甲基CCNU(罗氮芥)；3)放疗，甲泼尼龙；4)放疗，丙卡巴肼；5)放疗，BCNU，甲泼尼龙；6)高分次(hyperfraction)放疗，BCNU；7)放疗，米索硝唑，BCNU；8)放疗，链脲霉素；9)放疗，BCNU，丙卡巴肼；10)放疗，BCNU，羟基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放疗，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放疗，甲基CCNU，达卡巴嗪；13)放疗，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放疗，PCNU；16)丙卡巴肼(甲基苄肼)，CCUN，长春新碱。优选的放射剂量是约5,500至约6,000cGY。优选的放射致敏剂包括米索硝唑，动脉内Budr和静脉内碘苷(IUdR)。还打算将放射外科手术与抗血管生成剂联合使用。实施例9联合治疗的其他实例列在表19中。表19.联合治疗实例
其他联合的实例列在表20中。表20.联合治疗实例
生物学评价COX-2抑制剂1.Lewis肺模型在左爪给小鼠皮下注射悬浮在30％Matrigel中的1×106个肿瘤细胞，并用phlethysmometer每周两次评估肿瘤的体积，一共进行30-60天。在实验过程中，在24小时协议内抽血两次以测定血浆浓度，并通过AUC分析评价总体照射量。数据以平均值+/-SEM表示。通过学生实验和Mann-Whitney实验，使用InStat软件包评价两种手段之间的差别。将Celecoxib以160-3200ppm的剂量在食物中提供给动物以使这些肿瘤的生长延迟。Celecoxib的抑制作用是剂量依赖的，与对照肿瘤相比，其抑制作用的范围在48％-85％。通过在立体显微镜下对转移计数并通过接连的肺切片组织化学分析，对所有动物进行肺转移的分析。在160ppm的低剂量下，celecoxib不影响肺转移，但是当给予480-3200ppm的高剂量时，表面转移减少了超过50％。此外，病理组织学分析表明celecoxib剂量依赖性地减少肺中转移损害的大小。2.HT-29模型在左爪给小鼠皮下注射悬浮在30％Matrigel中的1×106个肿瘤细胞，并用phlethysmometer每周两次评估肿瘤的体积，一共进行30-60天。在裸鼠中植入人结肠癌细胞(HT-29)以产生肿瘤，该肿瘤在30-50天达到0.6-2ml。在实验过程中，在24小时协议内抽血两次以测定血浆浓度，并通过AUC分析评价总体照射量。数据以平均值+/-SEM表示。通过学生实验和Mann-Whitney实验，使用InStat软件包评价两种手段之间的差别。
A.在第5、7和9天，在有或无celecoxib存在于食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射cytocin，对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用涉及COX-2抑制剂的celecoxib(SC-58236)治疗使肿瘤体积减小了89％。以同样的分析，在引用水中，以2mg/kg/天的几乎最大耐受剂量给予消炎痛77％抑制肿瘤的形成。此外，COX-2选择性抑制剂完全抑制了肺转移的形成，而非选择性NSAID消炎痛则无效。这些研究的结果证明，当给患肿瘤的小鼠在食物中施用celecoxib作为唯一的治疗时，该治疗可以延迟肿瘤的生长和转移。再者，当celecoxib与细胞毒性药物例如环磷酰胺联合施用时，观察到积极的作用。
B.在第二项分析中，在第12-15天，用5-FU对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。在第12、13、14和15天，在有或无celecoxib存在于食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射5-FU，对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用celecoxib治疗使肿瘤体积减小了68％。以同样的分析，5-FU使肿瘤体积减小了61％。此外，celecoxib与5-FU联合使肿瘤体积减小了83％。
C.在第三项分析中，在第14-17天，在有或无celecoxib(1600ppm)和valdecoxib(160ppm)存在于食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射5-FU，对注射有HT-29结肠癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用5-FU治疗使肿瘤体积减小了35％。用celecoxib和valdecoxib治疗使肿瘤体积分别减小了52％和69％。以同样的分析，5-FU与celecoxib联合使肿瘤体积减小了72％，而5-FU与valdecoxib联合使肿瘤体积减小了74b％(表21)。表21.单独施用Celecoxib和Valdecoxib以及与5-氟尿嘧啶联合对肿瘤体积的影响。
体积(ml)
D.在第四项分析中，从第10天开始，用在食物中的celecoxib(10、40或160ppm)治疗注射有HT-29结肠癌细胞的小鼠。观察大概的剂量依赖作用。(表22)。表22.Celecoxib抑制HT-29人结肠癌
体积(ml)
权利要求
1.在需要肿瘤治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的联合环加氧酶-2抑制剂和一种或多种抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell PathwaysCP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。
2.权利要求1的方法，其中所述联合是顺序给药。
3.权利要求1的方法，其中所述联合是基本上同时给药。
4.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是capecitabine。
5.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是卡铂。
6.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是顺铂。
7.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是Cell Pathways CP-461。
8.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是多西他奇。
9.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是阿霉素。
10.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依托泊苷。
11.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是fluoxymestrine。
12.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是吉西他滨。
13.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是戈舍瑞林。
14.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依立替康。
15.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是酮康唑。
16.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是来曲唑。
17.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是甲酰四氢叶酸。
18.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是左旋咪唑。
19.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是甲地孕酮。
20.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是米托蒽醌。
21.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
22.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是雷洛昔芬。
23.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是视黄酸。
24.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是他莫昔芬。
25.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是噻替派。
26.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是托泊替堪。
27.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是托瑞米芬。
28.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春瑞宾。
29.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春花碱。
30.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春新碱。
31.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是硒(硒代蛋氨酸)。
32.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是舒林酸砜。
33.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依氟鸟氨酸(DFMO)。
34.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐1) JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7) N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺酰基)-1，1′，2′，1″-三联苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氢-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) ，和48)
35.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
36.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。
37.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
38.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
39.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。
40.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
41.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
42.权利要求1的方法，其中肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子宫颈癌。
43.权利要求1的方法，其中肿瘤选自肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛乳头状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。
44.在需要肿瘤治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的联合放疗、环加氧酶-2抑制剂和一种或多种抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、CellPathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。
45.权利要求44的方法，其中肿瘤选自肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛乳头状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。
46.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐1) JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺酰基)-1，1′，2′，1″-三联苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氢-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) 和48)
47.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
48.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。
49.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是(P214，①) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
50.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
51.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。
52.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。
53.权利要求44的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
54.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是阿纳托唑。
55.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是碳酸钙。
56.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是capecitabine。
57.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是卡铂。
58.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是顺铂。
59.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是Cell Pathways CP-461。
60.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是环磷酰胺。
61.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是多西他奇。
62.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是阿霉素。
63.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是依托泊苷。
64.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是氟尿嘧啶(5-FU)。
65.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是fluoxymestrine。
66.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是吉西他滨。
67.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是戈舍瑞林。
68.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是依立替康。
69.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是酮康唑。
70.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是来曲唑。
71.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是甲酰四氢叶酸。
72.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是左旋咪唑。
73.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是甲地孕酮。
74.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是米托蒽醌。
75.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。
76.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是雷洛昔芬。
77.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是视黄酸。
78.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是他莫昔芬。
79.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是噻替派。
80.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是托泊替堪。
81.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是托瑞米芬。
82.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是长春瑞宾。
83.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是长春花碱。
84.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是长春新碱。
85.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是硒(硒代蛋氨酸)。
86.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是熊去氧胆酸。
87.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是舒林酸砜。
88.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是依氟鸟氨酸(DFMO)。
89.权利要求44的方法，其中肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子宫颈癌。
90.一种组合，包括环加氧酶-2抑制剂和一种或多种抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自可纳托唑，碳酸钙，capecitabine，卡铂，顺铂，Cell Pathways CP-461，多西他奇，阿霉素，依托泊苷，fluoxymestrine，吉西他滨，戈舍瑞林，依立替康，酮康唑，来曲唑，甲酰四氢叶酸，左旋咪唑，甲地孕酮，米托蒽醌，紫杉醇，雷洛昔芬，视黄酸，他莫昔芬，噻替派，托泊替堪，托瑞米芬，长春瑞宾，长春花碱，长春新碱，硒(硒代蛋氨酸)，舒林酸砜，依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。
91.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐1) JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4) 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，5) rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，6) 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7) N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，8) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，9) 10) 11) 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，12) N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，13) 14) 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，15) N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，16) 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，17) 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，18) 3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，19) 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，20) 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，21) 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，22) 4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，23) 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，24) 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25) N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26) N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，27) 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，28) 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，29) 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，30) 5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，31) N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，32) 3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，33) 1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，34) 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，35) 3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，36) 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，37) 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，38) 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，39) 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，40) [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，41) 4-(甲基磺酰基)-1，1′，2′，1″-三联苯，42) 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43) N-(2，3-二氢-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和44) N-[3-(甲酰氨基)-4-氢代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，45) 46) 47) ，和48)
92.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。
93.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。
94.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。
95.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂是 rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。
96.权利要求90的组合，其中环加氧酶-2抑制剂是 4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。
97.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是阿纳托唑。
98.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是碳酸钙。
99.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依西美坦。
100.权利要求44的方法，其中抗肿瘤剂是依西美坦。
101.权利要求90的组合，其中抗肿瘤剂是依西美坦。
102.权利要求44的方法，其中所述联合是顺序给药。
103.权利要求44的方法，其中所述联合是基本上同时给药。
全文摘要
本发明涉及联合使用环加氧酶－2抑制剂与抗肿瘤剂来治疗或预防哺乳动物中瘤形成性疾病的方法。
文档编号A61K31/4453GK1346282SQ9981633
公开日2002年4月24日 申请日期1999年12月22日 优先权日1998年12月23日
发明者J·P·麦基尔恩, G·戈登, J·J·坎宁安, S·T·盖特利, A·T·科基, J·L·马斯弗勒 申请人:G.D.西尔公司