一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊。
【背景技术】
[0002] 近年来，随着社会的发展和生存环境的改变，心血管疾病越来越受到人们的重视。 据世界卫生组织统计，2011年有将近1300万人死于心血管和冠状动脉疾病，在我国城市人 口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别约占死亡构成的37 %和 28%，居死亡原因首位。
[0003]瑞舒伐他汀妈（Rosuvastatin Calcium)，化学名为：双-[E)-7-[4_(4-氟基苯 基）_6_异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5R)-3,5-二羟基庚-6-烯 酸]钙盐（2 :1)。它是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上常用来治疗动 脉粥样硬化、原发性高血脂症、家族性高胆固醇血症和混合性酯血障碍（II b型）症以及相 似的疾病。相关文献资料表明，瑞舒伐他汀在降低LDL-胆固醇和升高HDL-胆固醇上比已 经上市的他汀类药物效果更显著，临床资料表明，瑞舒伐他汀于开始剂量时就能达到降低 血脂的目的，因此被医学界誉为"超级他汀"。由于其使用的广泛性，国内外有很多关于瑞舒 伐他汀钙的报道。
[0004] 中国专利CN102028658A公开了瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，具体步骤：（1)将 瑞舒伐他汀钙、大豆卵磷脂、胆固醇、吐温80、去氧胆酸钠溶解于有机溶剂中，置于旋转薄膜 蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得了磷脂膜；（2)加入缓冲溶液使磷脂膜完全水化，再用组 织捣碎机匀质乳化，溶液混合均匀，保温50?70°C状态下超声处理40?60分钟，制得脂质 体混悬液；（3)将上述步骤（2)所得溶液进行喷雾干燥，制得瑞舒伐他汀钙脂质体粉末，制 备胶囊。
[0005] 中国专利CN101516349A公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合 物，包含氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝作为稳定添加剂， 以及一种或多种药用可接受的赋形剂。
[0006] 瑞舒伐他汀钙在高温、高湿、光照以及酸性环境中，很容易降解，生成内酯产物、氧 化产物、光照产物等杂质，目前上市的瑞舒伐他汀钙剂型主要为片剂，易受光、温度、氧气等 因素的影响，导致杂质含量提高，溶出度较低，不能发挥应有的作用。此外，制备生产过程复 杂，要求的技术较高，也是限制此类药物在临床上的应用以及工业化生产的因素之一。
【发明内容】
[0007]针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种含有瑞舒伐他汀钙的胶囊， 瑞舒伐他汀钙被包裹在胶囊内，能有效的避免药物受光、温度等因素的影响。
[0008] 进一步的，由于瑞舒伐他汀钙在酸性环境下极易降解，发明人经过大量的实验发 现，瑞舒伐他汀钙在碱性磷酸钾盐的环境下，尤其是在磷酸氢二钾的环境下溶出度显著提 高，主药性质更稳定，经过加速实验之后，本发明的瑞舒伐他汀钙胶囊的稳定性显著提高， 生产制备过程简单，具有十分重要的临床应用和广泛的市场前景。
[0009] 本发明提供的是一种由瑞舒伐他汀钙、碱性磷酸钾盐和药用辅料组成的胶囊。
[0010] 所述瑞舒伐他汀钙的胶囊，瑞舒伐他汀钙胶囊中各组分质量配比如下：
[0011] 瑞舒伐他汀钙 5份?30份 碱性磷酸钾盐 10份?120份 崩解剂 2份?6份 稀释剂 10份?120份 润滑剂 2份?5份。
[0012] 所述碱性磷酸钾盐选自磷酸氢二钾、磷酸钾中的任意一种，优选为磷酸氢二钾。在 试验过程中发现，瑞舒伐他汀钙在磷酸氢二钾水溶液的碱性环境下，溶出速度高于其他种 类的碱性缓冲液，还能保证溶出度不变，因此，本发明将磷酸氢二钾选为最优的碱性缓冲 液。
[0013] 在选用优选为磷酸二氢钾的基础上，所述各组分质量配比如下：
[0014] 瑞舒伐他汀钙 8份 磷酸氢二钾 20份?50份 崩解剂 2?6份 稀释剂 10份?120份 润滑剂 2份?5份。
[0015] 所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素 钠的任意一种或几种，优选为低取代羟丙基纤维素。
[0016] 所述的稀释剂为山梨醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄 糖、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种，最优选为 山梨醇，是利用山梨醇粘稠性，利用其作为填充剂和羧甲基纤维素钠起到协同作用，易于制 粒；同时山梨醇还可以和胶囊起协同作用，避免光、温度等外界因素对瑞舒伐他汀钙的影 响，进一步保证瑞舒伐他汀妈胶囊的稳定性。
[0017] 所述的润滑剂为硬脂酸、甘油、棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微 粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。优选为棕榈酸硬脂酸酯。
[0018] 所述各组分最优的物质及质量配比如下：
[0019] 瑞舒伐他汀钙 8份 磷酸氢二钾 30份 低取代羟丙基纤维素 4份 山梨醇 60份 棕榈酸硬脂酸酯 3份。
[0020] 经过反复试验发现，由上述配比制得的瑞舒伐他汀钙胶囊在稳定性试验和溶出度 实验中均优于其他配比。
[0021] 本发明的另一个目的是制备瑞舒伐他汀钙胶囊的方法，具体操作步骤如下：
[0022] (1)将瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，备用；
[0023] (2)将碱性磷酸钾盐、崩解剂、稀释剂粉碎过60目筛，备用；
[0024] (3)取适量的羧甲基纤维素钠加入至200ml5%的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解， 备用；
[0025] (4)将步骤⑴和⑵物质混合均勾，加入60ml步骤⑶的混合溶液制软材，过 18目筛制粒，40?50°C沸腾干燥，在加入适量的润滑剂混合均勾，16目筛整粒，得到干燥的 颗粒，备用；
[0026] (5)将步骤（4)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。
[0027] 本发明的优点在于提供一种瑞舒伐他汀钙胶囊，利用瑞舒伐他汀钙在碱性环境下 性质稳定的特性，在制备中加入碱性磷酸钾盐，克服了瑞舒伐他汀钙极易降解的问题，显著 提高了药物有效成分的稳定性、溶出度。制备过程采用了一般胶囊制备法，操作过程简单， 环境因素易于控制，适用于工业化生产。
[0028] 在稳定性试验中，将实施例1?12和对比例1?7剂放置于在4500LX±500LX 光照条件下、60°C高温的恒温箱中及25°C相对湿度92. 5% ±5%的恒温箱放置10天，从表 1中可以看出，实施例1?12的溶出度都在99.0%以上，而对比例1?7最高溶出度仅为 70. 0 %，由此可以看出实施例组的溶出度显著高于对比例组的溶出度，实施例组的溶出度 显著提高；在实施例组中的没有检测到内酯类物质，氧化产物产物均小于〇. 1 %，而对比例 组都检测到了内酯类物质，氧化产物杂质都大于0. 1 %，并且对比例组的有关物质含量均高 于实施例组。从以上可以看出，实施例组的制剂产品溶出度更高，性质更稳定，适用于长期 储存。
【具体实施方式】
[0029] 下面的实施仅为了更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0030] 实施例1 :
[0031] 制备1000粒的处方：
[0032] 瑞舒伐他汀轉 5.0g 磷酸氢二钾 30.0g 低取代羟丙基纤维素 4.0g 山梨醇 60.0g 硬脂酸镁 3,0g
[0033] 制备工艺：
[0034] (1)将5. 0g的瑞舒伐他汀钙粉碎过80目筛，备用；
[0035] (2)将30. 0g磷酸氢二钾、4. 0g低取代羟丙基纤维素、60. 0g山梨醇粉碎过60目 筛，备用；
[0036] (3)取10g羧甲基纤维素钠加入至200ml5%的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解，备 用；
[0037] (4)将步骤（1)和⑵物质混合均勾，加入60ml步骤（3)的乙醇混合溶液制软材， 过18目筛制粒，50°C沸腾干燥，在加入3. 0g棕榈酸硬脂酸酯混合均匀，16目筛整粒，得到干 燥的颗粒，备用；
[0038] (5)将步骤（4)干燥的颗粒填充于胶囊壳中，制得瑞舒伐他汀钙胶囊。
[0039] 实施例2 :
[0040] 制备1000粒的处方：
[0041] 瑞舒伐他汀耗 10.0g 磷酸氢二钾 30.0g 低取代羟丙基纤维素 4.0g
[0042] 山梨醇 60 0g 棕榈酸硬脂酸酯 3.0g
[0043] 制备工艺：采用实施例1的制备方法。
[0044] 实施例3 :
[0045] 制备1000粒的处方：
[0046] 瑞舒伐他汀妈 8.0g 磷酸氢二钾 30.0g 低取代羟丙基纤维素 4.0g 山梨醇 60.0g 棕榈酸硬脂酸酯 3.0g
[0047] 制备工艺：采用实施例1的制备方法。
[0048] 实施例4 :
[0049] 制备1000粒的处方：
[0050] 瑞舒伐他汀釣 30.0g 磷酸氢二钾 30.0g 低取代羟丙基纤维素 4.0g 山梨醇 60.0g 棕榈酸硬脂酸酯 3.0g
[0051] 制备工艺：采用实施例1的制备方法。
[0052] 实施例5 :
[0053] 制备1000粒的处方：
[0054] 瑞舒伐他汀8.0g 磷酸氢二钾 lO.Og 低取代羟丙基纤维素 4.0g 山梨醇 60.0g 棕榈酸硬脂酸酯 3.0g
[0055] 制备工艺：采用实施例1的制备方法。
[0056] 实施例6 :