肠道高度吸收至血液循环中，以治疗炎性肠病以及其他疾病。在狗和人类中的研宄证明， 与之前研发用于治疗炎性肠病的Eudragit固体分散体制剂相比，所述这些固体分散体的 口服生物利用率较高。
[0107]固体分散体为改善水溶性差的药品的口服生物利用率的一种手段。
[0108] 如本文所用，术语"固体分散体"是指一组固体产物，其包含至少2种不同的成分， 通常为亲水性载体和疏水性药品（即，根据式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物。基 于药品在分散体内的分子排列，可以区分为6种不同类型的固体分散体。通常，固体分散体 分为：简单低共熔混合物、固溶体、玻璃溶液（glass solution)和悬液、以及结晶载体中的 无定形沉淀。此外，可存在某些组合，例如在同一样品中，一些分子可以簇状存在，而一些分 子以分子形式分散。
[0109] 在一个实施方案中，根据式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物可以以分子 形式分散于无定形颗粒（簇）中。在另一个实施方案中，根据式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮杂卓化合物可以以结晶颗粒形式分散。在一个实施方案中，载体可以具有结晶性。在 另一个实施方案中，载体可以是无定形的。
[0110] 在一个实施方案中，本发明提供了包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体 分散体包含：根据式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物，或者其药学可接受的盐、溶 剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或其同位素标记形式；以及药学可接 受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素 (也称为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或HPMCAS)。在一个实施方案中，分散体中噻吩 并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比为1:3至 1:1。在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体 分散体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分 散体中。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些 实施方案中，单一的Tg在130°C至140°C之间发生。在其他此类的实施方案中，单一的Tg 在约135°C下发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为75%的环境 下暴露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本上不 存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请的目 的而言，"基本不存在"是指在约21°的2 0处，在无定形晕（amorphous halo)上不存在与 结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0111] 在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构 体、异构体或同位素标记的形式在药学可接受的聚合物中形成的固体分散体。在一个实施 方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮（也称为聚乙烯吡啶酮或PVP)。在一个实 施方案中，分散体中噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与PVP的重量比为1:3至1: 1。在一个实 施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在 另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在一 些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些实施方案中， 单一的Tg在175°C至185°C之间发生。在其他此类的实施方案中，单一的Tg在约179°C处 发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C下、相对湿度为75%的环境下暴露至 少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本上不存在与结 晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请的目的而言， "基本不存在"是指在约21°的2 0处，在无定形晕上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩 并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0112] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无 定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化 物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或其同位素标记的形式，以及药学可接受 的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素。在 一个实施方案中，式（1)所示的羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸与醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基 纤维素的重量比范围为1:3至1:1。在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓 化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化 合物均匀地分散于整个固体分散体中。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变 温度（Tg)的单一拐点。在一些实施方案中，单一的Tg在130°C至140°C之间发生。在其他 此类的实施方案中，单一的Tg在约135°C下发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在 40°C下、相对湿度为75%的环境下暴露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X 射线粉末衍射图案中，基本上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合 物有关的衍射线。就本申请的目的而言，"基本不存在"是指在约21°的20处，在无定形 晕上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0113] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含无 定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化 物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可接受的 聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中， 式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为1:3至1:1。 在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散 体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体 中。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些实施 方案中，单一的Tg在175°C至185°C之间发生。在其他此类的实施方案中，单一的Tg在约 179°C处发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为75%的环境下暴 露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本上不存在 与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请的目的而 言，"基本不存在"是指在约21°的20处，在无定形晕上不存在与结晶性的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0114] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含结 晶形式的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物 (包含水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可接受的聚 合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素。在一 个实施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤 维素的重量比范围为1:3至1:1。
[0115] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含式 (1)所示的结晶形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物 (包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可接受的聚 合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，式 (1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为1:3至1:1。
[0116] 在一些实施方案中，通过喷雾干燥来制备包含固体分散体的药物组合物。
[0117] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物 (包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可接受的聚 合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素。在一个 实施方案中，式（1)所示的化合物与醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维素的重量比范围为1:3 至1:1。在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个 固体分散体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固 体分散体中。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在 一些实施方案中，单一的Tg在130°C至140°C之间发生。在其他此类的实施方案中，单一的 Tg在约135°C下发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为75%的 环境下暴露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本 上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请 的目的而言，"基本不存在"是指在约21°的2 0处，在无定形晕上不存在与结晶性的式（1) 所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0118] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、溶剂化物 (包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可接受的聚 合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，式 (1)所示的化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为1:3至1:1。在一个实施方案中，至少 一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在另一个实施方案 中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在一些实施方案中，固 体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些实施方案中，单一的Tg在175°C 至185°C之间发生。在其他此类的实施方案中，单一的Tg在约179°C下发生。在一些此类 的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为75 %的环境下暴露至少1个月。在一些实 施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本上不存在与结晶性的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请的目的而言，"基本不存在"是指在 约21°的20处，在无定形晕上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化 合物有关的衍射线。
[0119] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含无定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受 的盐、溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及 药学可接受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲 基纤维素。在一个实施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸琥珀酸 酯羟丙基甲基纤维素的重量比范围为1:3至1:1。在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三 唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑 并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在一些实施方案中，固体分散体表现 出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些实施方案中，单一的Tg在130°C至140°C之间 发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为75%的环境下暴露至少 1个月。在其他此类的实施方案中，单一的Tg在约135°C下发生。在一些实施方案中，在固 体分散体的X射线粉末衍射图案中，基本上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮杂卓化合物有关的衍射线。就本申请的目的而言，"基本不存在"是指在约21°的2 0 处，在无定形晕上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍 射线。
[0120] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含无定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受 的盐、溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及 药学可接受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。在一 个实施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范 围为1: 3至1:1。在一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散 于整个固体分散体中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于 整个固体分散体中。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐 点。在一些实施方案中，单一的Tg在175°C至185°C之间发生。在其他此类的实施方案中， 单一的Tg在约179°C下发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为 75%的环境下暴露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案 中，基本上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。 就本申请的目的而言，"基本不存在"是指在约21°的2 0处，在无定形晕上不存在与结晶 性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0121] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含式（1)所示的结晶形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、 溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可 接受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为醋酸琥珀酸酯羟丙基甲基纤维 素。在一个实施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与醋酸琥珀酸酯羟丙 基甲基纤维素的重量比范围为1:3至1:1。
[0122] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含喷雾干燥的固体分散体，该固体分 散体包含式（1)所示的结晶形式的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物或者其药学可接受的盐、 溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素标记的形式，以及药学可 接受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方 案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物与聚乙烯吡咯烷酮的重量比范围为1:3 至 1 : 1〇
[0123] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含固体分散体，该 固体分散体包含：2- [ (6S) -4- (4-氯代苯基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f ] - [ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮杂卓-6-基]-N-(4-羟苯基）乙酰胺二水合物（化合物（1-1)) 或者其药学可接受的盐、溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构体或同位素 标记的形式；以及药学可接受的聚合物，其中所述的化合物（1-1)如下：
[0124]
[0125] 在一个实施方案中，药学可接受的聚合物为HPMCAS。在一个实施方案中，分散体 中式（1)所示的化合物与HPMCAS的重量比为1:3至1:1。在一个实施方案中，至少一部分 噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在另一个实施方案中，噻 吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。在一个实施方案中，固体分 散体是喷雾干燥的。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃化转变温度（Tg)的单一拐 点。在一些实施方案中，单一的Tg在130°C至140°C之间发生。在其他此类的实施方案中， 单一的Tg在约135°C下发生。在一些此类的实施方案中，固体分散体在40°C、相对湿度为 75%的环境下暴露至少1个月。在一些实施方案中，在固体分散体的X射线粉末衍射图案 中，基本上不存在与结晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。 就本申请的目的而言，"基本不存在"是指在约21°的2 0处，在无定形晕上不存在与结晶 性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮杂卓化合物有关的衍射线。
[0126] 在另一个实施方案中，所述的药物组合物包含固体分散体，该固体分散体包含：化 合物（1-1)或者其药学可接受的盐、溶剂化物（包括水合物）、外消旋物、对映异构体、异构 体或同位素标记的形式；以及药学可接受的聚合物。在一个实施方案中，药学可接受的聚 合物为PVP。在一个实施方案中，分散体中化合物（1-1)与PVP的重量比为1:3至1:1。在 一个实施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体 中。在另一个实施方案中，噻吩并三唑并二氮杂卓化合物均匀地分散于整个固体分散体中。 在一个实施方案中，固体分散体是喷雾干燥的。在一些实施方案中，固体分散体表现出玻璃 化转变温度（Tg)的单一拐点。在一些实施方案中，单一的Tg在175°C