使用三嗪类化合物的新治疗的制作方法_2

文档序号:9264191阅读:来源:国知局
和最优选的本发明的三嗪类化合物是托曲珠利(在式B中,R1=R3-S-,R2 =CH3,R3=CF3)和泊那珠利(在式B中,R1=R3-SO2-,R2=CH3,R3=CF3)。
[0031] 托曲珠利(1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(三氟甲基)硫基)苯氧基]苯 基]-1,3, 5-三嗪(1H,3H,5H)-2, 4, 6-三酮)被广泛地通过口服施用用在猪、羊、牛科动物 和禽中用于预防和治疗球虫病。它目前可在市场上作为Cevazuril 1^t Baycox K得到。用于 制备托曲珠利的方法公开在多篇专利诸如US 4, 219, 552、US 5, 219, 853、EP 0 201 030和 EP 0 879 057中。托曲珠利的化学结构由下式(C)表示:
用于在本发明中使用的三嗪类化合物的进一步例子的化学结构描绘在图6中。
[0032] 在本发明中定义的三嗪类化合物包括它们的盐例如钠盐。
[0033] 治疗 在本发明的上下文中,术语治疗具体地包括针对疾病的对非人动物的预防性处理。针 对疾病的对非人动物的预防性处理是指,在所述非人动物已经暴露于或接触疾病的致病因 子(例如,病原体、病毒、原生动物、细胞等)之前,或在所述暴露/接触以后但在征状发生 之前或在疾病发展的早期阶段时,所进行的治疗。并且,关于非人动物的群体,术语预防性 处理是指,甚至已经在某些成员中检测到疾病以后,对所述群体的所有成员进行的治疗,以 限制或避免向其它成员的传播和污染。
[0034] 在一个特定实施方案中,术语治疗是指保护非人动物免于疾病,例如,免于向致病 因子暴露的效应,或免于疾病在暴露的非人动物中的发展。本发明特别适用于保护非人动 物免于传染性疾病诸如原生动物或微生物疾病。
[0035] 术语治疗也包括被治疗的非人动物的健康的提高,例如增加肉、奶、毛等的生产。
[0036] 术语治疗或预防性处理也包括征状的减轻,以及既存感染的延迟、减轻或治愈。
[0037] 本发明的一个目的在于,用于在针对疾病的对非人动物的预防性处理中使用的, 包含三嗪类化合物的组合物,其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
[0038] 本发明的一个特定目的在于用于保护非人动物免于传染性疾病的、包含三嗪类化 合物的组合物,其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
[0039] 本发明的另一个目的在于,一种保护非人动物免于传染性疾病的方法,所述方法 包括:给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含三嗪类化合物的组合物。
[0040] 本发明的另一个目的在于,一种保护非人哺乳动物免于传染性疾病的方法,所述 方法包括:给所述非人哺乳动物肌肉内注射包含三嗪类化合物的组合物。
[0041] 本发明的另一个目的在于,一种保护禽免于传染性疾病的方法,所述方法包括:给 所述禽皮下注射包含三嗪类化合物的组合物。
[0042] 本发明的另一个目的在于,一种用于给非人动物施用三嗪类化合物的方法,所述 方法包括:给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含所述三嗪类化合物的组合物。
[0043] 如以上所讨论的,所述三嗪类化合物优选地是1,2, 4-三嗪二酮的衍生物或 1,3, 5-三嗪三酮的衍生物,且更优选地是托曲珠利。
[0044] 肌肉内注射 本发明的一个重要方面在于肌肉内施用途径。如在实验部分中证实的,本发明显示甚 至在单次施用以后,肌肉内的三嗪类化合物在被治疗的非人动物中提供有效的保护作用, 无需重复注射或长期制剂或缓释制剂。此外,本发明显示肌肉内的三嗪类化合物可以与其 它肌肉内活性剂组合从而得到有效的治疗,无需对非人动物进行额外操作。
[0045]可以使用本身在本领域中已知的技术和/或装置,通过肌肉内注射来施用本发明 的组合物。在这点上,可以用注射器、枪、微针注射装置、无针注射装置、脉冲装置等进行肌 肉内注射。在一个优选的实施方案中,用针形注射器或注射器进行注射。在另一个特定实 施方案中,用无针注射装置诸如脉冲无针系统,更特别是弹簧提供动力的、电池供电的或 压缩气体提供动力的装置,进行注射。无针技术的具体例子描述在例如W02006/058426、 W02007/140610或W02009/111794中。用于在本发明中使用的一种优选的无针注射装置是 在国际专利W02006/058426和W02007/140610中描述的AcuShot ?无针技术。
[0046] 可以在任何肌肉中进行肌肉内注射。对于家畜,诸如牛,优选地在颈区域中或在耳 后进行肌肉内注射,而不是在后肢/大腿肌肉中或在腹股沟中。呈现的结果显示当在颈区 域中施用时,肌肉内的三嗪类化合物表现出有效的治疗效果。对于禽物种,优选地在胸骨附 近的肌肉中进行施用。
[0047] 在这点上,本发明的一个目的在于,用于在非人动物的预防性处理中使用的包含 三嗪类化合物的组合物,其中对于非人哺乳动物,在颈中或在耳后;且对于禽,在胸骨附近 的肌肉中,通过肌肉内注射来施用所述组合物。
[0048]本发明的另一个目的在于,用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合 物的组合物,其中对于非人哺乳动物,在颈中或在耳后;且对于禽,在胸骨附近的肌肉中,通 过肌肉内注射来施用所述组合物。
[0049] 本发明的另一个目的在于,一种保护非人动物免于传染性疾病的方法,所述方法 包括:在所述哺乳动物的颈中或耳后和在禽的胸骨附近的肌肉,肌肉内注射包含有效量的 三嗪类化合物的组合物。
[0050] 在一个替代实施方案中,特别当所述非人动物是禽时,可通过皮下注射进行施用, 例如,通过在真皮和表皮下面直接注射进行施用。
[0051] 在一个特定实施方案中,所述非人动物尚未暴露于传染性疾病的致病因子,且所 述方法可以用于预防或减少感染。在另一个实施方案中,所述非人动物已经暴露于致病因 子,且所述治疗用于阻止或延迟疾病和征状的发展,或减轻或治愈疾病,或避免/限制疾病 传播。
[0052] 更优选地通过对非人动物的单次肌肉内或皮下注射来施用本发明的组合物。结果 显示单次肌肉内或皮下注射足以保护非人动物免于传染性疾病。
[0053] 在这点上,本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人动物免于传染性疾病的 包含三嗪类化合物的组合物,其中通过单次肌肉内注射来施用所述组合物,优选对于非人 哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
[0054] 本发明的另一个目的在于,一种用于保护非人动物免于传染性疾病的方法,所述 方法包括:给所述非人动物单次肌肉内注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物,优选对 于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
[0055] 剂量 三嗪类化合物的剂量可以随非人动物物种和三嗪类化合物的性质而变化。可以使用在 1-60 mg三嘆类化合物/kg非人动物体重(mg/kg)范围内的常规剂量,优选5-50 mg/kg,且 更优选 10-30 mg/kg。
[0056] 在本发明的上下文中,术语"有效量"优选地表示在被治疗的非人动物中产生临床 益处的活性剂剂量。具体地,有效量是足以减轻感染、疾病发展或改善征状的量。
[0057] 对于不同的非人哺乳动物物种,在下面公开了肌肉内托曲珠利的优选剂量: ?猪:20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用); ?牛:15 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用); ?绵羊:20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用); .家禽:25mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)。
[0058] 在这点上,本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人动物免于传染性疾病的 包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物,其中通过单次肌肉内或皮下注射,优选单次肌 肉内注射,更优选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉 中,施用所述组合物。
[0059] 本发明的另一个目的在于,一种用于保护非人动物免于传染性疾病的方法,所述 方法包括:给所述非人动物单次肌肉内注射包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物,优 选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
[0060] 所述组合物可以配制为溶液或混悬液,或适合于肌肉内或皮下注射的任意形式。 所述组合物优选地是混悬液。所述组合物可以进一步包含兽医学可接受的赋形剂诸如溶 剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、增稠剂、防腐剂、消泡剂等。合适的溶剂包括但不限于, 在等渗溶液中的生理上可接受的水、醇、酯、植物油及其混合物。增溶剂包括,例如,聚乙烯 吡咯烷酮。合适的抗氧化剂的例
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