备的标准流体比较来获得 在相应点的溶出速率。
[0072] 结果示于下表5和图3中。
[0073][表 5]
[0074]
[0075] 由表5和图3的结果可以证实：与使用聚乙烯醇之制备例2的复合制剂相比，分别 使用KoHicoafIR、羟丙甲纤维素和聚维酮之制备例1、3和4的复合制剂具有相对高 的溶出速率。
[0076] 通常可在市场上获得的瑞舒伐他汀钙盐是立即释放片剂或常规释放片剂 (general-releasetablet)而且具有15分钟内90%或更多的高溶出速率，并且因此在施 用的早期阶段瑞舒伐他汀钙盐被迅速吸收。因此，瑞舒伐他汀钙盐的立即释放制剂在15分 钟内具有高溶出速率是重要的。
[0077]测试实施例3 :包衣材料随着时间的缺陷测试
[0078] 为了根据制备例1至4之复合制剂的储存时间来评价稳定性，将每份样品在60°C 和0%RH下在恒温室中储存一周，然后根据与测试实施例1相同的方法经受缺陷测试。测 试结果示于下表6和图4中。
[0079][表6]
[0080]
[0081] 由表6和图4的结果可以看出：在分别使用KoiiieoafJR、轻丙甲纤维素和聚 维酮作为单一包衣材料之制备例1、3和4的所有制剂中，在高温干燥条件下保持一周水分 完全去除，并且因此膜包衣层以90%或更大的高缺陷率被损坏。相反地，使用聚乙烯醇作为 单一包衣材料之制备例2中获得的制剂的缺陷率为15. 4%，与测试实施例1的结果相比其 缺陷率有所提高，但是与另一些制备例相比其在膜性能维持方面表现出相对满意的能力。
[0082] 鉴于测试实施例1至3的结果，可以看出需要具有高稳定性和低缺陷率的制剂，这 可以克服制备例2的制剂的低溶出速率。
[0083]测试实施例4 :包含聚乙燔醇-聚乙二醇接持共聚物和聚乙燔醇的制剂的缺陷测 试
[0084] 根据与测试实施例1相同的条件和方法，使制备例5至9的制剂经受缺陷测试，并 且结果示于下表7和图5中。
[0085][表7]
[0086]
[0087] 由表4和图2以及表7和图5的结果可以看出：与仅使用Ul的制备 例1和仅使用聚乙烯醇的制备例2相比，在组合使用KolHcoafIR和聚乙烯醇的制备例 5至9的情况中，缺陷率显著降低。
[0088] 然而，当缺陷率极大地超过约3%时，制造商在制造药物期间可能遭受损失而且消 费者在药物分发期间可能会投诉。因此，与以8 : 2之比例使用jCoMieoa#m和聚乙 烯醇的制备例5相比，以7 : 3至4 : 6之比例使用丨<〇丨丨koaf丨R和聚乙烯醇的制备例 6至9可以被认为是优选的。
[0089] 测试实施例5 :包含聚乙燔醇-聚乙二醇接持共聚物和聚乙燔醇的制剂的溶出测 试
[0090] 根据与测试实施例2相同的条件和方法，使制备例6至9的制剂经受溶出测试，并 且结果不于下表8和图6中。
[0091][表8]
[0092]
[0093] 由表8和图6的结果可以看出：与以5 : 5之重量比使用《和聚乙 烯醇的制备例8相比，以4 : 6之重量比使用KoHieoatilIR和聚乙烯醇的制备例9的制 剂具有显著降低的溶出速率。因此，如测试实施例4中证实，由于足够的溶出被确保为立即 释放或常规释放制剂并且缺陷率低，所以制备例6至8的制剂可以被认为是优选的。
[0094] 测试实施例6 :包含聚乙燔醇-聚乙二醇接持共聚物和聚乙燔醇的包衣材料与瑞 舒伐他汀钙盐之比倌不同的试剂的缺陷测试
[0095] 对于其中JJR与聚乙稀醇之比例被固定为6:4(与制备例7中相同 的比例）的制备例10至13而言，改变包衣材料与第二药理学组分即瑞舒伐他汀钙盐的比 值，同时根据与测试实施例1相同的条件和方法进行缺陷测试，并且结果示于下表9和图7 中。
[0096] [表9]
[0097]
[0098] 由表9和图7的结果可以看出：每个比值的缺陷率都低，但是包衣材料/第二药理 学组分比值为0. 5之制备例10的制剂由于包衣材料的缺乏而表现出差的膜形成，并且因此 不容易进行包衣。因此，当包衣材料/第二药理学组分比值为1. 〇或更大时，膜形成可以被 认为是优选的。
[0099] 测试实施例7 :包含聚乙燔醇-聚乙二醇接持共聚物和聚乙燔醇的包衣材料与瑞 舒伐他汀钙盐之比倌不同的制剂的溶出测试
[0100] 对于制备例11至13,根据与测试实施例2相同的条件和方法进行溶出测试，并且 结果示于下表10和图8中。
[0101] [表 10]
[0102]
[0103] 由表10和图8的结果可以看出：在包衣材料与主要组分比例为6. 0的制备例13的制剂中，发生最初溶出的显著降低并且溶出偏差大。
[0104] 因此，具有立即释放或常规释放制剂之足够溶出速率的制备例11和12的制剂可 以被认为是优选的。
[0105] 测试实施例8 :不同芯类铟的包含聚乙燔醇-聚乙二醇接持共聚物和聚乙燔醇之 制剂的缺陷测试
[0106] 根据与测试实施例1相同的条件和方法，使制备例12、14和15的制剂经受缺陷测 试，并且结果示于下表11中。
[0107][表 11]
[0108]
[0109] 由表11的结果可以看出，不管芯的类型，当将与制备例12相同之具有优良膜特性 和溶出速率的包衣施加至所述芯时，制备例14的片剂和制备例15的软胶囊剂都具有优良 的性质和低缺陷率。
[0110] 因此，可以得出结论：本发明的膜包衣层不仅可以被施加至硬胶囊剂芯，而且也可 以施加至不同类型的芯。
【主权项】
1. 复合制剂，其包含： (i) 含有第一药理学组分的芯；和 (ii) 在所述芯的表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或 其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。2. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述第一药理学组分是非诺贝特酸或其可药用 盐、二甲双胍或其可药用盐、《_3脂肪酸或依折麦布。3. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯是片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂。4. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述第二药理学组分是瑞舒伐他汀钙盐。5. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述膜包衣层中的所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝 共聚物和聚乙烯醇以7:3至5:5的重量比使用。6. 权利要求1所述的复合制剂，其中基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，所述制 剂包含量为1重量份至4重量份的所述包衣材料。7. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述制剂包含量为Img至40mg的瑞舒伐他汀或其 可药用盐。8. 权利要求1所述的复合制剂，其中瑞舒伐他汀或其可药用盐的溶出速率为15分钟至 少 80%。9. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯和所述膜包衣层中的一种或更多种包含可 药用添加剂。10. 权利要求9所述的复合制剂，其中所述添加剂是选自以下的至少一种：崩解剂、稀 释剂、黏合剂、稳定剂和润滑剂。11. 权利要求1所述的复合制剂，其中所述膜包衣层还包含碱性稳定剂。12. 权利要求11所述的复合制剂，其中所述碱性稳定剂是碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸钠或 碳酸钙。13. 权利要求11所述的复合制剂，其中基于1重量份的瑞舒伐他汀或其可药用盐，所述 碱性稳定剂以〇. 025重量份至5重量份的量使用。
【专利摘要】提供了复合制剂，其包含：(i)含有第一药理学组分的芯；和(ii)在所述芯表面上形成的膜包衣层，其包含作为第二药理学组分的瑞舒伐他汀或其可药用盐以及作为包衣材料的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。在本发明的复合制剂中，膜包衣层具有优良的张力和流动性，因此破损率和缺陷率低。因此，可以以高效率提供包含有效缓解和治疗高脂血症症状的瑞舒伐他汀或其可药用盐的复合剂，并且以复合制剂的形式存在，因此可改善患者的依从性。
【IPC分类】A61K9/24, A61K31/505, A61K9/28, A61K9/20
【公开号】CN105209022
【申请号】CN201480025369
【发明人】金用镒, 郑夏莹, 金京洙, 朴宰贤, 禹锺守
【申请人】韩美药品株式会社
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年4月30日
【公告号】US20160045444