，用于制备戊二酰组胺组合物的方法，该组合物不包含硅酸的镁盐和/ 或滑石。其他实施方式包括戊二酰组胺组合物，该组合物包含有一种或多种稀释剂、崩解 剂、粘合剂和润滑剂。一个【具体实施方式】提出了一种组合物，其包含戊二酰组胺和一种或多 种稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。其他优选的，但不是唯一的，实施方式提出了一种组合 物，其包括戊二酰组胺，一种或多种稀释剂，所述稀释剂选自淀粉、乳糖一水合物或微晶纤 维素，一种或多种崩解剂，它们中的每一种独立地选自预凝胶化的淀粉或交联羧甲基纤维 素钠，粘合剂和润滑剂。还有其他优选的，但不是唯一的，实施方式包括作为聚乙烯吡咯烷 酮（polyvynilpyrrolidone)的粘合剂以及作为娃酸的镁盐的润滑剂。还有其他优选的实 施方式包括作为乳糖一水合物的稀释剂，选自一组且是交联羧甲基纤维素钠的崩解剂，以 及作为聚维酮（povidone，聚乙稀吡啶酮）的粘合剂。
[0014] 为了在工业上制成的制剂中递送相应量的戊二酰组胺的目的而选择佐剂。所有 佐剂被如此选择使得成为惰性的，器官感觉可接受的并与戊二酰组胺兼容。用于口服给药 的以固体制备形式使用的佐剂通常包括，赋形剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗黏合 剂、滑动剂、润湿剂和表面活性剂、颜料、调味剂、甜味剂、吸附剂和改善器官感觉特性的药 剂。
[0015] 将赋形剂或稀释剂加入到活性物质中以便增加片剂的体积。它们包括可以是结晶 的或非结晶的乳糖。各种类型的乳糖包括乳糖一水合物，α -乳糖一水合物，如无水形式的 乳糖（α-，β_)和凝聚的乳糖。其他稀释剂包括糖，如糖衍生物。并且，最常见的赋形剂 之一是乳糖一水合物。也可以使用微晶纤维素和纤维素微粒。
[0016] 淀粉和淀粉衍生物也被称为稀释剂和赋形剂。
[0017] 其他淀粉包括预胶凝的淀粉或用乙醇酸钠改性的淀粉。淀粉和淀粉衍生物还可以 被用作崩解剂。其他稀释剂包括无机盐，如磷酸氢钙、磷酸三钙和硫酸钙。作为稀释剂，可 以使用多元醇，如甘露醇、山梨醇和木糖醇。许多稀释剂还起崩解剂和粘合剂的作用；并且 当形成制剂时应当考虑这些附加性能。崩解剂被包括在片剂制剂中以使片剂可崩解成活性 药物成分和佐剂的颗粒，这将有利于活性成分的溶解和提高其生物利用度。预凝胶的淀粉 可以是崩解剂。交联羧甲基纤维素钠是另一种崩解剂。崩解剂还包括交联聚乙烯吡咯烷酮 (例如，交联聚维酮）和微晶纤维素。
[0018] 粘合剂用于湿法制粒。粘合剂的作用是使粉末松散并有利于压制。粘合剂是纤维 素衍生物，例如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维 素和羟基丙基纤维素。其他粘合剂是聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、天然胶质，例如阿拉伯 树胶、黄芪胶、瓜尔胶和果胶树胶、淀粉糊、预凝胶淀粉、蔗糖、玉米糖浆、聚乙二醇和海藻酸 钠、海藻酸钙铵、硅酸镁铝、聚乙二醇。优选的，但不是唯一的，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，特 别是聚维酮。
[0019] 润滑剂被用在压片制备形式中用于防止片剂粘附到冲击表面和减少在压制步骤 中的摩擦。润滑剂通常包括植物油（例如玉米油、矿物油）、PEG聚乙二醇、硬脂酸的盐（例 如，硬脂酸钙、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠）、矿物盐（例如，滑石）、无机盐（例如氯化钠）、 有机盐（例如苯甲酸钠、乙酸钠和油酸钠）和聚乙烯醇。在工业应用中的优选的润滑剂是 硬脂酸镁。
[0020] 滑动剂被用于固体制剂中用于改善片剂质量的流动性。通常，这样的药剂如微晶 纤维素；碱金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙；硅酸盐，例如硅酸镁、硅酸钙；淀粉 和其变体和/或其衍生物；滑石；胶体二氧化硅，例如，公知的Aerosil·?。
[0021] 根据一些实施方式，所述戊二酰组胺含量的范围是从组合物重量的约30%至约 50%。该组合物包括作为乳糖一水合物的稀释剂，以及微晶纤维素也被选择作为稀释剂，预 胶凝的淀粉被选择作为崩解剂；交联羧甲基纤维素被选择作为第二崩解剂，聚乙烯吡咯烷 酮被选择作为粘合剂，以及硬脂酸镁被选择作为润滑剂。
[0022] 根据另一个实施方式，乳糖一水合物含量的范围是从约25%至约40%，微晶纤维 素含量的范围是从约5%至约15%，预凝胶淀粉含量的范围是从约5%至约15%，交联羧甲 基纤维素钠含量的范围是从约1%至约10%，聚乙烯吡咯烷酮含量的范围是从约1%至约 10%，以及硬脂酸镁含量的范围是从约0. 2%至约2. 0%。
[0023] 根据又一实施方式，戊二酰组胺的含量是组合物重量的约40. 0%，乳糖一水合物 的含量为约30 %，微晶纤维素的含量为约10. 5 %，预凝胶淀粉的含量为约11 %，交联羧甲 基纤维素的含量为约4. 0%，聚维酮的含量为约5. 5%，以及硬脂酸镁的含量为约0. 5%。根 据其他实施方式，戊二酰组胺含量可达组合物重量的80% (70-80%)。该组合物可进一步 包括占组合物重量的2. 5-20%的量的乳糖；崩解剂，即，交联羧甲基纤维素，占该组合物重 量的1-10%的量；选择的粘合剂，例如，作为聚乙烯吡咯烷酮，占该组合物重量的2-10%的 量；以及选自硬脂酸组的润滑剂，例如，硬脂酸镁（钾），占该组合物重量的〇. 2% -2. 0%的 量。
[0024] 还根据本发明的其他实施方式，乳糖一水合物被选择作为稀释剂，交联羧甲基纤 维素钠被选择作为崩解剂，聚维酮被选择作为粘合剂，以及硬脂酸镁被选择作为润滑剂。
[0025] 还根据其他实施方式，戊二酰组胺的含量可达组合物重量的80%，乳糖一水合 物被选择作为稀释剂，其含量的范围是从组合物重量的8%至15% ;占该组合物重量的 1-10%的量的交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂；以所述组合物重量的1-10%的含 量的聚乙烯吡咯烷酮是粘合剂；硬脂酸镁是以所述组合物重量的0. 2-2. 0%的含量的另一 种粘合剂。根据一个更优选的实施方式，以所述组合物重量的9. 5%的含量的乳糖一水合物 被选择作为稀释剂，交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂且含量为该组合物重量的5%， 粘合剂是以组合物重量的5%的含量的聚维酮，占该组合物重量的0. 5%的量的硬脂酸镁 是润滑剂。根据再进一步的实施方式，戊二酰组胺是组合物重量的约90%。优选地，但不 是唯一的，该组合物还包含稀释剂，例如乳糖一水合物，优选为组合物重量的3-10%的量； 崩解剂，如交联羧甲基纤维素，占该组合物重量的2-5%的量；粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮， 占该组合物重量的2-5%的量；润滑剂，如硬脂酸镁，占该组合物重量的0. 2% -2. 0%的量。 根据其他优选的实施方式，占该组合物重量的3. 5%的量的乳糖一水合物被选择作为稀释 剂，占该组合物重量的约3%的量的交联羧甲基纤维素钠被选择作为崩解剂，占该组合物重 量的约3 %的量的聚维酮被选择作为粘合剂，并且占该组合物重量的约1 %的量的硬脂酸 镁被选择作为润滑剂。
[0026] 根据本发明的另一实施方式，建议戊二酰组胺组合物的量为90mg，其中戊二酰组 胺的含量是组合物重量的40-90 %。根据又一实施方式，组合物包含60-90 %或70-80 %的 量的戊二酰组胺。根据又一个实施方式，这些组合物可以包含淀粉，如玉米淀粉、预凝胶淀 粉、羧甲基酯淀粉的交联钠盐，乳糖一水合物，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠；羟丙基甲 基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮，硅酸盐，例如硅酸镁；硬脂酸盐，例如硬脂酸钾，以及矿物化合 物，如滑石，中的一种和/或多种。
[0027] 根据实施方式，这些组合物包含，优选地，但不是唯一的，一个标准剂量的戊二酰 组胺。优选地，标准剂量是以固体制剂的形式，如片剂或胶囊，并且，更优选地，是片剂。特 别是，在250mg的固体制剂中，这种片剂可以包含30、60、100以及，优选地，90mg的戊二酰组 胺。
[0028] 根据本发明的工业实施方式，提供了一种通过戊二酰组胺和佐剂与水的湿式混 合，造粒，干燥以及颗粒状混合物的粉碎来制备戊二酰组胺的固体制剂的方法。根据实施方 式之一，最终混合物被压制用于制造片剂。根据其他实施方式，最终混合物被胶囊化。该方 法包括以下步骤：将戊二酰组胺和一种或多种佐剂进行干式混合用于生产干燥混合物；用 制备的水来润湿干燥混合物用于生产湿法制粒混合物；干燥以生产干法制粒混合物；粉碎 以生产粉碎制粒混合物；将