0.25-1 胶态二氧化硅（Aerosil300) 0.5-2 硬脂酸钙 0 5-2 乳糖一水合物 其余
[0083] 为了进一步提高该组合物的稳定性，活性物质首先被干燥到不超过1. 5 %的水分 含量。
[0084] 本发明的实施方式
[0085] 实施例A.组合物
[0086] 活性物质：
[0087] 戊二酰组胺 30.0 Omg
[0088] 佐剂：
[0089] 乳糖一水合物（BP/Eur.Ph.或 USP-NF) 34.00mg 单晶纤维素（BP/Eur.Ph.或 USP-NF) 47.62mg 交联羧甲基纤维素钠（BP/Eur.Ph.或USP-NF) 0.68mg Aerosi丨 300 (GOST14922-77 或 BP/ Eur.Ph,或 USP-NF) 1.35mg 硬脂酸钙（BP/ Eur.Pli.或 USP-NF) 135mg 片剂重量 135.00mg
[0090] 实施例B.组合物
[0091] 活性物质：
[0092] 戊二酰组胺 100.0 Omg
[0093] 佐剂：
[0094] 乳糖一水合物（BP/Eur.Ph.或 USP-NF) 68.00mg 单晶纤维素（BP/ Eur.Pli.或 USP-NF) 95.25mg 交联羧甲基纤维素钠（BP/ Eur.Ph.或USP-NF) 1.35mg 胶态二氧化桂（Aerosil) (GOST 14922-77 i-'K BP/ Eur.Ph.jJX USP-NF) 2,70mg 硬脂酸钙（BP/EurJPh.或 USP-NF) 2.70mg 片剂重量 270.00mg
[0095] 药代动力学参数的值在研究期间没有表现出任何实质的偏差。
[0096] 消除速率常数是0.22±0.004。
[0097] 吸收速率常数是1. 695 ±0. 028。
[0098] 达到最大浓度的时间（Tmax，小时）是1. 3±0· 1。
[0099] 最大浓度（Cmax，μ g/mL)是 70. 3±2· 0
[0100] 实施例3.制剂的研究
[0101] 3. 1.毒理学研究（表5,6) ·
[0102] 毒理学研究结果
[0103] 根据急性和慢性毒性数据，戊二酰组胺组合物可被称为相对无害的制剂。
[0104] 1.组合物不显示出致过敏和致突变性质。
[0105] 2.戊二酰组胺组合物不显示出生殖毒性。
[0106] 3.在所有研究的剂量（0. 05、0. 5、5. Omg/kg的戊二酰组胺）中的组合物不显示出 致癌活性，其是在24个月的实验条件下被显示出。
[0112] 2.研究关于A-流感剂和腺病毒在体外和体内实验的戊二酰组胺组合物的效率。
[0113] 材料和方法：
[0114] 下列材料被用于体外研究：
[0115] -A/Aichi/2/68 (H3N2)和 A/hen/Kurgan/Russia/2/05 (H5N1)株；
[0116] -绿猴肾细胞、MDCK狗肾的GMK-AH-1恒定培养；
[0117] -PS-4生长半合成培养基。
[0118] 下列材料被用于体内研究：
[0119] -具有15g重量的远交小鼠，由俄罗斯莫斯科地区的VTs ΝΠΜ的动物饲养所获得。
[0120] 对实验室动物进行鼻内感染。
[0121] 在研究期间，体外在细胞病变剂量50/细胞的0. 1感染剂量，当在感染单层之后传 递2个小时时，浓度为100-200 μ g/mL的戊二酰组胺组合物有效地抑制流感病毒A的繁殖 (株 A/Aichi/2/68 (H3N2) η A/hen/Kurgan/Russia/2/05(H5Nl))〇
[0122] 在研究期间，体内以5mg/kg剂量的戊二酰组胺组合物作为与A型流感（H3N2和 H5N1)有关的预防性药物是有效的。
[0123] 戊二酰组胺组合物的预防性效率与达菲（Tamiflu)相比稍差。
[0124] 当根据紧急预防系统使用并用于治疗时，戊二酰组胺组合物与Tamiflu相比是差 的。根据所述系统的戊二酰组胺组合物的最佳剂量为15mg/kg。
[0125] 3. 3.戊二酰组胺组合物的干扰素诱导和免疫调节活性的研究：
[0126] -制剂和剂量：戊二酰组胺组合物，口服给药；
[0127] -用于研究的材料：15只健康大鼠服用该制剂之前和之后的血样；
[0128] 材料和方法：
[0129] 服用制剂之后于2、4、6、8、12、24、48小时监测IFN-状态指数。
[0130] 3. 3. 1.戊二酰组胺组合物的干扰素诱导和免疫调节活性的研究结果：
[0131] 在24-48小时内单一口服给药通过在生理常态的上限之内的捐赠者的73. 3%增 加了干扰素含量；
[0132] 24小时内该组合物刺激并标准化在实际上健康动物中的白细胞的较低的a -IFN 生产能力；
[0133] 戊二酰组胺组合物单独给药刺激γ-IFN的生产。
[0134] 因此，新的组合物已经显示出药理活性的高效果，并且可以被推荐引入临床实践 中。
[0135] 工业实用性
[0136] 本发明可应用于医学、化学制药工业领域，即用于生产显示出益智和神经调节的 活性的药剂，并涉及新戊二酰组胺组合物及其制造方法。
【主权项】
1. 一种显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的固体制剂的药物组合物，其特征在于，其 包括：作为活性物质的戊二酰组胺，作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤 维素钠、胶态二氧化硅（Aerosil300)和硬脂酸钙，这些成分具有以重量百分数计的以下 含量： 戊二酰组胺 18. 0-94 佐剂 其余。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其包括92-94%重量百分数的量的 戊二酰组胺。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其包括：作为活性物质的戊二 酰组胺，和作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅 (Aerosil300)和硬脂酸钙，这些成分具有以重量百分数计的以下含量：4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性物质首先被干燥至水分 含量不大于1. 5%。5. -种用于制造根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于， 将微晶纤维素的过筛粉末彻底混合1 + 2分钟；加入戊二酰组胺的过筛粉末和过筛的乳糖 一水合物，并将得到的混合物彻底混合5 + 7分钟；然后加入交联羧甲基纤维素钠的过筛粉 末，并且将得到的混合物混合3 + 5分钟；加入胶态二氧化硅和硬脂酸钙的过筛粉末，并且 将得到的混合物再混合2 + 4分钟；以及将由此产生的混合物通过直接压制压成片剂。6. -种用于制造根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于， 所述戊二酰组胺组合物被制成胶囊剂。
【专利摘要】本发明涉及医学、化学制药工业领域，并且，特别涉及显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的药剂。显示出病毒嗜性的和免疫原性活性的片剂形式的药物组合物，其特征在于其包括作为活性物质的戊二酰组胺，和作为佐剂的乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅(Aerosil？300)以及硬脂酸钙。
【IPC分类】A61K9/00, A61P37/00, A61J3/07, A61K47/12, A61K47/26, A61J3/10, A61P31/12, A61K47/04, A61K47/38, A61K31/417
【公开号】CN105307650
【申请号】CN201480006100
【发明人】弗拉基米尔·叶夫根尼维赫·尼泊尔森
【申请人】瓦伦塔有限责任公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】WO2015108440A1