。本发明的水性纳米混悬液有利地能够将化合物(I)配制成远高于现有技术历史制剂的 浓度。
[0028]本发明的药物水性纳米混悬液可以由晶体形式的化合物(I)制备，例如，作为基本 上根据实施例1或实施例2的方法制备的化合物（I)和/或具有基本上如图1中所示的XRH)图 的化合物(I)。
[0029] 本发明的药物水性纳米混悬液
[0030]本发明的纳米混悬液包含化合物（I)的纳米颗粒，在本文中被定义为具有尺寸小 于IMi的颗粒。本发明的纳米混悬液适合地具有小于Ιμπι的粒度，即在粒度分析(适合地为体 积分布）中，最大峰相当于小于1 μ m的粒径。用于分析粒径的适合的方法是例如使用来自 Malvern Instruments的Mastersizer 2000仪器的激光衍射或例如使用Beckmann Coulter M仪器的动态光散射。激光衍射还可以用于测定粒度分布(PSD)，通常将其定义为容量直径 (Dv)。将中位值Dv (0.50)定义为其中体积分布的一半低于该值的直径。类似地，90 %的体积 分布低于Dv(0.90)，且10%的分布低于Dv(0.10)。类似地解释术语Dv(0.99)。
[0031] 所述纳米混悬液适当地具有约0.050μπι-约0.800μπι，例如约0.050μπι-约0.600μπι、 约0 · 100μπι-约0 · 500μηι、约0 · IOOym-约0 · 400μηι、约0 · 100-约0 · 300μηι、约IOOym-约200μηι、约 0 · IOOym-约0 · 800μηι、约0 · 200μηι-约0 · 600μηι、约0 · 300μηι-约0 · 500μηι的体积中位直径（DV (0.50))〇
[0032] 所述纳米混悬液适当地具有约0. ΟΙΟμπι-约0.300μπι，例如约0. ΟΙΟμL?-约0. 100μπι或 约0 · 100μπι-约0 · 300μηι的Dv(0 · 10)。
[0033] 所述纳米混悬液适当地具有约0.300μπι-约0.900μπι、例如约0.300μπι-约0.500μπι或 约0·500ym-约0·900ym的Dv(0·90)。
[0034]本发明的发明人已经发现，可以在不使用HPBCD作为增溶剂的情况下制备纳米颗 粒形式的化合物（I)的稳定的水性纳米混悬液。因此，在一个实施方案中，本发明的药物水 性组合物基本上不含环糊精，特别是HPB⑶。
[0035]药物纳米混悬液的已知缺陷在于其特别地因沉降和奥斯特瓦尔德熟化效应造成 的长期稳定性受限。发现本发明的水性纳米混悬液显示出良好的长期储存稳定性。
[0036]本发明的水性纳米混悬液包含稳定剂，以便通过防止溶液中的纳米颗粒聚集和通 过防止形成大颗粒即具有尺寸>lMi的颗粒或将其减少到最低限度稳定该纳米混悬液。这 类稳定剂的实例是本领域技术人员众所周知的。适合地，所述稳定剂是表面活性剂或表面 活性剂聚合物。适合地，所述稳定剂是水溶性的。用于本发明的纳米混悬液的适合的表面活 性剂包括、但不限于聚山梨醇酯表面活性剂、伯洛沙姆表面活性剂、丁二酸二辛基磺酸钠 (D0SS)。典型的聚山梨醇酯表面活性剂是Tween?，例如 Tween20?或TweengO?。典型的伯 洛沙姆表面活性剂包括伯洛沙姆188和伯洛沙姆228。聚乙烯吡咯烷酮（也称作聚维酮或 PVP)是由N-乙烯基吡咯烷酮单体制成的水溶性聚合物。适合的表面活性剂聚合物是聚乙烯 吡咯烷酮(PVPhPVP通常根据表征平均分子量的K-值定义，例如聚维酮K 12、聚维酮K 17、 聚维酮K 25、聚维酮K 30和聚维酮K 9(ΚΡνΡ在不同商品名下得到，包括聚维酮015?、聚维 酮12Ρ?1?、聚维酮Γ7ΙΨ?和聚维酮30?。在一个实施方案中，PVP具有约2，〇〇〇Da至1，500， OOODa例如约2，OOODa-约5，OOODa;约6，OOODa-约 12，OOODa;约25，OOODa-约40，OOODa;约41， OOODa-约65，OOODa或约1，000，OOODa-约1，500，OOODa的平均分子量。适合地，PVP具有约2， OOODa-约3000Da的平均分子量(相当于聚维酮12)。
[0037] 优选地，所述稳定剂是PVPIVP广泛地用于药物制剂且是充分耐受的。
[0038]本发明的纳米混悬液包含稳定剂，其用量足以给该纳米混悬液提供可接受的长期 储存稳定性，即防止聚集和/或防止储存时具有尺寸> Iym的颗粒形成/将其减少到最低限 度。例如，典型地，所述稳定剂稳定所述纳米混悬液，使得在5°C/环境相对湿度条件或25°C/ 60%相对湿度条件下储存时粒度分布中的主要峰维持在粒径< Ιμπι，例如<0.800μπι、< 0.700μπι、<0.600μπι或<0.500μπι至少2个月，例如至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少 12个月或至少24个月。该纳米混悬液中的稳定剂的确切量取决于化合物（I)的浓度和所用 的特定稳定剂。
[0039]在一个实施方案中，所述稳定剂在所述纳米混悬液中的存在浓度约为lmg/mL-约 1000mg/mL，例如约 lmg/mL-约 500mg/mL、约 lmg/mL-约 250mg/mL、约 I Omg/mL-约 100mg/mL 或 约 20mg/mL-75mg/mL 〇
[0040] 在另一个实施方案中，所述稳定剂是PVP且在纳米混悬液中的浓度存在约为lmg/ mL-约 500mg/mL，例如约 lmg/mL-约 250mg/mL、约 I Omg/mL-约 100mg/mL 或约 20mg/mL 和 75mg/ mL，例如约 50mg/mL。
[0041] 发现通过溶剂蒸发、溶剂注射和再溶解喷雾干燥的粉末制备化合物（I)的纳米颗 粒的尝试因形成化合物（I)的大的非纳米颗粒的颗粒而是不适合的。研究了可选的溶剂蒸 发系统，例如油包油型和油包水型系统，然而，仍然观察到大粒径。在减少溶剂溶于水包油 型系统的连续相的尝试中，用不同的盐饱和水相以降低溶剂溶解度。然而，通过使用饱和盐 系统几乎不会实现有益性，因为仍然观察到大晶体。认为浓水聚合物溶液的应用可以破坏 或防止晶体形成。研究了 PVP的多种分子量和浓度。发现低分子量PVP (3，500Da)适合于制备 具有4.4μπι颗粒的化合物（I)的混悬液。在预期进一步减小粒度(至<1μπι，即达纳米颗粒形 式）中，再加入表面活性剂。然而，相反，再向溶液中添加表面活性剂得到大尺寸生长的颗 粒。
[0042] 发明人的进一步实验揭示出可以使用湿磨法或受控沉淀法在稳定剂和水的存在 下制备化合物（I)的纳米颗粒，得到稳定的化合物（I)的水性纳米混悬液。由于溶剂蒸发和 其它方法与使用或不使用表面活性剂作为稳定剂的预先失败，所以这是令人意外的。此外， 如上所述，通过湿磨法和受控沉淀法制备的纳米混悬液能够将化合物（I)配制成远高于现 有技术历史制剂的浓度。
[0043] 通过湿磨法制备本发明的药物水性纳米混悬液
[0044] 在一个实施方案中，提供用于制备药物水性纳米混悬液的方法，包含下列步骤：
[0045] (a)制备包含颗粒4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3_氟苯甲酰胺和稳定剂的水 性混悬液;和
[0046] (b)研磨步骤(a)的水性混悬液，形成纳米颗粒4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)_ 3-氟苯甲酰胺。
[0047] 有代表性的湿磨法在实施例3中举出。通过首先将颗粒化合物(I)混悬于包含稳定 剂的水溶液制备纳米混悬液。然后将该水性混悬液进行研磨步骤，以减小化合物(I)材料的 粒度，使得粒度分布中的主要峰相当于小于Iym的粒径或直到达到目标粒度分布。
[0048] 在该实施方案中，典型地，所述稳定剂是表面活性剂或表面活性剂聚合物。适合 地，所述稳定剂是PVP。在步骤(a)中，通常将稳定剂溶于水，然后添加化合物（I)。当将化合 物（I)加入到稳定剂的溶解溶液中时，因化合物（I)在水中的不溶性/部分不溶性而形成混 悬液。然后将该混悬液适当地转入玻璃小瓶。用于研磨步骤(b)的制备。
[0049] 研磨步骤(步骤(b))，例如包括将研磨介质添加到小瓶中，然后置于滚筒式粉碎机 上。还能够改变步骤次序，例如首先将研磨介质添加到小瓶中，然后添加到化合物（I)中，然 后加入稳定剂溶液。基于所实现的化合物(I)颗粒粒度和小瓶的大小，可以选择适合的研磨 介质。典型的研磨介质包含陶瓷珠(铈或钇-稳定的氧化锆）、不锈钢、玻璃或高度交联的聚 苯乙烯树脂，可以得到具有不同直径的所有它们，典型地为〇.1-1_。适合地，所述研磨介质 是由具有直径0.5mm的纪-稳定的氧化错制成的研磨珠。可选的直径为1.0 mm。湿磨步骤可以 使用任意适合的设备进行，例如滚筒式粉碎机或转子-定子湿磨机。
[0050] 在一个实施方案中，用于步骤(a)的化合物（I)原料基本上根据实施例1或实施例2 的方法制备。在该实施方案中，化合物(I)原料具有基本上如图1中所示的XRH)图。
[0051 ] 在一个实施方案中，以约lmg/mL-约500mg/mL、例如约10mg/mL-约100mg/mL、例如 约90mg/mL或约I Omg/mL-约400mg/mL、例如约100mg/mL-约300mg/mL的浓度添加化合物（I)。 当起始混悬液的组成（即现有技术的湿磨法)在研磨过程中未改变时，可以预期纳米混悬液 中化合物（I)的浓度在研磨过程的自始至终和最终的纳米混悬液中相同（在实验误差范围 内）。
[0052] 在一个实施方案中，所述稳定剂是PVP且添加浓度约为10mg/mL-约100mg/mL，例如 约 20mg/mL-75mg/mL，例如约 50mg/mL 或约 50mg/mL-200mg/mL，例如约 50mg/mL_l 50mg/mL。
[0053] 当起始混悬液的组成（即现有技术的湿磨法)在研磨过程中未改变时，可以预期纳 米混悬液中PVP的浓度(或更一般地是稳定剂的浓度）自始至终基本上相同。
[0054] 适合地，步骤(a)和(b)在室温下进行。
[0055] 进行步骤(b)即研磨过程，只要要求达到期望的粒度。例如研磨步骤(b)可以进行 至至少 90 % 的悬浮颗粒小于 1 · ΟΟΟμπκΟ · 900μπι、0 · 800μπι、0 · 700μπι、0 · 600μπι或 0 · 500μπι或直 到达到目标粒度分布。
[0056] 在一个实施方案中，提供可通过对颗粒4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3_氟苯 甲酰胺和稳定剂在水中的混悬液进行湿磨得到的药物水性纳米混悬液。
[0057]分析通过实施例3中所述湿磨法制备的3种不同批号的纳米混悬液的粒度分布 (PSDs)，且结果如实施例4中所示。PSDs 如下：Dv(0.10 ) = 0.066-0.067ym;Dv(0.50) = 0· 133-0 ·134μπι;和Dv(0.90) =0.314-0 ·358μπι，首先显示了形成期望的粒度（即纳米颗粒） 的方法，且其次显示了该方法的可再现性，因为在每批中均观察到了极为相似的粒度分布。 [0058]将通过实施例3的湿磨法制备的纳米混悬液储存在不同温度和相对湿度下不同的 时间期限，以便评价该纳米混悬液的储存稳定性。结果如实施例5中所示，其中可以观察到 该纳米混悬液在典型储存条件和相对较高温度和相对湿度的"加速"条件下均展示出良好 的稳定性。
[0059] 通过受控沉淀制备本发明的药物水性纳米混悬液
[0060] 在该实施方案中，提供用于制备药物水性纳米混悬液的方法，包含下列步骤：
[0061] (i)将4-(4-乙基-5-氟-2-羟基苯氧基)-3_氟苯甲酰胺溶于有机溶剂；
[0062] (ii)将步骤(i)的溶液加入到稳定剂溶于水的溶液中，同时维持均匀溶液；
[0063] (i i i)搅拌步骤(i i)的溶液;和
[0064] (iv)将步骤(iii)的溶液缓慢地添加到冷水中，形成纳米颗粒形式的4-(4-乙基- 5-氣_2_羟基苯氧基)_3_氣苯甲酰胺。
[0065] 有代表性的受控沉淀方法在实施例8中举出。
[0066]步骤（i)的有机溶剂是这样一种有机溶剂，其中化合物（I)完全溶解，例如乙酸乙 酯。在一个实施方案中，在步骤(a)中，将化合物（I)溶于有机溶剂，达到浓度约为lOmg/mL-200mg/mL，例如约 50mg/mL_ 约 100mg/mL。
[0067] 适合地，所述稳定剂是PVP。当将步骤(i)的溶液与水合并时（即步骤(ii))，化合物 (I)保持完全溶解，为均匀溶液。在一个实施方案中，所述稳定剂是表面活性剂或表面活性 剂聚合物。适合地，所述稳定剂是溶于水的PVP，适合的浓度约为40 % w/w。
[0068] 典型地，步骤（i i i)在约30 °C-约50 °C、适合地约为40 °C的温度下进行。例如，将步 骤(i i)的溶液于在40°C搅拌4h，然后在室温搅拌过夜。
[0069] 典型地，步骤(iv)在冷水中进行。在这种情况中，"7令"水是在足够低的温度下诱导 化合物（I)沉淀的水，典型地，约〇°C-约5°C，适合地，约2°C。步骤（ii)中加入的水不是冷水， 即当与步骤（i)的溶液合并时，它不会导致化合物（I)沉淀，保留在溶液中。典型地，步骤 (ii)中加入的水处于环境温度，例如室温，例如约21°C或以上。在将步骤（iii)的溶液加入 到冷水中的同时，适合地以约600