制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法

专利名称：：制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
技术领域：
：本发明涉及制备3-取代的2-氨基-5-氰基苯曱酸衍生物的方法。
背景技术：
：已公开了某些2-氨基-5-氰基笨曱酸衍生物的制备以及它们作为中间体在制备相应杀虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺中的应用(参见例如PCT专利公布WO2004/067528中的方案9;PCT专利公布WO2006/068669中的方案9和实施例2步骤A;以及PCT专利公布WO2006/062978中的方案15和实施例6，步骤B)。然而，持续需要适于快速提供2-氨基-5-氰基苯曱酸衍生物的新方法或改进方法。发明概述本发明涉及制备式1的化合物的方法，其中W为NHR3或OR4;112为CH3或Cl;W为H、C'-C,烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基曱基或曱基环丙基；并且114为H或C,-a烷基;所述方法包括使(1)式2的化合物NH2COR'其中X为Br、Cl或I;与(2)至少一种式3的化合物M'CN3其中M'为;成金属；和(3)至少一种式4的化合物接触a、/,5)3i"、42P(C6H5)3前提条件是当X为C1时，则R2为曱基。本发明还提供了制备式4的化合物的方法，所述方法包括使(i)至少一种式9的化合物和(ii)至少一种金属还原剂的混合物与Uii)双(三苯基膦)二氯化镍接触。本发明还提供了将镍杂质从其与式1的化合物的混合中移除的方法，所述方法包括在氰化物水溶液的存在下使所述混合物与氧接触。本发明还提供了使用式'的化合物来制备式5的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>f为CH3ilCl;f为H、C,-C,烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基曱基、或曱基环丙基；Z为CR8或N;R5为C1、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3;W为F、Cl或Br;R'为H、F或C1;并且W为H、F、Cl或Br。所述方法的特征在于(a)通过上文公开的方法由式2、3和4的化合物来制备式1的化合物，或(b)使用由上文公开的方法制得的式1的化合物作为式1的所述化合物。本发明的其他相关方面涉及上述方法的组合，包括制备式5的化合物的方法，所述方法包括如上所述制备式4的化合物，然后如上所述由式3和4的化合物制备式1的化合物，接着如上所述任选将镍杂质从其与式1的化合物的混合物中移除，然后使用式1的化合物来制备式5的化合物。发明详述如本文所用，术语"包含"、"包括"、"具有"或它们的任何其他变型均旨在涵盖非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其他未明确列出的元素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，"或"是指包含性的"或"而不是指排他性的"或，，。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B:A是真实的(或存在的)且B是虛假的(或不存在的)，A是虛假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。同样，本发明成分或组分前的不定冠词"一个"和"一种"，就成分或组分的实例数(即具体值)而言旨在是非限制性的。因此，应将"一个"或"一种"理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数，除非有数字明显表示单数。比率在本文中一般被描述为相对于数字1的单一数字；例如比率为2是指2:1。通过第一化合物的摩尔数除以第二化合物的摩尔数，再将商乘以100,来计算第一化合物相对于第二化合物的摩尔百分比。在上文详述中，术语"烷基"包括直链或支链烷基，例如曱基、乙基、丁基、正丙基、异丙基或不同的丁基异构体。在本发明上下文中，术语"金属还原剂，，是指比镍更加正电性并且为粉末形式的任何金属元素。此类金属的实例包括^f旦不限于锌和锰，包括包含它们的合金(例如锰-铁合金)。术语"环丙基环丙基"表示环丙基部分上的环丙基取代基，并且包括例如1，1'-联环丙烷-1-基、1,1'-联环丙烷-2-基以及不同的异构体，例如(1R,2S)-1，r-联环丙烷-2-基和(1R，2R)-1，r-联环丙烷-2-基。ii基于碳的基团涉及包含碳原子的一价分子组分，所述碳原子通过单键将所述基团连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、不饱和的以及芳族的基团、链、环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制，但是在本发明的上下文中，它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得关注的是基于碳的基团，所述基团选自C,-G烷基、C,-G卣代烷基、以及任选被1-3个选自C,-C3烷基、卣素和硝基的取代基取代的苯基。如本发明公开内容中所涉及的，术语"羧酸"是指包含至少一个羧酸官能团(即-C(0)0H)的有机化合物。术语"羧酸，，不包括碳酸化合物(即H0C(0)0H)。羧酸包括例如曱酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、马来酸和柠檬酸。术语"有效pKa"是指羧酸官能团的pKa,或者如果所述化合物具有一个以上的羧酸官能团，则"有效pKa"是指酸性最强的羧酸官能团的pKa。如本文所述，通过将物质或混合物的等分试样与约5至20体积的水混合，然后测定所得含水混合物的pH(例如用pH计)，来测定非水性物质或混合物例如反应混合物的"有效pH"。如本文所述，"大体上无水的"物质是指所述物质包含按重量计不超过约1%的水。化学名"靛红酸酐，，是与当前化学文摘名"2H-3，1-笨并瞎嗪-2，4(lH)-二酮"相应的另一个名称。本发明的实施方案包括实施方案A1:发明概述中描述的用于制备式1的化合物的方法，所述方法包括使试剂(1)(即式2的化合物)与试剂(2)(即至少一种式3的化合物)和试剂(3)(即至少一种式4的化合物)接触。实施方案A2:实施方案A1中的方法，其中R'为NHR3。实施方案A3:实施方案Al或A2中的方法，其中f为C「C,烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基曱基或曱基环丙基。实施方案A4:实施方案A3中的方法，其中W为d-"烷基或环丙基曱基。实施方案A5:实施方案A4中的方法，其中R3为CH3。实施方案A6:实施方案Al至A5中任一项的方法，其中W为CH3。实施方案A7:实施方案Al至A6中任一项的方法，其中M'选自钠、钾、4如和铯。实施方案A8:实施方案A7中的方法，其中M'选自钠和钾。实施方案A9:实施方案A8中的方法，其中M'为钾。实施方案A10:实施方案Al至A9中任一项的方法，其中X为Br或Cl。实施方案All:实施方案Al至A10中任一项的方法，其中试剂(3)包含至少约80%的1-萘基双(三苯基膦)氯化镍。实施方案A12:实施方案All的方法，其中试剂(3)包含至少约90%的l-萘基双(三苯基膦)氯化镍。实施方案A13:实施方案Al至A12中任一项的方法，其中试剂(2)摩尔数(即CN的摩尔数)与试剂(1)和试剂(3)摩尔总数的比率为至少约1。实施方案A14:实施方案Al至A13中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比为至少约1.O7。实施方案A15:实施方案A14中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比为至少约1.5。实施方案A15A:实施方案A15中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比为至少约2。实施方案A16:实施方案Al至A15A中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比不大于约6。实施方案A17:实施方案A16中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的摩尔比不大于约2.5。实施方案A18:实施方案Al至A17中任一项的方法，其中试剂(3)相对于试剂(1)的摩尔百分比为至少约1%。实施方案A19:实施方案A18中的方法，其中试剂(3)相对于"^式剂(1)的摩尔百分比为至少约5%。实施方案A20:实施方案A19中的方法，其中试剂(3)相对于^式剂(1)的摩尔百分比为至少约7%。实施方案A21:实施方案Al至A20中任一项的方法，其中试剂(3)相对于试剂(1)的摩尔百分比不大于约15%。实施方案A22:实施方案A21中的方法，其中试剂(3)相对于试剂(1)的摩尔百分比不大于约12%。实施方案A23:实施方案A22中的方法，其中试剂(3)相对于试剂(1)的摩尔百分比不大于约10%。实施方案AM:实施方案Al至A23中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)接触。实施方案A25:实施方案A24中的方法，其中使试剂(1)和试剂(2)与适宜的有机溶剂接触形成混合物，然后将试剂(3)加入到所述混合物中。实施方案A26:实施方案A24中的方法，其中试剂(1)和试剂(2)与适宜的有机溶剂接触形成混合物，然后将试剂(3)在适宜的有机溶剂中的浆液加入到所述混合物中。实施方案A27:实施方案A24、A25和A26中任一项的方法，其中所述适宜的有机溶剂包括一种或多种溶剂，所述溶剂选自醇、酰胺以及卣代和未卣代的脂族和芳族烃。实施方案A28:实施方案A27中的方法，其中所述适宜的有机溶剂包括一种或多种溶剂，所述溶剂选自乙醇、N，lf-二曱基甲酰胺、二甲苯和曱苯。实施方案A29:实施方案A27或A28中的方法，其中所述适宜的有机溶剂包括乙醇。实施方案A30:实施方案A29中的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含按重量计至少约50%的乙醇。实施方案A31:实施方案A30中的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含4安重量计至少约70%的乙醇。实施方案A32:实施方案A31中的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含"^重量计至少约80%的乙醇。实施方案A33:实施方案A24至A32中任一项的方法，其中所述适宜的有机溶剂总体积与试剂(l)重量的比率为至少约6mL/g。实施方案A34:实施方案A33的方法，其中所述适宜的有机溶剂总体积与试剂(1)重量的比率为至少约8mL/g。实施方案A35:实施方案A24至A34中任一项的方法，其中所述适宜的有机溶剂总体积与试剂U)重量的比率不大于约15mL/g。实施方案A36:实施方案A35中的方法，其中所述适宜的有机溶剂总体积与试剂(1)重量的比率不大于约10mL/g。实施方案A37:实施方案A24至A36中任一项的方法，其中在不大于约IO(TC的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案A38:实施方案A37中的方法，其中在不大于约75。C的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案A39:实施方案A38中的方法，其中在不大于约45。C的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案A40:实施方案A24至A39中任一项的方法，其中在大于约l(TC的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案A41:实施方案A40中的方法，其中在大于约25。C的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案A42:实施方案A41中的方法，其中在大于约35。C的温度下，使试剂(1)、试剂(2)和试剂(3)在适宜的有机溶剂的存在下接触。实施方案B1:发明概述中描述的用于制备式4的化合物的方法，所述方法包括使试剂(i)(即至少一种式9的化合物)和试剂(ii)(即至少一种金属还原剂)与试剂(iii)(即双(三苯基膦)二氯化镍接触。实施方案B2:实施方案B1中的方法，其中试剂(i)和试剂Ui)在适宜的有机溶剂(iv)的存在下接触形成混合物，然后将试剂(Ui)加入到所述混合物中。实施方案B3:实施方案Bl或B2中任一项的方法，其中试剂(i)和试剂(ii)与适宜的有机溶剂接触形成混合物，然后将试剂(iii)在适宜的有机溶剂中的浆液加入到所述混合物中。实施方案B3A:实施方案B2中的方法，其中将试剂(iii)以适宜的有才几溶剂(iv)中的浆液形式加入到由试剂(i)、试剂(ii)和适宜的有机溶剂(iv)形成的混合物中。实施方案B4:实施方案Bl至B3中任一项的方法，其中通过在适宜的有机溶剂(v)的存在下使三苯基膦与六水合氯化镍(II)接触，制得试剂(iii)。实施方案B5:实施方案B4中的方法，其中三苯基膦与六水合氯化镍(II)的摩尔比为至少约2。实施方案B6:实施方案B5中的方法，其中三苯基膦与六水合氯化镍(II)的摩尔比为至少约2.5。实施方案B7:实施方案Bl至B6中任一项的方法，其中三苯.基膦与六水合氯化镍(II)的摩尔比不大于约4。实施方案B8:实施方案B7中的方法，其中三苯基膦与六水合氯化镍(II)的摩尔比不大于约3。实施方案B9:实施方案B4至B8中任一项的方法，其中所述适宜的有机;容剂(v)为乙醇。实施方案B10:实施方案Bl至B9中任一项的方法，其中试剂(i)包含至少约80%的l-氯萘。实施方案Bll:实施方案B10中的方法，其中试剂(i)包含至少约90%的1-氯萘。实施方案B12:实施方案Bl至Bll中任一项的方法，其中试剂(iii)与试剂(i)的摩尔比为至少约0.3。实施方案B12A:实施方案Bl中的方法，其中试剂(iii)与试剂(i)的摩尔比为至少约0.《实施方案B13:实施方案B12中的方法，其中试剂(iii)与试剂(i)的摩尔比为至少约0.5。实施方案B14:实施方案Bl至B13中任一项的方法，其中试剂(iii)与试剂(i)的摩尔比不大于约l。实施方案B15:实施方案B14中的方法，其中试剂(iii)与试剂(i)的摩尔比不大于约0.8。实施方案B16:实施方案Bl至B15中任一项的方法，其中试剂(ii)包含锌。实施方案B17:实施方案B16中的方法，其中锌与试剂(i)的摩尔比为至少约l。实施方案B18:实施方案B17中的方法，其中锌与试剂(i)的摩尔比为至少约1.5。实施方案B19:实施方案B16至B18中任一项的方法，其中锌与试剂(i)的摩尔比不大于约5。实施方案B20:实施方案B19中的方法，其中锌与试剂(i)的摩尔比不大于约3。实施方案B21:实施方案Bl至B20中任一项的方法，其中试剂(i)与试剂(iii)的摩尔比为至少约l。实施方案B22:实施方案B21中的方法，其中试剂(i)与试剂(iii)的摩尔比为至少约2。实施方案B23:实施方案Bl至B22中任一项的方法，其中试剂(i)与试剂(iii)的摩尔比不大于约3。实施方案B24:实施方案B23中的方法，其中试剂(i)与双(三苯基膦)二氯化镍的摩尔比不大于约2.5。实施方案Cl:发明概述中描述的用于将镍杂质从其与式1的化合物的混合物中移除的方法，所述方法包括在氰化物水溶液的存在下使所述混合物与氧4矣触。实施方案C2:实施方案Cl中的方法，其中所述氰化物水溶液包含氰化钾或氰化钠。实施方案C3:实施方案Cl或C2中的方法，其中通过用空气将镍杂质和式1的化合物的混合物鼓泡，或使所述混合物与空气接触，来使所述混合物与氧接触。17实施方案C4:实施方案Cl至C3中任一项的方法，其中在不大于约IOO'C的温度下使镍杂质和式1的化合物的混合物与氧和氰化物水溶液接触。实施方案C5:实施方案C4中的方法，其中在不大于约70。C的温度下使镍杂质和式1的化合物的混合物与氧和氰化物水溶液4妄触。实施方案C6:实施方案C5中的方法，其中在不大于约5CTC的温度下使镍杂质和式1的化合物的混合物与氧和氰化物水溶液接触。实施方案C7:实施方案Cl至C6中任一项的方法，其中在大于约25。C的温度下使镍杂质和式1的化合物的混合物与氧和氰化物水溶液接触。实施方案C8:实施方案C7中的方法，其中在大于约45。C的温度下使镍杂质和式1的化合物的混合物与氧和氰化物水溶液接触。实施方案D1:发明概述中描述的用于制备式5结构化合物的方法，所述方法使用由式2的化合物制得的式1的化合物。实施方案D2:实施方案Dl中的方法，其中Z为N。实施方案D3:实施方案D1中的方法，其中Z为CH。实施方案D4:实施方案Dl至D3中任一项的方法，其中W为H、C「C4烷基、环丙基、环丙基曱基或甲基环丙基。实施方案D5:实施方案D4中的方法，其中f为d-C4烷基或环丙基曱基。实施方案D6实施方案D7实施方案D8实施方案D9R7实施方案D5中的方法，其中f为CH3。实施方案Dl至D6中任一项的方法，其中W为CH3。实施方案D1至D8中任一项的方法，其中R5为Br实施方案D1至D8中任一项的方法，其中W为C1。实施方案D10:实施方案Dl至D9中任一项的方法，其中R'为H。本发明的实施方案可以任何方式组合。在下列方案1-8中，式1至12的化合物中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、M1.X和Z的定义与上文发明概述和实施方案描述中的定义相同，除非另外指明。式la、lb和lc是式l的子集。式2a是式2的子集'如方案1中所示，在本发明的方法中，通过使式2的化合物与至少一种式3的碱金属氰化物和至少一种式4的化合物接触来制备式1的化合物。方案1在方案1的方法中，式3的化合物包含M'，其为碱金属，优选K、Na、Cs或Rb，更优选K或Na,并且最优选K。由于据信由式3的化合物提供的氰化物首先与式4的化合物反应，然后与式2的化合物反应，因此反应的化学计量需要相对于式2和4的化合物的摩尔数之和，至少一摩尔当量的式3的化合物。一种或多种式3的化合物(即CN摩尔数)相对于式2结构化合物的摩尔比通常为约1.07至约6。虽然可使用更高含量的式3的化合物，但是如此没有特别的优点，并且更高的含量会增加原料和废物处理的成本。用相对于式2结构化合物，摩尔比为约1.5至约2的式3通常可获得最高的产物收率。在某些情况下，式3的化合物与式2的化合物的最佳摩尔比根据粒度而变化(然而摩尔比仍在上述范围内)。例如，得自商业来源的碱金属氰化物可由具有不同粒度分布的不规则形状颗粒组成。因此，当使用可商业购得的碱金属氰化物而不是使用粒度更小的材料时，最佳摩尔比有时更大。使用之前研磨或碾磨》咸金属氰化物可提供粒度更小的材料。在本发明的方法中，一种或多种式4的化合物用作化学物质源，所述化学物质可催化式2的化合物向式1的化合物的转化。在方案1的方法中，式4为l-萘基双(三苯基膦)二氯化镍(还被称为反式-(1-萘基)双(三苯基膦)二氯化镍)或者式4为l-萘基双(三苯基膦)二氯化镍和2-萘基双(三苯基膦)二氯化镍异构体的混合物。如果使用异构体混合物，则所述混合物优选包含至少约80%,并且更优选至少约90%的1-萘基双(三苯基膦)二氯化镍。一种或多种式4的化合物相对于式2的化合物的总摩尔百分比优选为约1%至约15°/。。由于大于1%的摩尔百分比通常可加速反应，而高于15%的百分比一般几乎不提供附加有益效果却增加成本，因此摩尔百分比更优选为约7%至约10%。当与式2的化合物连接的X为Br时，摩尔百分比最优选为约6%至约7%;当X为Cl时，摩尔百分比最优选为约9.5%至约10%。在某些情况下，在除了与式4键合的配体以外的适宜配体存在下实施方案1的方法是有益的。适宜的配体是能够与镍配位的配体，包括例如取代的膦(例如三苯基膦)或环二烯烃(例如1,5-环辛二烯)。通常通过加入相对于式2的化合物约1摩尔°/。至2摩尔％的三苯基膦或约10摩尔％的1,5-环辛二烯，并且提高反应温度，来增进反应速率和收率。相对于无配体(不同于在式4中键合的配体)下实施所述方法，在本发明的方法中加入适宜的配体，还会影响最佳反应温度。例如，与约4(TC至45。C下不加入三苯基膦的反应相比，当在约45。C至75。C范围内的反应温度下加入相对于式2的化合物约5-10摩尔°/。的三苯基膦时，通常可获得最适宜的反应速率，提供最高的式1的化合物的收率。然而在某些情况下，更大量的与式4中键合的配体不相同的配体的有效性将缩减。具体地讲，使用含量大于约10摩尔％三苯基膦，反应速率通常不显示出改善。通常在适宜的有机溶剂中实施方案1的方法。可使用多种有机溶剂来构成用于该方法的适宜的有机溶剂。通常4吏用式2的化合物优选完全或至少大体上可溶解于其中，并且相比之下式3和4的化合物在所用溶剂体积下具有低溶解度的溶剂，可最圆满地实施所述方法。提供最佳产率的溶剂是其中式3的化合物在普通环境温度(例如25°C)下的溶解度在约20至100mmol/L范围内的那些。适宜的溶剂的实例包括醇，尤其是4氐级链烷醇，例如甲醇和乙醇，酰胺例如N,N'-二甲基甲酰胺，以及由代和未卣代的芳族烃例如二甲苯、曱苯和氯苯，以及它们的混合物。其中乙醇为主要组分(例如按重量计至少50%、70%或80%)的溶剂通常提供较好的结果。作为适宜的有机溶剂，尤其值得关注的是乙醇或乙醇与曱苯或二曱苯的混合物或它们的组合。如果使用乙醇和二曱苯和/或甲苯的混合物，则乙醇体积与二曱苯和/或曱笨体积的比率通常在约5:1至约2:1的范围内。方案1方法中所用有机溶剂的总体积相对于式2的化合物重量优选介于约6mL/g和约15mL/g之间，并且更优选介于约6mL/g和约10mL/g之间以提供高浓度的反应物，同时保持可搅拌性。在反应期间，所述溶剂可以不同的方式并且在不同的时刻加入，例如在反应历程开始时一次性加入，在反应历程期间或加入一种或多种试剂过程的间歇期间分批加入。例如，可使一种或多种试剂分散、溶解或部分溶解于适宜的有机溶剂中，然后加入到包含一种或多种试剂和适宜的有^L溶剂的反应混合物中。优选的加入^^莫式涉及将一种或多种式4的化合物作为分散在适宜的有机溶剂中的浆液加入到包含式2的化合物、一种或多种式3的化合物和适宜的有机溶剂的混合物中。优选使用无氧溶剂实施方案1的方法，因为溶解在溶剂中的氧会造成式4的化合物氧化，尤其是在加热时。可使用标准技术来获得无氧溶剂，包括例如在惰性气氛(例如氮气或氩气)中回流/蒸馏溶剂(任选在干燥剂例如钠和二笨曱酮、碳酸钾、硫酸4美的存在下)，用惰性气体(例如氮气或氩气)将溶剂鼓泡，或将溶剂冷冻(使用液氮)，施加真空，然后使溶剂升温至室温。此外，优选在无氧环境中实施方案1的方法。在已加入所有试剂之后降低反应容器中大气氧的含量通常是尤其有利的。可使用获得无氧环境的标准技术，包括例如使用真空泵抽空反应容器，然后用惰性气体(例如氮气或氩气)再增压至大气压。将该方法重复两次或多次以进一步降低氧在反应容器中的含量。使用约2至3kPa的外施真空将抽空/再增压循环重复三次，通常可有效将氧从反应容器中移除。可以多种顺序来混合试剂，例如将式2的化合物、一种或多种式4的化合物、一种或多种式3的化合物混合，然后加入到适宜的有机溶剂中。然而，为了制备式1的化合物，已发现最优选的加入顺序包括，使式2的化合物和一种或多种式3的化合物与适宜的有才几溶剂混合以形成混合物，然后将一种或多种式4的化合物加入到所述混合物中。如果在方案1方法中使用配体例如三苯基膦或1，5-环辛二烯，则顺序通常包括使式2的化合物、一种或多种式3的化合物和配体与适宜的有机;容剂混合以形成混合物，然后将一种或多种式4的化合物加入到所述混合物中。组分加入的方式可影响存在于反应混合物中组分之间的现场摩尔比并且影响产率和纯度。因此，当制备式1的化合物时，当以可控分批方式将式4加入到反应容器中时，通常可获得一种或多种式4的化合物相对于其他组分的最佳现场摩尔比。可以若干方式进行分批加入，但是优选一种方法，所述方法包括将一种或多种式4的化合物分散在适宜的有机溶剂中以形成浆液，然后将所述浆液分批加入到^1应容器中。用于此类分批加入的常规方法涉及，在约15分钟内加入一定量的一种或多种式4化合物在反应溶剂(例如乙醇)中的浆液，以致使式4的化合物与式3的碱金属氰化物的摩尔比介于约0.005至1和约0.01至1之间。在第一次加入完成约45分钟至2h之后，同样加入第二等份式4化合物的浆液。相续同样加入更多等份的浆液，直至将所需的式4的化合物总量加入到反应混合物中。无论加入模式如何，反应过程期间式4的化合物的加入总量与上文和实施方案中的描述相同。本发明的方法通常在介于约l(TC和IO(TC之间，并且更典型介于约35。C和75'C之间的温度下进行。在没有加入配体的情况下，通常在范围介于约4CTC和45。C之间的温度下，达到使得式1的化合物以最高收率和纯度快速转化的最适宜反应速率。为在此温度范围内实现组分的反应，将组分混合，然后升温至约4(TC和45。C之间，或者在介于约4CTC和45。C之间的温度下将一种或多种组分加入到反应混合物中。例如，可将一种或多种式和45。C之间的反应混合物中。式l的化合物可通过本领域已知的标准技术分离，包括过滤、萃取、蒸发和结晶。由于式1的化合物在环境温度下通常为固体，因此它们最易于通过过滤分离，任选接着用水和/或有机溶剂(例如二甲苯、曱苯、乙醇)洗涤。可通过减压浓缩滤液，使所得残余物在有机溶剂(例如二曱苯、曱苯、乙醇)中成浆，过滤并且任选用水和/或有机溶剂(例如二曱苯、曱苯、乙醇)洗涤，分离出额外的产物。固体产物可通过从适宜的有机溶剂(例如乙醇、曱醇、乙腈)中重结晶，来进一步纯化。根据反应条件和随后的纯化方法，在最终产物中可能存在不可取的镍杂质，包括镍(0)络合物。本发明提供了将镍杂质从其与式1的化合物的混合物中移除的方法。所述方法包括，在氰化物水溶液的存在下使所述混合物与氧接触，从而形成水溶性镍络合物，所述络合物易于通过过滤与式1的化合物分离，然后用水洗涤所收集的固体。在本发明的方法中，可以若干方式使包含镍和式1的化合物的混合物与氧接触，但是最方便的方式是，用空气将包含镍、式1的化合物和氰化物水溶液的混合物鼓泡，或者简单地使所述混合物与空气接触。可使用多种用作氰化物源的试剂来制备氰化物水溶液，但是由于可能性和经济性原因，氰化物水溶液优选为水和KCN和/或NaCN的混合物。通常，如果在方案1方法中使用过量的式3的碱金属氰化物，则无需额外的碱金属氰化物。例如，如果方案1方法中所用的一种或多种式3的化合物的摩尔数大于式2和4的化合物的摩尔数之和，则简单地通过将足量的水加入到固体粗混合物中以将固体悬浮，然后使混合物与空气接触，同时搅拌，来将镍杂质从粗反应产物中移除。然后通过将含水混合物过滤，并且用水洗涤收集的固体，分离出不含镍的产物。如果方案1方法中所用的一种或多种式3的化合物的摩尔数小于式2和4的化合物的摩尔数之和，则通过将氰化物水溶液(例如KCN和/或NaCN的水溶液)加入到固体粗混合物中，同时使所述混合物与空气接触，然后过滤含水混合物，并且用水洗涤收集的固体，分离出不含镍的产物，将镍杂质从反应产物中移除。用于该方法的反应温度优选介于约25'C和IO(TC之间，并且通常在约45。C下获得最佳结果。所述反应通常在约1至2h内完成，然而此时间可根据氧化剂(即氧)传递到反应混合物中的速率而不同。通过搅拌和摇动所述混合物可有利于氧的传递。在某些情况下，反应混合物颜色的改变(例如从灰色变为白色)表明反应已完成。本发明的方法提供了在约10至约24h内以通常高收率(例如约80%至85%)制得式1的化合物的有效方法。尤其值得关注的是，本发明的方法可用于以优异的纯度提供非常高收率的式1的化合物，即使这些化合物以及式2的起始化合物包含氨基取代基，并且在某些情况下氨基取代基可能潜在参与副反应。方案1的方法示于下文实施例2至4中。如方案2所述，式2的化合物可通过将式6的化合物卤化制得。通常4吏用多种本领域已知的卣化试剂，例如卣元素(例如Cl2、Br2、I2)、磺酰氯、N-卣素琥珀酰亚胺(例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS))或卣化试剂例如包含过氧化氢和由化氢的混合物，来实现卣化。描述这些方法的主要参考文献，参见PCT专利公布WO2006/068669(方案11和实施例1,步骤E)、W02003/015519(方案4和实施例1，步骤A)、W02006/062978(方案15;实施例2，步骤A;实施例4,步骤B，以及实施例5,步骤B)、和WO2004/067528(方案ll和实施例1，步骤A)。方案2制备式2的化合物(其中X为Br，并且R'为NHR3)的另一种方法涉及用包含溴的气体处理来溴化式6的化合物，如PCT专利申请PCT/US07/25800中所述，并且由参考实施例1方法示出。如方案3中所示，还可通过在羧酸的存在下，使式7的靛红酸酐接触式8的烷基胺来制备式2(其中R'为丽R3)的化合物。方案3由于胺例如式8的化合物是^5咸，因此在无羧酸的存在下，式7和8的化合物的混合物将是碱性的(例如有效pH高于7)。羧酸可用作緩沖剂，以降低反应混合物的有效pH。由于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性，因此可使用多种羧酸。羧酸分子上可存在其他官能团并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约2至约5范围内的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、邻苯二曱酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。由于成本原因，优选廉价的羧酸，例如曱酸、乙酸、丙酸和苯曱酸。尤其优选可低价以其无水形式商购获得的乙酸(被称为"冰醋酸，，)。26羧酸与式8的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。该胺盐可在加入式7的靛红酸酐化合物之前预形成，或者通过将式8的胺计量加入到式7的化合物与羧酸的混合物中就地生成所述胺盐。对任一种加入模式而言，一般最好在反应期间，将混合物的有效pH保持在介于约3和约7之间。由于混合物的有效pH由羧酸与式8的胺组合的緩冲效应产生，因此可通过调节羧酸与式8的胺的摩尔比，根据羧酸的有效pKa,来调节有效pH。式8的胺相对于羧酸的摩尔量通常在约0.8至约3的范围内。更具体地讲，当组合模式涉及将式8的胺计量加入到式7的靛红酸酐化合物和羧酸的混合物中时，式8的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.95至约3。当组合模式涉及在加入式7的化合物之前形成胺盐，则式8胺与羧酸的摩尔比优选为约0.8至约1,05;只要使用的式8的胺与羧酸的摩尔比率近似相等(例如约0.95至约1.05),则形成的胺盐通常以相对于式7的化合物约1.1至约5的摩尔当量使用。为了使转化最佳化，式8的胺与式7的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为1.0，然而由于效率原因以及经济原因，无论组分如何混合，所述摩尔比优选为约1.1至约1.5。式8的胺相对于式7的化合物的摩尔量可以显著大于1.5，尤其是在几乎以等摩尔比率(例如约0.95至约1，05)j吏用胺与酸时。当反应介质大体上无水时，可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通常由式7和式8的大体上无水的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含约5%或更低，更优选约1%或更低，并且最优选约0.1%或更低的水(按重量计)。如果所述羧酸为乙酸，则其优选为冰醋酸形式。方案3中的反应通常在液相中进行。在许多情况下，除了式2、7和8的化合物以及羧酸以外，所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约5或更大介电常数的那些，例如烷基腈、面旨、醚或酮。所述溶剂优选应大体上无水以有利于获得大体上无水的反应介质。由于效率原因和经济原因，溶剂与式7的化合物的重量比率通常为约1至约20，并且优选为约5。二氧化碳以方案3反应副产物的形式形成。形成的大部分二氧化碳作为气体从反应介质中释出。优选以有利于控制二氧化碳释放出的此类速率和温度来将式7的化合物加入到含式8的胺的反应介质中，或将式8的胺加入到含式7结构化合物的反应介质中。反应介质的温度通常介于约5和75。C之间，更通常介于约35和55。C之间。式2的产物可由本领域已知的技术分离，包括pH调节、萃取、蒸发、结晶和层析。例如，可用相对于式8的起始化合物，约3至15重量份的水稀释反应介质，任选用酸或碱调节pH以使酸性或碱性杂质的去除最佳化，可任选分离出水相，并且通过减压下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于式2的化合物通常在环境温度下为结晶固体，因此它们一般最易于通过过滤来分离，任选接着用水洗涤，然后干燥。方案3的方法由X为氯的参考实施例2示出。如方案4所示，式7的靛红酸酐可由式2a(式2,其中R'为OiT并且W为H)的邻氨基苯曱酸经由环化反应制得，所述环化反应涉及在适宜的溶剂例如曱苯或四氢呋喃中，用光气或光气等同物例如三光气或氯曱酸烷基酯(例如氯曱酸曱酯)来处理邻氨基苯曱酸。所述方法描述于PCT专利公布W02006/068669中，包括与方案4相关的具体实例。还可参见Coppola的"Synthesis"(1980,(7)，第505至536页)和Fabis等人的"Tetrahedron"(1998,54(36)，第10789至10800页)。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在本发明的另一方面中，式4的化合物由下述方法制得，所述方法包括使至少一种式9的化合物、至少一种金属还原剂和如方案5中所示的双(三苯基膦)二氯化镍(式10)接触。.在方案5方法中，式9可以是1-氯萘或1-氯萘和2-氯萘的混合物。可由商业来源最便利地获得一种或多种式9的化合物。有多个商业供应商提供l-氯萘，然而它通常仅可以1-氯萘和2-氯萘的异构体混合物形式获得。例如，FisherScientific(Pittsburgh,Pennsylvania)和AldrichChemical(Milwaukee,WI)供应才支术级l一氯萘，为90:10的l-异构体和2-异构体的混合物。本领域的技术人员将认识到，可将l-氯萘和2-氯萘的混合物分离以分离出1-氯异构体。然而，在方案5方法中，使用得自商业来源的1-氯萘而无需分离异构体是最为便利的。如果使用1-氯萘和2-氯萘的混合物，则所述混合物优选包含至少约80%，并且更优选至少约90%的1-氯萘。无论使用单一异构体(即l-氯萘)还是异构体的混合物，式9的化合物相对于式10的化合物的总摩尔比通常为约1至约3，并且优选约2至约2.5，并且最优选约2至约2.1。双(三苯基膦)二氯化镍(式10)是可商购获得的，并且还可由可商购获得的原料例如六水合氯化镍(n)和三苯基膦制得；参见例如Brandsma等人的"SyntheticCommunications"(1990年，20(20),第3153至3156页)。无论双(三苯基膦)二氯化镍(式10)得自商业来源还是得自合成，其用于本发明的方法中的相对于式9的摩尔比通常为约0.3至约1,并且优选约G.4至约0.5。本发明的方法中的金属还原剂为例如锌或锰，并且优选锌。如果使用元素锌作为金属还原剂，则相对于一种或多种式9的化合物的摩尔比最优选为约1至约5,并且更优选为约1至约2。方案5的方法通常在适宜的有机溶剂中实施。适宜的有机溶剂包括多种对金属还原剂呈惰性的极性有机溶剂。在本发明的方法上下文中，术语极性有机溶剂是指极易溶于水或混溶于水的有机溶剂。极性有机溶剂包括醇，尤其是低级链烷醇例如甲醇和乙醇，醚例如四氢呋喃和对-二氧杂环己烷，酰胺例如N，N-二曱基曱酰胺和N,N-二甲基乙酰胺，以及腈例如乙腈。作为溶剂尤其值得关注的是乙醇，其可提供高收率的式4化合物。由于式4的化合物可与存在于反应溶剂中的大气氧反应，因此通常^f吏用无氧溶剂。获得无氧溶剂的技术包括已在方案1方法中论述的那些。为制备式4的化合物，优选的加入顺序包括，将式10的化合物加入到至少一种金属还原剂、至少一种式9的化合物和适宜的有机溶剂的混合物中。作为加入模式，还优选将式10的化合物在适宜的有机溶剂中的浆液加入到至少一种金属还原剂、至少一种式9的化合物和适宜的有机溶剂的混合物中。就上述任一加入模式而言，由于将式10的化合物加入到反应混合物中，会发生放热反应，因此优选加入速率，4吏得反应混合物的温度保持在约25。C和80。C之间，并且更优选在约5(TC和7(TC之间。根据式10的化合物的加入速率，反应混合物可变得非常粘稠，含有固体；使反应温度保持如上所述的加入速率緩解了此问题并且提供了可搅拌的混合物(即可由常规装置搅拌)，这使产率和纯度最大化。反应时间根据温度而变化，但是当反应混合物的温度介于约5(TC和8(TC之间时，所述反应通常在lh内完成。在方案5的反应中，根据式9的原料，获得的产物是1-萘基双(三苯基膦)氯化镍或萘基双(三苯基膦)氯化镍的1-异构体和2-异构体的混合物。无论异构体组成如何，式4产物可通过本领域已知的标准技术分离，包括过滤、萃取、蒸发和结晶。例如，由于式4的化合物在环境温度下为晶体，因此将反应混合物冷却之后，可通过过滤收集所述产物。任选用水、酸稀释水溶液和有机溶剂洗涤收集的固体产物，并且干燥。本发明的方法提供了在约1至约2h内以通常高收率(例如约90%至95%)制得式4的化合物的有效方法。该方法值得注意的特征是，可使用试剂加入顺序来提供比先前已知用于制备这些化合物的方法更好的反应放热控制性。此外，式10的化合物的优选加入顺序能够便利地控制反应温度并且提供易由常规装置搅拌的反应混合物。这些特征使得该方法尤其适用于大规模商业制备中。方案5的方法示于下文实施例1中。在本发明的另一方面，由方案1的方法制得的式1的化合物可用于中间体来制备式5的化合物。式5的化合物可用作杀昆虫剂，如例如PCT专利公布WO2003/015518和WO2006/055922中所述。R2为CH3或C1;W为H、C-CJ克基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基、或曱基环丙基；Z为CR8或N;R5为C1、Br、CF3、0CF2H或0CH2CF;W为F、Cl或Br;R'为H、F或Cl;和R8是H、F、Cl或Br。有多种途径能够由式1的化合物制备式5的化合物。如方案6中所述，一种此类方法涉及使式la的化合物(式1，其中R'为0R4，并且W为H)与式11的吡唑-5-曱酸偶合，获得式12的氰基苯并嚼嗪酮。氰基苯并嗯。秦酮与式8的胺的后续反应获得式5的化合物。第一步的条件涉及在叔胺例如三乙基胺或吡啶的存在下，将甲磺酰氯按序加入到式11的吡唑中，接着加入式la的化合物，然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至溶剂回流温度的最佳温度下，在纯态或在多种适宜溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、乙醚、二氧杂环己烷、曱笨、二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步，苯并嚼、嗪酮与胺反应生成邻氨基苯其中曱酰胺。对应笨并螺嗪酮化学的总数，参见Jakobsen等人的"BiorganicandMedicinalChemistry"(2000,8，第2095至2103页)以及其中引用的参考文献。还可参见G.M.Coppola's"J.HeterocyclicChemistry"(1999年,36，第563至588页)。此外，参见PCT专利公布WO2004/067528,其提出了示于方案6中的通法，包括与方案6相关的实验实施例。方案6l.MeS(0)2CI叔胺NH，CO，H3.叔胺4.MeS(0)2Cl制备式5的化合物的另一种方法示于方案7中。在该方法中，通过将式lb的化合物(式1，其中R'为N肌3)、式11的吡唑和石黄酰氯根据PCT专利公布W02006/062978中提出的通法组合，制得式5的化合物，所述文献全文以引用方式并入本文中。33方案7如WO2006/062978中所述，有多种反应条件可用于此转化中。通常在溶剂和碱的存在下，将磺酰氯加入到式lb和11的化合物的混合物中。磺酰氯一般是RS(0)2C1的化合物，其中R为基于碳的基团。就该方法而言，R通常为C,-G烷基、d-Cz卣代烷基、或任选被1至3个取代基取代的笨基，所述取代基独立地选自卣素、C，-&烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包括曱磺酰氯U为CIU、丙磺酰氯(R为(0]2)2013)、苯磺酰氯(R为苯基)、和对曱苯磺酰氯U为4-曱基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪费少而值得关注。要达到完全转化，需要在化学计量上至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔式11的化合物。磺酰氯与式11的化合物的摩尔比通常不超过约2.5,更通常不超过约l.4。当式lb、11的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中彼此接触时，则形成式5的化合物。由于式lb和11的起始化合物在正常环境温度下通常为固体，因此使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂，可最圆满地实施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下，式11的羧酸可仅具有微弱的溶解度，但是其与所加入碱所形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于该方法的溶剂包括腈，例如乙腈和丙腈；酯，例如乙酸曱酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，例如丙酮、曱基乙基酮(MEK)和曱基丁基酮；卣代烷，例如二氯曱烷和三氯曱烷；醚，例如乙醚、曱基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对-二氧杂环己烷；芳族烃，例如苯、曱苯、氯苯和二氯苯；叔胺，例如三烷基胺、二烷基苯胺和任选取代的吡啶；以及上述物质的混合物。值得关注的是溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、曱基叔丁基醚、THF、对-二氧杂环己烷、曱苯和氯苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈，因为其通常可以优异的收率和/或纯度获得产物。由于本发明的方法中的反应生成氯化氢作为副产物，其将另外结合式lb、5和11的化合物上的碱性中心，因此在至少一种加入的石咸的存在下，可最圆满地实施所述方法。所述碱还有利于羧酸与石黄酰氯化合物以及邻氨基苯曱酰胺的构建性(constructive)相互作用。加入的碱与式11的羧酸的反应形成盐，所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。虽然可在磺酰氯加入的同时、交替或甚至之后加入所述碱，然而通常在磺酰氯加入之前，力口入所述碱。一些溶剂例如叔胺也可用作石威，并且当这些被用作溶剂时，它们在化学计量上大大过量于作为碱时的化学计量。当碱不用作溶剂时，碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约2至约2.2,并且优选为约2.1至约2.2。优选的碱是叔胺，包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-甲基吡咬、3-曱基吡。定、2，6-二曱基吡啶和吡啶。尤其值得关注的碱是3-曱基吡啶，因为其与式11的羧酸形成的盐通常可高度溶解于溶剂例如乙腈中。式5的化合物可通过本领域技术人员已知的方法从反应混合物中分离出来，包括结晶、过滤和萃取。PCT专利公布WO2006/062978公开了与方案7的方法相关的具体实例。同样，方案7的方法示于下文实施例5中。式11的吡唑-5-曱酸(其中R'为卣素(例如Cl或Br))可由5-氧代-3-吡唑烷曱酸酯制得，通过用卣化剂处理制得3-囟代-4,5-二氢-lH-吡唑-5-曱酸酯，随后用氧化剂将其处理，获得式11的酸的酯。然后可将酯转化成对应的酸。可使用的卤化试剂包括例如卣氧化磷、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卣代三烷基正膦、二囟代二苯基正膦、草酰氯和光气。可使用的氧化剂包括例如过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一辟b酸氢钟(例如Oxone)和高锰酸钾。卣化和氧化方法以及制备起始5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的方法的描述参见PCT专利公布W02003/016283、W02004/087689和W02004/011453。为将酯转化成羧酸，可采用多种化学文献中报导的可用方法，包括在无水条件下亲核裂解，或涉及使用酸或碱的水解法(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"第2片反(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1991年)第224至269页)。优选石成催化的水解方法由相应的酯来制备式11的羧酸。适宜的碱包括碱金属氢氧化物(包含锂、钠或钾金属)。例如，可将酯溶解在水和醇例如曱醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，使酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸例如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT专利公布WO2003/016283提供了将酯转化为酸的相关实验实施例，示出了石成催化的水解方法。作为另外一种选"t奪，式11的吡唑-5-曱酸可由4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-曱酸酯制得，通过使其经由酸催化的脱水反应制得酯，然后转化成式11的酸。典型的反应条件涉及在介于G和IO(TC的温度下，在有机溶剂例如乙酸中，用酸例如硫酸处理4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-曱酸酯。所述方法描述于PCT公开W02003/016282中。使用上述方法，可进行酯至酸的转化。同样，W02003/016282提供了用于将酯转化成酸的相关实验实施例。如下文方案8中所示，式lb的邻氨基苯曱酰胺还可由式lc的对应酸或酯(式1，其中R'为OR4,并且114为H或d-G烷基)制得。由羧酸生成酰胺通常涉及加入偶联剂(例如四氯化硅，或通常在1-羟基苯并三唑的存在下的二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二曱基氨丙基)碳二亚胺)。由邻氨基苯曱酸制备邻氨基苯曱酰胺的方法公开于M.J.Kornet，s"JournalofHeterocyclicChemistry1992"(29(1)，第103至105页);PCT专利公布W02001/66519-A2;T.Asano等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2004年，14(9),第2299至2302页)；H.L.Birch等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005，15(23),第5335至5339页)；和D,Kim等人的"Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"(2005年，15(8)，第2129至2134页)中。T.Asano等人还报导，可通过N-保护的苯胺中间体或通过4H-3,l-苯并聰。秦-2，4(1H)-二酮(靛红酸酐)中间体，由邻氨基笨曱酸制备邻氨基苯曱酰胺。由酯形成酰胺通常涉及在极性溶剂例如乙二醇中加热所述酯与适当的胺。可用于将邻氨基苯曱酸酯转化成邻氨基笨曱酰胺的方法描述于PCT专利公布WO2006/062978中。E.B.Skibo等人也在"JournalofMedicinalChemistry"(2002年，45(25),第5543至5555页)公开，可使用氰化钠催化剂由对应的邻氨基苯曱酸酯制得邻氨基苯曱酰胺。方案7和6中的方法仅例证了用于将式1的化合物转化成式5的羧酰胺的众多方法中的两个。本领域已知有多种方法可用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述可参见M.North's"ContemporaryOrg.Synth."(1995年，2，第269至287页)。具体的方法包括，在脱水偶耳关剂例如1,1'-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-隨唑烷基)次膦酰氯或苯并三唑-1-基氧基三(二曱基氨基)辚六氟磷酸盐，或者聚合物结合的类似试剂例如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下，通常在惰性溶剂例如二氯曱烷或N，N-二曱基曱酰胺中，4吏式lb的化合物与式11的化合物接触，如PCT专利公布WO2003/15518中一般公开的。在W02003/15518中还7〉开了制备式11的^f匕合物的酰基氯衍生物的方法，通过在催化量N，N-二曱基曱酰胺的存在下使式11的化合物接触亚硫酰氯或草酰氯，然后在酸清除剂例如胺碱(例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和聚合物负载的类似物)或氢氧化物或碳酸盐(例如NaOH、K0H、Na2C03、K2C03)的存在下，通常在惰性溶剂例如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙醚或二氯曱烷中，使衍生的酰基氯与式lb的化合物接触。产物即式5的化合物可通过本领域技术人员已知的方法^^人反应混合物中分离出来，包括结晶、过滤和萃取。无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是例证性的，而不方案8以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的原料不必由过程描述于其他实施例或步骤中的具体制备步骤制得。在下列实施例中，当与溶剂结合使用时，术语"无氧，，是指其中的大气氧在使用之前已通过技术移除的溶剂，所述技术涉及在回流下加热溶剂，同时施加适度的真空，然后用氮气使包含所述溶剂的烧瓶增压。在实施例1至4中，在加入所有试剂之后，使用真空泵将反应容器中的氧抽空，然后使用氮气将容器再增压至大气压。通常采用外施真空，将抽空/再增压循环重复三次。以距四曱基硅烷的低场ppm数为单位记录'H画R谱；s表示单峰，d表示双峰，m表示多J奪，并且brs表示宽单峰。参考实施例12-氨基-5-溴-N,3-二曱基苯曱酰胺(式2的化合物)的制备方法向配备有机械搅拌器、热电偶、冷凝器和Teflon含氟聚合物管(0.16cm内径x0.32cm外径或1/16"内径xl/8"外径)(以使得管末端浸没在反应混合物表面以下的方式放置)的1000mL烧瓶中，加入乙酸(226mL)。在15分钟内加入含水氢氧化钠(50%，25g)的水(85g)溶液，然后加入2-氨基-N,3-二曱基苯甲酰胺(50g，0.305fflo1)(制备方法参见PCT公开W02006/062978),并且将混合物在55。C下加热。向一颈上配备浸料管的200mL两颈烧瓶中，加入液溴(50.lg)，并且将另一颈与1000mL烧瓶上的Tefloi，管连接。然后使氮气通过浸料管以约0.0Um3(0.4cuft)/h的速率，在液溴面下通气2.5h，期间夹带在氮气中的溴蒸汽流出200mL两颈烧瓶，并且通过Teflon管进入到反应混合物中。然后使反应温度在溴蒸汽加入期间以及加入之后30分钟内保持在约55°C，然后冷却至45°C,并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(50%，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约10°/。总体积的氢氧化钠溶液之后，停止加入，并且在45。C下将反应混合物搅拌lh。lh之后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氢氧化钠溶液。在加入完成之后，将反应混合物在45。C下搅拌30分钟，然后冷却至l(TC，并且搅拌lh。将混合物过滤，并且用曱醇(130mL)和水(260raL)38洗涤所收集的固体，然后在真空烘箱中，于45。C下干燥至恒重，获得固体状标题化合物(67g，HPLC测定纯度为99,4面积％，89.7%收率)，其在133-135"C下熔化。'H蘭R(國O-cU58.30(m，1H),7.49(d，1H)，7.22(d,1H),6.35(brs，2H)，2.70(d，3H),2.06(s，3H)。参考实施例22-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯曱酰胺(式2的化合物)的制备方法向配备有温度计和氮气鼓泡器的300mL烧弁瓦中，加入乙酸乙酯(100mL)和乙酸(12.6g，0.21mol)。将无水曱胺(6,3g，0.20mol)加入到液体混合物表面以下，将其冷却以保持温度低于35°C,然后分批加入6-氯-8-曱基-2H-3，1-苯并隨、嗪-2，4(1H)-二酮(21g，0.lOmol)(制备方法参见方案4)，同时保持反应混合物在35。C至4(TC。在6-氯-8-曱基-2H-3，1-苯并嚼。秦-2，4(1H)-二酮完全加入之后，使温度保持在40。C至"。C，并且经由HPLC分析检测反应进展。当反应混合物的分析显示，残余不超过0.5%的6-氯-8-甲基-2H-3，l-笨并瞎。桊-2，4(1H)-二酮时(约20分钟)，将水(50mL)加入到反应混合物中。连接蒸馏头，施加适当真空，并且在约46。C至60。C的内温和约30至50kPa的压力下将乙酸乙酯蒸馏出来。为代替通过蒸馏移除的乙酸乙酯，加入水以保持反应器内的原液体体积。当显著量的水开始蒸出时，将含水浆液冷却至10°C。通过过滤收集固体，并且在60。C和13.3kPa下干燥以提供标题化合物，为白色结晶固体(19g,约95'%收率，由HPLC分析峰面积得出纯度高于98%)。实施例11-萘基双(三苯基膦)氯化镍和2-萘基双(三笨基膦)氯化镍的混合物(式4的化合物)的制备方法在70'C下，向无氧乙醇(136mL)中的锌(325目，12g，0.185mol)的搅拌过的混合物中，加入1-氯萘(FisherScientific,约90:10的1-异构体和2-异构体混合物，30g,0.185mol)。在30分钟内将双(三苯基膦)二氯化镍(60g，0.091mol)的无氧乙醇(U6mL)中的浆液加入到保持在65。C的反应混合物中。在完全加入之后，4吏搅拌过的反应混合物在65。C下保持lh。将反应混合物冷却至2(TC,以一定的速率滴加盐酸(30%,72mL)，使得混合物的温度保持在2(TC和30。C之间。在完全加入后，将反应混合物在25。C下搅拌lh,之后氢气停止释放。将反应混合物过滤，并且连续用乙醇(180mL)、盐酸(1N，2xl80mL)、乙醇(2x180mL)和己烷(180mL)洗涤收集的固体。在50°C下将固体在真空炉中干燥过夜，获得标题化合物的混合物，为深黄色固体(62.lg，90.8%收率)，在147。C下融化，并且有明显的分解。IR(石蜡糊法)1481、1434、1306、1243、1186、1095、1027、999cm—'。实施例22-氨基-5-氰基-N,3-二曱基苯甲酰胺(式1的化合物)的制备方法在45。C下搅拌加热2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺"会照参考实施例1的方法制备)(20.0g，0.082,1)、氰化钾(10.4g,0.159mol)和无氧乙醇(60mL)的混合物。分四批向反应混合物中加入萘基双(三苯基膦)氯化镍(即实施例1的产物，1-异构体和2-异构体的混合物)(4.Olg，5.36隨o1)在无氧乙醇(60mL)中的浆液。在约18分钟内完成每次加入，并且在第一次加入之后，后续加入在前一次加入完成约50、75、和105分钟之后开始。在第二次加入之后，将无氧乙醇(15mL)加入到反应混合物中，以有利于搅拌。在第四次加入完成之后，将反应混合物在45。C下搅拌5.7h，然后在10分钟内再加入萘基双(三苯基膦)氯化镍(0.5g，0.67mmo1)的无氧乙醇(10mL)浆液。在45。C下搅拌过夜，加入曱苯(100mL)，并且在减压下蒸发溶剂。再加入曱苯(150mL)，并且再在減压下蒸发溶剂。将所得固体在曱苯(120mL)中浆化，过滤，并且用曱苯(100mL)和水(2x70mL)洗涤。在50。C下将固体在真空炉中干燥过夜，获得标题化合物，为白色固体(12.68g,81.8%收率)。将一部分产物从乙腈中重结晶，获得分析样本，在204.(TC至204.5。C下融化。NMR(DMS0—d6)58.44(s,1H)，7.81(s,1H),7.43(s，1H)，7.17(s,2H),2.73(d，3H)，2.09(s，3H)。实施例32-氨基-5-氰基-N，3-二曱基苯曱酰胺的第二种制备方法在45。C下搅拌加热2-氨基-5-溴-N，3-二曱基苯曱酰胺(按照参考实施例1的方法制备)(20.0g，0.082mol)、氰化钾(10.4g，0.159mol)、三苯基膦(0.28g，1,07,ol)和无氧乙醇(60mL)的混合物。分四批向反应混合物中加入萘基双(三苯基膦)氯化镍(即实施例1的产物，1-异构体和2-异构体的混合物)(4.0g,5.35mmo1)在无氧乙醇(60mL)中的浆液。每次加入在约15分钟内完成。在第一次加入之后，后续加入在前一次加入完成约75分钟之后开始。在第三次加入之前，将无氧乙醇(15mL)加入到反应混合物中以有利于搅拌。在第四次加入完成之后，将反应混合物在45。C下搅拌1.25h，然后在10分钟内再加入萘基双(三苯基膦)氯化镍(0.5g，0.67隱o1)的无氧乙醇(10mL)浆液。在45。C下再搅拌1.5h之后，反应混合物的气相色谱分析表明，2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯曱酰胺的转化率为约96%，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺为主要产物。在45。C下搅拌过夜，加入二曱苯(50mL)，并且使混合物在75。C下加热。lh之后，将混合物冷却至25°C，并且过滤(形成湿饼)。减压蒸发滤液，并且使残留物在二曱苯(40mL)中浆化，然后过滤通过前面获得的湿饼。将湿饼用二甲苯(2x30niL)洗涤，然后悬浮于水(120mL)中，并且在45。C下加热lh，同时与空气"l矣触。在冷却至之后，将混合物过滤，并且用水(2x30mL)洗涤固体，然后在S(rC的真空炉中干燥过夜，获得标题化合物，为白色固体(13.g，88%收率)。'H丽R谱图与对实施例2产物的报告相同。实施例42-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺的第三种制备方法在45。C下搅拌加热2-氨基-5-氯-N，3-二曱基苯曱酰胺(按照参考实施例2的方法制备)(32.6g，0.164mol)、氰化钾(在使用之前研磨，16g，0.246mol)、三苯基膦(0.56g，2.13,ol)、无氧乙醇(100mL)和二曱笨(40mL)的混合物。分六批向反应混合物中加入萘基双(三苯基膦)氯化镍(即实施例1的产物，1-异构体和2-异构体的混合物)(12g，16mmo1)在无氧乙醇(100mL)中的浆液。每次加入在约15分钟内完成。第二次加入在第一次加入完成约45分钟之后开始，并且所有后续加入在前一次加入完成约105分钟之后开始。将反应混合物在45。C下搅拌过夜之后，气相色谱分析表明，2-氨基-5-氯-N,3-二曱基苯甲酰胺的转化率为约95.3%，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主要产物。将无氧乙醇(40mL)加入到反应混合物中，并且将混合物在75。C下加热。lh之后将混合物冷却至25°C,并且过滤，形成湿饼，用二曱苯UOmL)洗涤。在减压下蒸发滤液，并且将加热至50。C的二曱苯(30mL)加入到残留物中。在冷却至25。C之后，使混合物过滤通过前面获得的湿饼，其用二曱苯(2x40mL)洗涤。将湿饼悬浮于水(240mL)中，并且将悬浮液在45。C下加热lh,同时与空气接触。在冷却至25。C之后，将混合物过滤，并且在50。C下将固体在真空炉中干燥过夜，获得标题化合物，为白色固体(25.6g，82.5%收率，由HPLC分析得出纯度高于95%)。'H丽R谱图与对实施例2产物的报告相同。实施例53-溴-l-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-曱基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-lH-吡唑-5-曱酰胺(式5的化合物)的制备方法向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-lH-吡唑-5-曱酸(制备方法参见PCT专利公布冊2003/015519)(99.0%纯度，3.03g，0.Olmol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯曱酰胺(按照实施例2方法制得)(1.99g,0.Olmol)在乙腈(16mL)中的混合物中，加入3-曱基吡"定(2.92mL,0.03mol)。在2(TC至25。C下，将曱磺酰氯(1.08mL,0.014mol)滴加到反应混合物中。在搅拌3h之后，将水(7.5mL)滴加到反应混合物中，同时将温度保持在2Q。C和25。C之间。15分钟之后，加入浓盐酸(0.5mL)，并且使反应混合物在20。C至25。C下搅拌lh。将混合物过滤，并且用乙腈-水(4安体积计87:13的混合物，2x2mL)、接着用水(2x2mL)洗涤收集的固体，然后在氮气下干燥，获得标题化合物(4，80g,基于96.6%的无水检测分析，校正收率为92.6°/。)，为灰白色固体，在206。C至208。C下融化。'HNMR(DMSO—d6)510.52(brs，1H)，8.50(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.17(dd,1H)，7.88(d，1H)，7.76(d，1H)，7.62(m，1H)7.41(s，1H),2.66(d,3H),2.21(s，3H)。42表1示出了根据本发明的方法制备式1的化合物的具体转化。在表1和下表中t表示^又，s表示仲，n表示正，i表示异，c表示环，Me表示曱基，Et表示乙基，Pr表示丙基，并且Bu表示丁基。一系列基团可类似进行简化；例如，"c-PrCH2"表示环丙基曱基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>表lR'为NHR3,X为Br并且M'为R'为N11R3,X为CI并且M'为R'为NHR3,X为I并且M1为K。K。K。e！e!MeHMeHMeHMeMeMeMeMeMeMeEtMeEtMeEtMen-PrMen-PrMen-PrMei-PrMei-PrMei—PrMen-BuMen-BuMen-BuMei-BuMei-BuMei—BuMes-BuMes-BuMes-BuMet—BuMet-BuMet-BuMec-PrMec-PrMec—PrMec-PrCH2Mec-PrCH2Mec-PrCH2Mel-CH.广c-PrMe1-CH厂c-PrMe卜CH广c-PrMe2-CH广c-PrMe2-CH广c-PrMe2-CH「c-PrMe1,1'-联环丙烷-2-基Me1,1'-联环丙烷-2-基Me1，1'-联环丙烷-2-基Me1,1'-联环丙烷-l-基Me1,1'-联环丙烷-1-基Me1,1'-联环丙烷-l-基Me(IR，2S)-1，r-4关环丙Me(1R'2S)-1,r-联环丙Me(1R,2S)-1，1'-联环丙烷-2-基烷-2-基烷-2-基R'为NHR3,X为Br并且M'为R'为NHR3,X为Cl并且M'为R为NHR3,X为I并且M'为Na。Na。Na。k！MeHMeHMeHMeMeMeMeMeMeMeEtMeEtMeEtMen-PrMen-PrMen-PrMei-PrMei-PrMei一PrMen-BuMen-BuMen-BuMei-BuMei_BuMei-BuMes-BuMes-BuMes-Bu<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>R'为OR4,X为Br并且M'为K。Men—BuMei-BuMes-BuMet-BuR'为OR4,X为Br并且M'为Na。MeMeMeMeMeMeMeMeMeHMeEtn-Pri-Prn-Bui-Bus-But—BuK。MeMeMeMeNa。MeMeMeMeMeMeMeMeMeR'为OR4,X为Br并且M'为CICICICICIi-Prn-Bui-Bus-But一BuR'为OR"CICICICICIX为CI并且M'为R'为OR4,X为I并且M1为K。n-BuMen-Bui-BuMei-Bus-BuMes-But一BuMet-BuX为CI并且M'为R'为OR4，X为I并且M1为Na。HMeHMeMeMeEtMeEtn—PrMen-Pri-PrMei-Prn-BuMen-Bu卜BuMei-Bus—BuMes-But-BuMet_BuX为I并且M'为R'为OR4,X为Br并且M'为Na。HCIHMeCIMeEtCIEtn_PrCIn-Pri-PrCI卜Prn-BuCIn_Bui一BuCIi一Bus-BuCIs-But一BuCIt-Bu表2示出了根据本发明的方法由式2的化合物制备式5的化合物的具体转化。例如，使用磺酰氯例如曱磺酰氯，在溶剂例如乙腈和碱例如3-曱基吡咬的存在下，按照方案7的方法，可实现式1的化合物向式5的化合物的转化。就这些具体转化而言，M'为K。表2ccccR一HMEnRecce46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>为Me，X为Br，R'为H并112为Me，X为Br，R'为H并112为Me,X为Br，R'为H并-Z为N。且Z为N。且Z为N。MeClFMeClClMeClBrEtClFEtClClEtClBrn-PrClFn-PrClCln-PrClBri-PrClF卜PrClCli-PrClBrn-BuClFn-f〗uClCln—BuClBri-BuClFi-BuClCli—BuClBrs-BuClFs_BuClCls-BuClBrt-BuClFt-BuClClt-BuClBrc-PrClFc-PrClClc一PrClBrc-PrCH2ClFc-PrCH2ClClc-PrCH2ClBr1-CH「c-PrClF1-Clh-c-PrClCll-CH广c-PrClBr2-CH厂c-PrClF2-Clh-c-PrClCl2-CH广c-PrClBrr-联环丙烷-ClF1，l'-fl关环丙坑-ClCl1,r-联环丙烷-2--ClBr2-基2-基基l'-联环丙烷-ClF1，]'-联环丙烷-ClCl1,i'-联环丙烷-l--ClBr1-基1-基基HOCH2CF3FH0CF2HFHCF3BrMeOCH2CF3FMeOCF2HFMeCF3Brt-BuOCH2CF3Ft-BuOCF2HFt-BuCF3Brl'-联环丙烷-OCH2CF3F1,r-联环丙烷-OCF2HF1-CH广c-PrCF3Brl-基2-基HOCH2CF3Cl11OCF2HCl2-CH广c-PrCF,BrMeOCH;CF3ClMeOCF2HCl1,1'-联环丙烷-2-基-CF3Brt-BuOCH2CF，Clt-BuOCF2HCl1，l'-写关环丙烷-1-基-CF3Br,1'-联环丙烷-OCH2CF3Cl1,1'-联环丙烷-OCF2HClHCF3Cl1-基1-基HOCH2CF3BrHOCF2HBrMeCF3ClMeOCH2CF3BrMeOCF2HBrt-BuCF3Clt-BuOCH2CF3Brt-BuOCF2HBrl-CH广c-PrCF3Cl，1'-联环丙烷-OCH2CF;Br1，1'-3关环丙烷-OCF2HBr2-CH广c-PrCF3Cl1-基]-基HCF3Fl-CH「c-PrCF3F1,r-联环丙烷-2-基-CF3ClMeCF3F2-CIl广c-PrCF3F1，r-联环丙烷-1-基-CF3Clt-BuCF3F1l'-联环丙烷-2_基CF3F1,r-联环丙烷-1-基-CF3F48W为Me,X为CI,R'为H并112为Me,X为Cl，R'为H并112为Me,X为Cl,R'为H并且Z为N。且Z为N。且Z为N。&a!HBr11BrClHBrBrMeBrFMeBrClMeBrBrEtBrFEtBrClEtBrBrn—PrBrFn-PrBrCln—PrBrBri-PrBrFi-PrBrCli-PrBrBrBrFn-BuBrCln-BuBrBri-BuBrFi-BuBrCli-BuBrBrs-BuBrFs-BuBrCls-BuBrBrt-BuBrFH〗uBrClt-BuBrBrc—PrBrFc-PrBrClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH2BrClc-PrCH2BrBr1-CH广c-PrBrF-CH广c-PrBrCll_CH「c-PrBrBr2-CH广c-PrBrF2-CH广c-PrBrCl2-CH3-c-PrBrBr1,r-联环丙烷-BrF1，r-联环丙烷-BrCl1,r-联环丙烷-2--BrBr2-基2-基基1,r-联环丙烷-BrFi,r-联环丙烷-BrCl1，r-联环丙烷-l--BrBr1-基l-基基HCIF1!ClClHClBrMeCIFMcClClMeClBrEtCIFEtClClEtClBrn-PrCIFn-PrClCln_PrClBri-PrCIFi-PrClCli-PrClBrn~BuCIFn-BuClCln-BuClBri-BuCIFi-BuClCli-BuClBrs-BuCIFs-I3uClCls-BuClBrt一BuCIFt-BuClClt-BuClBrc-PrCIFc-PrClClc_PrClBrc-PrCH2CIFc-PrCH2ClClc-PrCH2ClBr1-CH3-c-PrCIFl-CH广c-PrClCl1-CH广c-PrClBr2-CH3-c_PrCIF2-CH广c-PrClCl2-CH「c-PrClBr1，l'-联环丙烷-CIF1,r-联环丙烷-ClCl1,1'-联环丙烷-2--ClBr2-基2-基基1，l'-l关环丙烷-CIF1,r-联环丙烷-ClCl1'r-联环丙烷-i-ClBr1-基l-基基HOCH2CF3FHOCF2HFHCF3BrMeOCH2CF3FMeOCF2HFMeCF3Brt-BuOCH2CF3Ft-BuOCF2HFt-BuCF3Bri，r-联环丙烷-OCII2CF3F1,1'-联环丙烷-OCF2HF1-CH3-c-PrCF3Bri-基2-基HOCH2CF3CIHOCF2HCl2-CH3-c-PrCF3Br<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>W为CI,X为Br,R'为H并R'为Cl,X为Br,f为H并112为Cl,X为Br，R'为H并且Z为N。且Z为N。且Z为N。&[[MeOCH2CF3ClMeOCF2HCl1，r-联环丙烷-2--CF3Br基t—BuOCH2CF,Cl卜BuOCF2HCl1,1'-3关环丙烷-l--CF3Br基1,1'-联环丙烷-OCH2CF,Cli,r-联环丙烷-OCF2HClHCF3Cl1-基i-基HOCH2CF3BrHOCF2HBrMeCF3ClMeBrMeOCF2HBrt-BuCF3Clt一BuOCH2CF3Brt-Bu0CF2HBrl-CH「c-PrCF3Cli,r-联环丙烷-OC:,Br，'-耳关环丙烷-OCF2HBr2-CH]-c-PrCF3Cli-基1-基HCF.,F1-CH广c-PrCF3F1,l'-联环丙烷-2--CF3Cl基MeCF3F2-CU;-c-PrCF3F1,r-联环丙烷-i--CF3Cl基t一BuCF3F]，1'-J^环丙烷-CF3F1,r-联环丙烷-1-陽CF3F2-基基W为Cl，X为I，R7为H并W为Cl,X为I,R'为H并112为Cl,X为I,R'为H并且Z为N。且Z为N。且Z为N。&^HBrF1BrClHBrBrMeBrFMeBrClMeBrBrEtBrFEtBrClEtBrBrn-PrBrFn_PrBrCln-PrBrBri-PrBrFi-PrBrCli-PrBrBrn-BuBrFn—BuBrCln-BuBrBri-BuBrFi-BuBrCli-BuBrBrs-BuBrFs-BuBrCls-BuBrBrt-BuBrFt-BuBrClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrBrClc一PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH2BrClc-PrCH2BrBrl-CH「c-PrBrF卜CH「c-PrBrCll-CH广c-PrBrBr2-CH「c-PrBrF2-Cl「c-PrBrCl2-CH广c-PrBrBr1,l'-联环丙烷-BrF1,1'-JI关环丙烷-BrCl1,r-联环丙烷-2-BrBr2-基2-基基1，联环丙烷-BrFi，r-Jf关环丙烷-BrCl1,r-联环丙烷-i-BrBrl-基1-基基HClFHClClHClBrMeClFMeClClMeClBr53<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>W为Me,X为Cl,R'为H并且Z为CH。1，1'-耳关环丙烷-2-BrF基l，l'-联环丙烷-1-BrF基HClMeClt-BuClc-PrClc-PrCH2Cl1，1'-耳关环丙烷-2-Cl基1,1'-耳关环丙烷-l-ClF基HClBrMeClBrt-BuClBrc-PrClBrFFFFFFc-PrCH2ClBrl，l'-联环丙烷-2-ClBr基l，l'-3关环丙烷-l-ClBr基HCF]FMeCF3Ff为Me,Z为CH。X为I,R'为H并且^KB!HBrFMeBrFt-BuBrFc-PrBrFc-PrCH2BrF1,1'-联环丙烷-2-BrF基l，l'-联环丙烷-l-BrF基HClFW为Me,X为Cl,且Z为CH。I!1，l'-联环丙烷-2基1,l'-联环丙烷-1基HMet-Buc-Prc-PrCH21,1'-联环丙烷-2基,1'-l关环丙》克-1基Etc-Prc-PrCH21,1'-联环丙烷-2基HMeR'为H并-BrBr一BrBrClClClClClClClClClClClClClClCF3BrCF3BrCF3BrCF3BrCF3ClCF3Clt—BuCF3ClMeCF3Cl2-CH3-c-PrCF3FR2为Me,X为I,R'为H并且Z为CH。HMet-Buc-Prc—PrCH2BrBrBrBrBrBrBrBrBrBrl,l'一联环丙烷-2—BrBr基l,r-联环丙烷-1-BrBr基HClClW为Mc,X为Cl，R'为H并且Z为Cl!。&联环丙烷-OCFdCl2-基MeOCF2HBrEtOCF2HBrMeOCH2CF3FEtOCH2CF3Fc-PrOCH2CF3F-PrCH2OCH2CF3Cl联环丙烷-OCH2CF3Cl2_基MeOCH2CF3BrEtOCH2CF3Br11BrClMeBrClt-BuBrClc一PrBrCl-PrClhBrClJI关环丙烷-BrCl2-基-联环丙烷-BrCl1-基t—BuF112为Me,X为I,R'为H并且EtOCF2HBrZ为CH。MeOCF2HEtOCF2Hc-PrCH2OCF2Hc-PrOCF2Hc-PrCH2OCF2H1,r-联环丙烷-OCF2H2-基MeOCF2Hw一FFFcccB56<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>V为CI,X为I,117为H并W为Cl，X为I,R'为H^个W为Cl,X为I,R'为H并且且Z为CH。且z为cn。Z为CH。I!a!MeClBrHBrClc_PrCF3Brt-BuClBrMeBrClc-PrCH2CF3Brc-PrClBrt-BuBrCl1,1'-联环丙烷-2--CF3Br基c-PrCH2ClBrc-PrBrClHCF3Cl1,1'-联环丙烷-2-ClBrc-PrCH2BrClMeCF3Cl基i，r-联环丙烷-i-ClBr1，l'-联环丙烷-BrClt-BuCF3Cl基2-基HCF,F1，l'-联环丙烷-BrClMeCF3Cl1-基MeCF3Ft-BuCF3F2-CH3-c-PrCF3FR'为Me,X为Br,R7为F并R'为Me,X为Brf为F并W为Me,X为Br,R'为F并且Z为N。且Z为N。且Z为N。^&E!HBrFHClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFt-BuClClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrClClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCH2ClClc-PrCH2BrBr1,1'-联环丙烷-2-BrFi,r-联环丙烷-ClCl1，1'-联环丙烷-1--BrBr基1-基基1，1'-联环丙烷-l-BrFMeOCF2HFHClBr基HClFEtOCF2HFMeClBrMeClFc-PrOCF2HClt-BuClBrt-BuClFc-PrClhOCF2HClc-PrCIBrc-PrClFi，r-联环丙坑-OCF2HClc-PrCH2ClBr〗-基c-PrCH2ClFMeOCF2HBr1，r-联环丙烷-2--ClBr基1，1'-联环丙烷-2-ClFEtOCF2HBri,r-联环丙烷-1-ClBr基基HBrClMeOCH2CF3FHCF3FMeBrClEtOCH2CF3FMeCF3Ft-BuBrClc.一PrOCH2CF3Clt-BuCF3Fc-PrBrClc-PrCH;OCH2CF3Cl2-CH「c-PrCF3Fc-PrCH2BrCl1,1'-4关环丙烷-OCH2CF3Cl1,1'-联环丙烷-2-CF3Fl-基基W为Me,X为Br,R'为F并W为Me,X为Br,R'为F并112为Me,X为Br,R'为F并且Z为N。且Z为N。且Z为N。1，1'-联环丙烷-l-BrMcOCH2CF3BrEtCF3Br基HCF.,ClEtOCH2CF3Brc-PrCF3BrMeCF3Cl]，r-联环丙烷-CF3Clc.-PrCH2CF3Br2-基t-BuCF3ClMeCF3Bri,r-耳关环丙烷-2--CF3Br基f为Me,X为Cl,117为F并W为Me,X为Cl,R'为F并W为Me,X为Cl，R'为F并且Z为N。且Z为N。且Z为N。&HBrFHClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFt-BuClClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrClClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrCll2ClClc-PrCH2BrBr1，1'-联环丙烷-2-BrF1,l'-联环丙烷-ClCl1,1'-联环丙烷-1-陽BrBr基l-基基i,r-联环丙烷-i--BrFMeOCF2HFHClBr基HClFEtOCF2HFMeClBrMeClFc-PrOCF2HClt-BuClBrt-BuClFc-PrCILOCF2HClc-PrClBrc-PrClF〗，r-联环丙烷-OCF2HClc-PrCH2ClBrl-基c-PrCH2ClFMeOCF2HBr1，1'-耳关环丙烷_2--ClBr基i，r-联环丙烷-2-ClFEtOCF2HBr1,l'-联环丙烷-1-陽CIBr基基HBrClMeOCH2CF3FHCF3FMeBrClEtOCH2CF3FMeCF3Ft-BuBrClc-PrOCH2CF3Clt-BuCF3Fc-PrBrClc-PrClhOCH2CF3Cl2-CH3-c-PrCF3Fc-PrCH2BrCl1，l'-联环丙烷-OCH2CF3Cl1,l'-联环丙烷-2--CF3Fl-基基1，l'-联环丙烷-l-BrClMeOCH2CF3BrEtCF3Br基HCF3ClEtOCH2CF3Brc-PrCF3BrMeCF3Cl1,l'-联环丙烷-CF3Clc-PrCH2CF3Br2-基60<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>W为Cl，X为I,R'为F并且W为Cl,X为I,R'为F并且W为Cl，X为I,1[l7为F并ilZ为N。Z为N。Z为N。&I!i，r-Jf关环丙烷-1-BrMeOCF:HFHClBr基HClFEtOCF2HFMeClBrMeClc-PrOCF2HClt-BuClBrt-BuClFc-I)rClhOCF2HClc-PrClBrc-PrClF1,r-联环丙烷-OCF2HClc-PrCH2ClBrl-基c_PrCH2ClFMeOCF2HBr1,1'-J[关环丙烷-2-ClBr基1，r-4关环丙烷-2-ClFEtOCF2HBri,r-耳关环丙烷-i-ClBr基基HBrClMeOCH2CF3FHCF3FMeBrClEtOCH2CF3FMeCF3Ft-BuBrClc.-PrOCH2CF3Clt-BuCF3Fc-PrBrClc-PrClLOCH2CF3Cl2-CH3-c-PrCF3Fc-PrCH2BrCl1,1'-联环丙烷-OCH2CF3Cl1,1'-联环丙烷-2-CF3F]-基基i，r-联环丙烷-1-BrCIMeOCH2CF:'BrEtCF3Br基HCF;ClEtOCH2CF3Brc-PrCF3BrMeCF3Cl1,r-联环丙烷-CF3Clc-PrCH2CF3Br2-基t_BuCF3ClMeCF3Br1,r-联环丙烷-2-CF3Br基W为Me,X为Br,R7为Cl并{12为Me，X为Br,R'为Cl并W为Me,X为Br,f为Cl》且Z为N。且Z为N。且Z为N。&&&&&HBrF11ClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFt-BuClClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrClClc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-PrClhClClc-PrCH2BrBr1，r-联环丙烷-2-BrF1,r-联环丙烷-ClCl1,r-联环丙烷-l-BrBr基2-基基1,1'-联环丙烷-1-BrFi，r-Ji廷环丙烷-ClClHClBr基1-基HClFMeOCH2CF3FMeClBrMeClFEtOCH2CF3Ft-BuClBrt—BuClFc-PrOCH2CF3Clc一PrClBr63<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>W为Me，X为I,R'为Cl并W为Mc,X为1，R'为Cl并W为Me,X为I，R'为Cl并且Z为N。且Z为N。且Z为N。&MeCF:;OCF,HBr1，r-耳关环丙烷-2--CF3Br基t-BuCF:iF2-CH,-c-PrCF，F1，r-4关环丙烷-1--CF3F基112为Cl,X为Br,R'为ClW为Me，X为BrR'为Cl{12为Me,X为Br,R'为Cl并并且Z为N。并且Z为N。且Z为N。^￡&HBrFHClClHBrBrMeBrFMeClClMeBrBrt-BuBrFH〗uClClt-BuBrBrc-PrBrFc-PrCl"c-PrBrBrc-PrCH2BrFc-Pi-ClhClClc-PrCH2BrBr1,l'-联环丙烷-2--BrF1,l'-联环丙烷-ClCl1,r-联环丙烷-1--BrBr基2-基基1，l'-联环丙烷-l--BrF1,l'-联环丙烷-ClClHClBr基1-基HCFMeOCH2CF3FMeClBrMeClFlit0CH2CF3Ft-BuClBrt-BuClFc-PrOCH2CF3Clc-PrClBrc-PrClFc-PrCH〗OCH2CF3Clc-PrCH2ClBrc-PrCH2ClF1,l'-联环丙烷-0CH:CF3Cl1，r-联环丙烷-2--ClBr1-基基1,l'-联环丙烷-2-ClFMe0C112CF3Br1,i'-联环丙烷-1--ClBr基基HBrClEt0CH2CF3BrHCF3ClMeBrClMe0CF2HFMeCF3Clt-BuBrClEt0CF2HFt-BuCF3Clc-PrBrClc-Pr0CF2HClMeCF3Brc-PrCH2BrClc-PrClh0CF2HClEtCF3Br1,l'-联环丙烷-2-BrCl1,]'-联环丙烷-0CF2HFc-PrCF3Br基2-基HCF3FMe0CF2HBrc-PrCH2CF3BrMeCF3FEt0CF2HBr1,r-联环丙烷-2--CF3Br基t-BuCF3F2-Clh-c-PrCF3F1，r-联环丙烷-l-CF;F基66W为CI,X为I，R'为Cl并R'为Me,X为I,R'为CI并{12为Me,X为I,R'为CI并且Z为N。且Z为N。且Z为N。I!HBrFCICIHBrBrMeBrFMeCICIMeBrBrt-BuBrFt-BuCICIt一BuBrBrc-PrBrFc-卩rCICIc-PrBrBrc-PrCH2BrFc-Pi.ClhCICIc-PrCH2BrBr1,r—联环丙烷-2-Brl71，]'-联环丙烷-CICI1,l'-Jf关环丙烷-l-BrBr基2-基基1,1'-联环丙坑-l-Brl71,1'-联环丙烷-CICIHCIBr基1-基HCIFMeOCH2CF3FMeCIBrMeCIFEtoc,Ft一BuCIBrt-BuCIFc-PrOCH2CF3CIc一PrCIBrc-PrCIFc-PrCli2OCH2CF3CIc-PrCH2CIBrc-PrCH2CI1,1'-Jl关环丙;^充-l-基OCH《F3CI1,1'-联环丙烷-2-基CIBri,r-联环丙》克-2-CIFMe.OCH2CF]Br1,1'-耳关环丙坑-l-CIBr基基HBrCIEtOCH2CF3BrHCF3CIMeBrCIMeOCF2HFMeCF3CIt-BuBrCIEtOCF2HFt-BuCF3CIc-PrBrCIc-卩rOCF2HCIMeCF3Brc一PrCH,BrCIc-PrCH2OCF2HCIEtCF3Br1，r-联环丙烷-2-BrCI1,r-联环丙烷-OCF2HFc-PrCF3Br基2-基HCF;FMeOCF2HBrc-PrCH2CF3BrMeCF3FEtOCF2HBr1,r-联环丙烷-2-基CF3Brt-BuCF3F2-CH广c-PrCF3F1，r-联环丙烷-1-基CF3F权利要求1.用于制备式1的化合物的方法，其中R1为NHR3或OR4；R2为CH3或Cl；R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且R4为H或C1-C4烷基；所述方法包括使(1)式2的化合物其中X为Br、Cl或I；与(2)至少一种式3的化合物M1CN3其中M1为碱金属；和(3)至少一种式4的化合物接触前提条件是当X为Cl时，则R2为甲基。2.权利要求1的方法，其中R'为NHR3。3.权利要求2的方法，其中R3为CH3，R2为CH"并且X为Br或Cl。4.权利要求l的方法，其中M'选自钠和钾。5.权利要求1的方法，其中所述至少一种式4的化合物包含至少约80°/。的1-萘基双(三苯基膦)氯化镍。6.权利要求5的方法，其中所述至少一种式4的化合物包含至少约90%的1-萘基双(三苯基膦)氯化镍。7.权利要求1的方法，其中使式2的化合物、一种或多种式3的化合物和一种或多种式4的化合物在适宜的有机溶剂的存在下接触。8.权利要求1的方法，其中使式2的化合物和一种或多种式3的化合物与所述适宜的有机溶剂接触以形成混合物，并且然后将一种或多种式4的化合物在所述适宜的有机溶剂中的浆液加入到所述混合物中。9.权利要求7的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含一种或多种溶齐'J，所述溶剂选自乙醇、二曱苯、曱苯和N,N'-二曱基曱酰胺。10.权利要求8的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含按重量计至少50%的乙醇，并且M'为钾。11.权利要求1的方法，所述方法还包括通过使(i)至少一种式9的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和(ii)至少一种金属还原剂的混合物与(iii)双(三苯基膦)二氯化镍接触来制备所述至少一种式4的化合物。12.用于制备式4的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述方法包括使(i)至少一种式9的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>和(ii)至少一种金属还原剂的混合物与(iii)双(三苯基膦)二氯化镍接触。13.权利要求12的方法，其中所述至少一种式9的化合物包含至少约80%的l-氯萘。14.权利要求13的方法，其中所述至少一种式9的化合物包含至少约90%的1-氯萘。15.权利要求12的方法，其中使一种或多种式9的化合物和所述至少一种金属还原剂与适宜的有机溶剂^t妄触以形成混合物，并且然后将双(三苯基膦)二氯化镍加入到所述混合物中。16.权利要求15的方法，其中将所述双(三苯基膦)二氯化镍作为在所述适宜的有机溶剂中的浆液加入到由所述一种或多种式9的化合物、所述至少一种金属还原剂和所述适宜的有机溶剂形成的混合物中。17.权利要求1的方法，所述方法还包括用于将镍杂质从其与式1的化合物的混合物中移除的方法，所述方法包括在氰化物水溶液的存在下使所述混合物与氧接触。18.权利要求17的方法，其中所述氰化物水溶液包括氰化钠、氰化钾、或它们的混合物。19.用于制备式5的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中112为CIL或Cl;f为H、C,-C,烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基曱基、或甲基环丙基；Z为CR8或N;R5为C1、Br、CF3、0CF2H或OCH2CF3;W为F、Cl或Br;117为H、F或Cl;并且W为H、F、Cl或Br;所述方法使用式1的化合物其中R'为NHR3或OR4;并且W为H或C,-C,烷基；所述方法的特征在于由权利要求1的方法制备式1的所述化合物。20.权利要求19的方法，其中R2为CH"R3为CH!，115为Br，R、C1,R为H，并且Z为N。21.用于制备式5的化合物的方法，R.5112为CHs或Cl;R'为H、C,-"烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基曱基、或曱基环丙基；Z为CW或N;R5为C1、Br、CF3、0CF2H或OCH2CF3;R6为F、Cl或Br;R'为H、F或Cl;并且W为H、F、Cl或Br;所述方法使用式1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'为NHR'或OR4;并且W为H或C-G烷基；所述方法的特征在于使用由权利要求1的方法制得的式1的化合物作为所述式1的化合物。22.权利要求21的方法，其中W为CH3，W为CH3，115为Br,116为Cl，R7为H,并且Z为N。全文摘要本发明公开了用于制备式1的化合物的方法，所述方法包括使(1)式2的化合物与(2)至少一种碱金属氰化物和(3)至少一种式(4)的化合物接触，其中R¹为NHR³或OR⁴；R²为CH₃或Cl；R³为H、C₁-C₄烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；R⁴为H或C₁-C₄烷基；并且X为Br、Cl或I。本发明还公开了用于制备式(4)的化合物的方法，所述方法包括使(i)至少一种式(9)的化合物和(ii)至少一种金属还原剂的混合物与(iii)双(三苯基膦)二氯化镍接触，并且本发明还公开了用于将镍杂质从其与式(1)化合物的混合物中移除的方法，所述方法包括在氰化物水溶液的存在下使所述混合物与氧接触，此外本发明还公开了用于制备式(5)的化合物的方法，其中R⁵、R⁶、R⁷和Z如公开内容中所定义，所述方法使用式(1)的化合物，所述方法的特征在于由上文公开的方法制备式(1)的化合物。文档编号C07D401/04GK101679283SQ200880019725公开日2010年3月24日申请日期2008年6月23日优先权日2007年6月29日发明者G·D·安尼斯申请人:杜邦公司