一种抗肿瘤化合物的制备方法

专利名称：一种抗肿瘤化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肿瘤化合物的制备方法，具体涉及一种疗效更好、 副作用更小的抗肿瘤化合物的制备方法。
背景技术：
白血病是一种常见的肺瘤疾病，其发病率约为每10万人中3~4人， 居于各种肺瘤疾病发病率的第六位。中国的白血病发病率与其它亚洲国家 相近，但高于欧美国家，其中以十曼性粒细胞性白血病(Chronic Myeloid Leukaemia, CML,又称为慢性髓细胞性白血病)多见。慢性粒细胞性白血 病是一种与染色体9和22相互易位所产生的费城染色体相关的造血干细 胞紊乱。这种染色体易位导致嵌合蛋白产物Bcr-Abl产生，它是ABL酪 氨酸激酶的一种组合性(contitutively)活性形式。慢性粒细胞性白血病是 一种渐进式疾病，它的发展经历了慢性期(chronic),渐快阶段期 (accelerated)和危机期(blast crisis),其中危机期是最成熟的阶段。慢性 粒细胞性白血病具有很高的难治性。三分之二病人的危机期的表现型为骨 髓细胞性的，而余下三分之一病人的危机期的表现型为淋巴细胞性的。
口服ABL激酶抑制剂Imatinib和注射免疫调节剂干扰素都能在慢性 粒细胞白血病病人中产生持久性的响应。Imatinib在治疗慢性期慢性粒细 胞性白血病中是最有效的，其完整的血液响应率(CHR)为95%,完整的 细胞遗传学响应率为39%。虽然Imatinib在治疗慢性期慢性粒细胞性白血 病时非常有效，但是已经出现了对Imatinib的耐药性，例如危机阶段2年 期的耐药性发生率为80%。
美国食品药品管理局(FDA)在2006年6月经快速程序批准了美国 百时美施贵宝公司开发的抗肿瘤新药Dasatinib (商品名为Sprycel,化学 名为N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(6-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基 氨基)p塞唑-5-曱酰胺。Dasatinib是用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML) 和ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病的口服药物。它可以治疗包括 Imatinib (商品名为Gleevec )耐药或不能耐受的慢性粒细胞性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。
Dasatinib属多靶向酪氨酸激酶抑制剂，其最常见的严重副反应是发热、胸 膜积液(在84位受治疗者中有15位出现体液潴留、胃肠道症状和出血事 件)、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困 难、贫血、腹泻和心脏衰竭等(FDA, Oncology Drug Advisory Committee, Briefing Document, Dasatinib， NDA 21-986. June 02， 2006 )。 Dasatinib的生 物利用度低(在临床前的动物实验中，小鼠为14%，狗为34%,猴子为 15% )，蛋白结合率为95%，半衰期1.3 5小时(Louis J. Lombardo, Journal of Medicinal Chemistry. 2004, 47， 6658-6661 )。相比而言，作为治疗慢性粒 细胞性白血病的一线首选药物Imatinib的生物利用度为98%，蛋白结合率 为95%,半衰期为18小时(Clinical Pharmacokinetics, 2005; 44(9):879-894， New Engliand Journal of Medicine, 2001; 344, 1031-1037 )。 Dasatinib的生4勿 利用度过低是导致其对患者个体治疗差异大，副反应高于Imatinib的一个 重要原因，同时低生物利用度也限制了它在抗肿瘤疾病中更广泛的应用， 仅能作为二线药物使用。因此开发疗效更好、副作用更小的抗肿瘤，例如 抗白血病的药物是非常有必要的。

发明内容
因此，本发明的目的是提供一种疗效更好、副作用更小的抗肿瘤化合 物的制备方法。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下
一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，
(I)
其中，R/选自H,任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的 芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂环基， 该方法包括以下步骤
a)式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应，生成式(IV)所示化合物
<image>image see original document page 11</image>
其中，R2为H或任选取代的d C6烷基；
b)在碱性条件下，式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物进行取 代反应生成式(VI)所示化合物<image>image see original document page 11</image> 其中，RS为H，任选取代的C广C6烷基或烷氧基，n为0 4; c)式(VI)所示化合物经水解反应生成式(VII)所示化合物<image>image see original document page 11</image> d)在碱性条件下，式(VII)所示化合物与式(VIII)所示化合物进 行酰胺化反应生成式(IX)所示化合物<image>image see original document page 11</image>
e)式(IX)所示化合物在碱性条件下与式(X)所示化合物进行取代
HN'
OH
OH
(RJ)n
(X) (XI) ;
f)在碱性条件下，式(XI)所示化合物与式(XII)所示化合物进行 酯化反应，生成式(XIII)所示化合物
o
HO
H Boc
(XII) (XIII)
g)式(XIII)所示化合物在酸性条件下反应生成式(I)所示化合物
或其药学上可接受盐。
上述R/可以选自H,未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫 基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、巧l哚基、咪唑基、噻唑基、 苯基或羟基苯基取代的C广Cs直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、 羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的C广Q环 烷基；未取代的或经卣素、氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰 基、酰基或酰胺基取代的苯基；芳基取代的d Q直链或支链烷基；未取 代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基或酰胺基 取代的五元或六元杂环基及吲哚基。
优选地，W可以选自H,未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、巧l哚基、咪唑基、噻唑 基、苯基或羟基苯基取代的d C6直链或支链烷基；未取代的或经氨基、 羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的 C3 Q环烷基；瘗唑基或苯基。
更优选地，R/为H、 -CH(R2)R3、环己基、-SCH3、噻唑基或苯基，其 中R2和R3中之一为H、 CH3或CH2CH3;另一个为H、 C广C3直链或支链烷基、或环丙烷基；R2或R3任选地被一个或多个下列基团取代氨基、 羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、 吲哚基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基。
进一步优选地，为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3 、 -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、
NH
、N
一 、—…一o
优选地，上述R"为H，未取代的或经烷氧基取代的d C6直链或支链 烷基；更优选地，R2为H、 -CH(R4)R5,其中R4和Rs中之一为H、 CH3或 CH2CH3;另一个为H、 C广C3直链或支链烷基。
优选地，上述R 为H,未取代的或经烷氧基取代的C广Q直链或支链 烷基，或C广C6烷氧基；更优选地，R3为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5, 其中R4和R5中之一为H、 CH3或CH2CH3;另一个为H、 C广Q直链或支 链烷基。
优选地，上述n为1或2。
在上述制备方法中，在步骤(a)、 (b)或(e)中，碱性条件可以采用 一种或多种无机碱，例如碱金属，如钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐或烷氧 化物，优选为K2C03、曱醇钠、K3P04或叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、 二异丙基乙胺或吡啶形成；反应的溶剂可以选自CH3CN、四氢呋喃(THF )、 N,N-二曱基曱酰胺(DMF)、 DMSO和CH2C12中的一种或多种；反应的温 度可以为0~100°C。
在上述制备方法中，在步骤(c)中，水解反应在碱性条件下进行， 例如存在一种或多种;咸金属，如锂、钠、钾或铯的氢氧化物；反应的溶剂 可以选自H20、 CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO和CH2C12中的 一种或多种； 反应的温度可以为0 100°C。
在上述制备方法中，在步骤(d)或(f)中，可以分别采用缩合试剂
进行酰胺化或酯化反应，缩合试剂可以为N,N-二环已基碳二亚胺(DCC)、 l-乙基-3-(3-二曱基氨丙基)-碳二亚胺(EDC)、 1-羟基苯并三唑(HOBT)、 N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四曱基脲六 氟磷酸酯(HATU);或选用间接酯化法，例如利用混合酸酐、酰氯(如C1SOC1或C1COCOC1)的酰胺化方法或酯化方法；反应的溶剂可以选自 CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO和CH2C12中的一种或多种；石威性条件可以 采用三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种形成；反应的温度可以 为0~100°C。
在上述制备方法中，在步骤(g)中，所述酸性条件可以釆用选自HC1、 H2S04、 H3P04、对曱基苯石黄酸(TsOH)和三氟乙酸(TFA)中的一种或 多种形成；反应的溶剂可以选自CH3CN、 THF、 DMF、 DMSO、曱苯和 CH2Cl2中的一种或多种；反应的温度可以为0 100°C。
在上述制备方法中，药学上可接受的盐可以选自硫酸、柠檬酸、乙酸、 草酸、盐酸、氢溴酸、》典酸、硝酸、磷酸、酸式磷酸、异烟酸、乳酸、水 杨酸、酸式4宁4蒙酸、酒石酸、油酸、鞣酸、泛酸、4元坏血酸、琥珀酸、顺 丁烯二酸、龙胆酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、 甲酸、苯曱酸、谷氨酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸和双羟萘 酸(即l,l'-亚曱基-双-(2-羟基-3-萘酸))中的一种或多种。成盐时的反应 温度可以为0 60°C。
制备方法中涉及的几种中间体化合物
(IV );
(VI);(R3)n
(XI);
(R3)n
(XIII )。
其中，R1、 W或RS的定义同上文所述。
除非另外特别说明，否则本发明所使用的下述术语具有以下的定义 本发明所使用的"烷基" 一词是指具有1至8个碳原子的饱和直链 或支链的非环状烃基。有代表性的饱和直链烷基包括曱基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基；有代表性的饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、 异丁基、叔丁基、异戊基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2-曱基戊基、3-曱基 戊基、4-曱基戊基、2-曱基己基、3-曱基己基、4-曱基己基、5-曱基己基、 2,3-二曱基丁基、2,3-二曱基戊基、2,4-二曱基戊基、2,3-二曱基己基、2,4-二曱基己基、2,5-二曱基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二曱基己基、3,3-二曱 基戊基、3,3-二曱基己基、4，4-二曱基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-曱基-2-乙基戊基、2-曱基-3-乙基 戊基、2-曱基-4-乙基戊基、2-曱基-2-乙基己基、2-曱基-3-乙基己基、2-曱基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基等。本发明的化合物所包含的烷基可以视需要被一个或多个下 列取代基取代例如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷基硫烷基、芳基硫烷基、 卤素、酰基、硝基、羟基、氰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳氨 基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环氨基、杂环基、杂环氧基、杂环 氨基、杂环硫基等。此外，烷基中的任何碳可以被氧、硫或氮取代。其中， 低级烷基更适用于本发明的化合物。
本发明所使用的"亚烷基" 一词是指与至少2个基团连接的具有至少
CH3
两个连接点的烷基或环烷基(例如，{-CH2-}、 {-CH2CH2-}、 '^^等，
其中括号表示连接点)。亚烷基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的"芳烷基"或"芳基烷基"等词是指经由亚烷基连接 至其它基团的芳基。芳烷基基团可经过取代或未经取代。
本发明所使用的"烷氧基" 一词是指烷基经由氧原子连接至其它基团。 烷氧基基团可以经取代或未经取代。
本发明所使用的"环烷基" 一词是指具有3至8个碳原子的饱和环状 烷基。有代表性环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 环烷基基团可经取代或未经取代。
本发明所使用的"杂环"或"杂环基"等词是指包含杂原子的饱和或 不饱和的环状基团，其中包括芳香杂环(即杂芳基)，典型地为3至7元 环。3至7元杂环可以包含多达4个的杂原子。典型地，杂环上具有至少 一个碳原子。杂原子独立地选自氮，其可以经氧化或季胺碱化；氧；硫。 所述杂环可以经由任何杂原子或碳原子连接。代表性的杂环包括吗啉基、 碌u代吗淋基、p比p各基、p比咯烷基、N-六氢吡咬基、六氢吡。秦基，环氧乙烷 基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基等。 杂原子可以被本领域技术人员己知的保护基所取代，例如，氮上的氬可被 叔丁氧羰基取代。再者，杂环基可视需要被一个或多个取代基，包含但不 限于卣素原子、烷基或芳基所取代。该项定义中仅考虑所述经取代的杂环 基的稳定异构体。杂环基可以经取代或未经取代。
本发明所使用的"杂芳烷基"或"杂芳基烷基"等词是指经由亚烷基 连接基连接于另 一基团的杂芳基。杂芳烷基可以经取代或未经取代。
当特定的取代基在 一 定的结构或基团中出现多次时，取代基的 一致性在每种情形下是互相独立的，即取代基与所述结构或基团中其它的该取代 基的情形可以相同或不同。再者，对于本发明特定的具体实施方案以及示 例化合物中的个别取代基，即使未明确指明其为优选的或未明确指出优选 其与其它取代基的组合，也优选这样的个别取代基以及其与本发明化合物 的其它此类取代基的组合。本发明化合物利用其化学结构和或化学命名予 以界定。当同时参照化合物的化学结构与化学命名，而二者互相抵触时， 则由其化学结构决定所述化合物的性质。形成本发明稳定化合物的取代基 可以是取代或未取代的烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂 环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。烷基、亚烷基、烯基、炔基、 环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基的取代基的 例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、
芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(0)NR6R7、 -NR6C(0)R7、卤素、-OR6、 氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(0)R6、 -NR6R7、 -C(0)OR6、 -OC(0)R6、 -R8C(0) NR6R7、 -OC(0)NR6R7、 -NR6C(0)OR7、 -S(O)。其中R6、 117与118为烷基。 此外，烷基、环烷基、亚烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔基、芳烷 基或杂芳烷基的任何饱和部分亦可以被=0、 =S、 N-R6取代。当杂环 基、杂芳基或杂芳烷基含有氮原子时，其可经取代或未经取代；当杂芳基 的芳族环中的氮原子具有取代基时，所述氮可以形成季胺。本发明所构想 的取代基，以及变量的选择与组合仅是为了形成稳定化合物。
本发明所用的"稳定" 一词是指化合物具有能够被制备出来的稳定性 及维持自身能够被用于实现本发明所描述的目的的完整性，例如治疗性地 给予对象。典型地，所述化合物在不存在过量的水分，在4(TC或40。C以 下的温度下保持稳定至少达90天。
除非另行指明，含反应性官能基团，例如但不限于羧基、羟基或氨基 的本发明化合物还包含其经过保护的衍生物。"经保护的衍生物"是指其 反应性部位被一个或多个保护基封阻的化合物。羧基的适当保护基包括千 基、叔丁基等；氨基与酰胺基的适当保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、千 基氧羰基等；羟基的适当保护基包括苄基、曱氧曱基等；其它适当的保护 基为所属技术领域的技术人员所知晓，参见T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2006，其全部内容均引入本发明作为参考。
本发明所使用的"本发明化合物" 一词及类似名词是指通式(I)所示 的任一化合物或它们药学上可接受的盐，或溶剂化物，对映体、外消旋混合物或多晶型体，亦包含其经保护的衍生物。
本发明所使用的"药学上可接受的盐" 一词是指由通式(I)所示的任 一化合物中的酸性和碱性基团所形成的盐，作为例子的盐包括但不限于， 硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、 硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠 檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、 琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄 糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯曱酸盐、谷氨酸盐、曱磺酸盐、乙
磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐与双羟萘酸(即l,l'-亚曱基-双-(2-羟 基-3-萘酸))盐。"药学上可接受的盐" 一词还指具有酸性官能基(例如羧 酸官能基)的通式(I)所示的任一化合物与药学上可接受的无机或有机碱 形成的盐。适当碱包括但不限于，碱金属(例如钠或钾)的氢氧化物；碱 土金属(例如钓与镁)的氢氧化物；其它金属(例如铝与锌)的氯氧化物； 无机胺与有机胺，例如未经取代或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；二 环己胺；三丁胺；吡啶；N-曱基-N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三 -(2-羟基低级烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺 或三(羟曱基)胺；N,N-二低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，例如N，N-二曱基-N- (2-羟乙基)胺；N-曱基-D-葡萄糖胺；以及氨基酸，例如精氨 酸、赖氨酸等。
本发明所使用的"药学上可接受的溶剂化物" 一词是一个或多个溶剂 分子与通式(I )所示的任 一化合物的一个或多个分子结合形成的溶剂化物。 溶剂化物一词包含水合物(例如，半水合物、单水合物、二水合物、三水 合物、四水合物等)。
本发明所制备的式(I)所示化合物在生物体内分解后能抑制酪氨酸激 酶Bcr-Abl及SRC家族的其它激酶(Lck、 Fyn、 Src、 Hck),因此采用本
以用于治疗癌症的医药用途。其中，所述癌症具体选自白血病、急性粒细 胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急性淋巴性白血 病、脊髓发育不良、多发性骨髓瘤、何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤、小 细胞或非小细胞性肺癌、胃癌、肠癌或结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、 乳腺癌、脑癌、泌尿道低。
具体实施例方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些 实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
2-氨基-4-曱基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱基苯基)氨曱酰基噻唑-2-基 氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯盐酸盐的合成路线
实施例1:制备2-(6-氯-2-曱基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-羧酸乙酯(IV)
向100ml三口瓶中加入20ml DMF,磁力撹拌，将2g 2-氨基瘗唑-5-羧酸乙酯，7.5g Cs2C03 (2eq), 2.85g (1.5eq) 4,6-二氯-2-甲基嘧啶溶于6毫升 DMF,緩慢滴入反应瓶中。滴加完成后，移去冰水浴，自然升至室温(25 。C ),反应24小时后，2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯反应完全。将体系倒入250ml 冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，滤饼依次用水，乙酸乙酯(EA)洗涤 两次，干燥，得浅白色固体2.7g,收率为78%。该化合物为CnHnClN402S, MS-ESI (m/z)的计算值为298.0;实测值297.2 ( 100， M"。
实施例2:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)噻唑-5-羧酸乙酯(VI)
(TC下向250ml三口瓶中加入150ml DMF, 20g实施例1制备的(IV ), 18.76g K2C03 (2eq)，仍有部分原料(IV)未溶解。将20.1g对曱氧基溴苄 (2eq)溶于50mlDMF,滴入反应并瓦中，温度升至5。C，滴加完成后移去冰 浴，自然升温至室温，反应18小时后，原料(IV)反应完全。将反应液倒 入300ml冰水中，抽滤，依次用水，EA洗涤三次，干燥，得到25g白色固 体，收率为89.3%。该化合物为C19H19C1N403S, MS-ESI (m/z)的计算值为 418.1;实测值为419.1 (100, MH+)。
实施例3:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(4-曱氧基苄基)氨基)噻唑-5-羧酸(VII)
向250ml三口并瓦中加入15ml水，90ml THF， 90ml曱醇，用水水浴降 温至0°C ，加入8.38g实施例2制备的(VI),有部分(VI)未溶解。将8.0g
(10eq)氢氧化钠溶于15ml冰水，緩慢滴入反应瓶中，滴加完成后移去冰 浴，不溶物逐渐溶解，反应5小时后(VI)反应完全，蒸除有机溶剂，加入 100ml水，过滤，水洗两次，干燥，得到5.6g白色固体，收率为71.8%。该 化合物为C17H15C1N403S, MS-ESI ( m/z )的计算值为390.1;实测值为389.3
(M-)和345.3 ( M-)。
实施例4:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(4-曱氧基苄基)氨基)-^(2-氯-6-曱基苯基)p塞唑-5-曱酰胺(IX)
向100ml三口瓶加入50ml干燥THF,加入5g实施例3制备的(VII), 升温至5(TC,仍有部分固体未溶解，緩慢的滴加9.08g二氯亚砜(6eq)，固 体迅速溶解，滴加完成后保温50。C，反应0.5小时后有固体析出，反应2小时后，(Vn)反应完全。蒸除溶剂，油泵抽真空，加入50ml干燥THF,有 大量固体未溶，冰水降温至10。C左右，加入10.8g2-曱基-6-氯苯胺(6eq), 反应1小时后，加入3.3g二异丙基乙胺(2eq),固体迅速消失，温度升高至 20°C,室温反应过夜。蒸除有机溶剂，加入150ml 5%盐酸水溶液，剧烈搅 拌，出现固体，抽滤，固体用PE/THF重结晶，得到3.37g白色固体，收率 为51%。该化合物为C24H21C12N502S, MS-ESI (m/z)的计算值为513.1;实 测值为514.0 (MH+)和536.0 ( MH+)。
实施例5:制备^(2-氯-6-曱基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌。秦-1-基)-2-曱基嘧啶-4-基)(4-曱氧基千基)氨基)噻唑-5-曱酰胺(XI)
向50ml三口瓶加入15ml正丁醇，1.5g实施例4制备的(IX )， 1.15g 2-(哌 嗪-l-基)乙醇(3eq), 0.75g二异丙基乙胺(2eq), 110。C反应24小时，蒸除 正丁醇，加入50ml二氯曱烷，饱和碳酸氢钠溶液20ml搅拌30分钟，以免 产品成盐酸盐。水洗三次，TLC检测2-(哌。秦-l-基)乙醇被完全去除，加入 0.2g活性炭，煮沸5分钟，过滤，有机层由红色变为浅黄色。取0.5g中性 氧化铝加入溶液中搅拌5分钟，过滤，用二氯曱烷洗涤中性氧化铝层三次。 用硫酸钠/硫酸镁干燥二氯曱烷溶液，过滤，蒸除溶剂，用曱苯重结晶，得 到0.3g白色固体。该化合物为C30H34ClN7O3S, MS-ESI ( m/z )的计算值为 607.2;实测值为608.4 ( MH+)。
实施例6:制备2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊酸(S)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯(XIII)
氮气保护下，向50ml三口瓶中投入10ml 二氯曱烷，lg实施例5制备 的(XI), 0.8g叔丁氧基羰基(Boc)-L-亮氨酸(2eq)， 0.68g DCC (2eq),室
温搅拌，反应20小时后，(xin)反应完全。过滤不溶物，二氯曱烷洗涤滤
饼两次，在二氯曱烷溶液中加入0.2g冰醋酸(2eq)，以除去未反应完全的 DCC，搅拌1小时，过滤，有机层用10%碳酸钠溶液洗涤两次，TLC检测 Boc-L-亮氨酸被完全去除，水洗两次，硫酸钠/硫S臾镁干燥，过滤，二氯甲烷 洗涤三次，蒸除二氯曱烷，加入30mlEA，析出少量不溶物，过滤，蒸除EA， 得到白色固体，加入少量甲苯，热溶解该固体，加热状态下加入石油醚(PE), 直至有少量油状物析出，再加入少量曱苯至恰好溶解，自然冷却，剧烈搅拌，得到0.9g白色固体，收率为67%。该化合物为C41H53C1N806S, MS-ESI( m/z ) 的计算值为820.3;实测值为821.6 (MH+)。
实施例7:制备2-氨基-4-曱基戊酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰 基)噻唑-2-氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)乙酯盐酸盐(I)
室温下向50ml三口瓶加入0.8g实施例6制备的(XIII )， 5ml 二氯曱烷， 5ml三氟乙酸，0.73g三氟曱磺酸，室温搅拌20小时后TLC检测原料反应完 全，仅有一个新点生成，蒸除有机溶剂，加入20ml二氯甲烷/异丙醇(1: 3) 溶液，20ml水，然后滴加石l酸氢钠的饱和溶液，直至pH值8 9为止，用二 氯曱烷/异丙醇(l: 3)溶液萃取3次，硫酸钠/硫酸镁干燥，过滤，用二氯 甲烷/异丙醇(l: 3)洗涤三次，蒸除大部分溶剂，在剩余的溶剂中通入氯化 氢气体，蒸除溶剂，所得固体用乙醇重结晶，得到0.5g白色固体，收率为 80.6%。该化合物为C28H38C12N803S, MS-ESI ( m/z )的计算值为600.2;实 测值为601.0 (MH+)。
动物体内药理学研究表明化合物(I)的生物利用度为41%;而Dasatinib 的生物利用度为 14% (Cancer Chemotherapy Phamarcology 2008, 61: 365-376 )。
实施例8:制备2-(6-氯-2-曱基嘧啶-4-氨基)噻唑-5-羧酸千酯 按照实施例1中描述的方法制备，除了使用2-氨基噻唑-5-羧酸千酯。
所得的化合物为C16H13C1N402S， MS-ESI (m/z)的计算值为360.04;实测
值为359.1(100, M-ff)。
实施例9:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(4-曱氧基苄基)氨基)噻唑-5-
羧酸千酯
按照实施例2中描述的方法制备，除了使用2-(6-氯-2-曱基嘧啶-4-氨 基)噻唑-5-羧酸千酯。所得的化合物为C24H21C1N403S, MS-ESI (m/z)的 计算值为480.10;实测值为481.3 ( 100, MH+)。
实施例10:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3,4-二曱氧基千基)氨基)噻 唑-5-羧酸乙酯
按照实施例2中描述的方法制备，除了使用3，4-二曱氧基溴千代替化 22合物对曱氧基溴千。所得的化合物为C2GH21C1N404S， MS-ESI (m/z)的计 算值为448.1;实测值为449.2 ( 100，MH+)。
实施例11:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3，4-二曱氧基千基)氨基) 漆唑-5-羧酸
按照实施例3中描述的方法制备，除了使用2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3,4-二曱氧基千基)氨基)噻唑-5-羧酸乙酯代替化合物(VI)。所得的化 合物为C18H17C1N404S, MS-ESI ( m/z )的计算值为420.07;实测值为419.2 (100, M-H-)。
实施例12:制备2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3,4-二曱氧基苄基)氨 基)-N-(2-氯-6-曱基苯基)噻唑-5-曱酰胺
按照实施例4中描述的方法制备，除了使用2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3，4-二曱氧基节基)氨基)噻唑-5-羧酸代替化合物(VII)。所得的化合物 为C25H23C1N503S, MS-ESI(m/z)的计算值为543.09;实测值为544.3( 100, MH+)。
实施例13:制备N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌。秦-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基)(3，4-二曱氧基苄基)氨基)噻唑-5-曱酰胺
按照实施例5中描述的方法制备，除了使用2-((6-氯-2-曱基嘧啶-4-基)(3,4-二曱氧基苄基)氨基)-N-(2-氯-6-曱基苯基)噻唑-5-曱酰胺代替化合 物(IX)。所得的化合物为C^H36ClN704S，MS-ESI(m/z)的计算值为637.22; 实测值为638.4 ( 100, MH+ )。
实施例14:制备2-叔丁氧羰基氨基-4-曱基戊酸(8)-2-(4-(6-((5-(2-氯曙6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(3,4-二曱氧基千基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌 嗪-l-基)乙酯
按照实施例6中描述的方法制备，除了使用N-(2-氯-6-曱基苯 基)-2-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-l-基)-2-曱基嘧啶-4-基)(3，4-二曱氧基卡基)氨 基)噻唑5-曱酰胺代替化合物(XI)。所得的化合物为C42H55C1N807S, MS-ESI (m/z)的计算值为850.35;实测值为851.5 ( 100, MH+)。实施例15:制备2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基千基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酯
按照实施例6中描述的方法制备，除了使用(3)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙酸代替化合物Boc-L-亮氨酸。所得的化合物为C44H51C1N806S, MS-ESI (m/z)的计算值为850.35;实测值为851.5 ( 100, MH+)。
实施例16:制备2-氨基-3-苯基丙酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱基苯氨曱 酰基)噻唑-2-氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)乙酯盐酸盐
按照实施例7中描述的方法制备，除了使用2-叔丁氧羰基氨基-3-苯 基丙酸(8)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基千基)
氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-i-基)乙酯代替化合物(xm)。所得的化合物
为C31H35C1N803S， MS-ESI ( m/z )的计算值为634.2;实测值为635.3 ( 100, MH+)。
实施例17:制备2-叔丁氧羰基氨基-2-环戊基乙酸(S)-2-(4-(6-((5-(2-氯 -6-甲基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基节基)氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)哌。秦 -l-基)乙酯
按照实施例6中描述的方法制备，除了使用(8)-2-叔丁氧羰基氨基-2-环戊基乙酸代替化合物Boc-L-亮氨酸。所得的化合物为C42H53C1N806S， MS-ESI (m/z)的计算值为832.35;实测值为833.5 ( 100, MH+)。
实施例18:制备2-氨基-2-环戊基乙酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱基苯氨 曱酰基)噻唑-2-氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)乙酯盐酸盐
按照实施例7中描述的方法制备，除了使用2-叔丁氧羰基氨基-2-环 戊基乙酸(3)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨甲酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基苄基) 氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯代替化合物(xni)。所得的化合物 为C29H37C1N803S， MS-ESI(m/z)的计算值为612.24;实测值为613.2( 100, MH+)。
实施例19:制备2-叔丁氧羰基氨基-4-曱氨基-4-氧代丁酸 (3)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基苄基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯
按照实施例6中描述的方法制备，除了使用(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-曱氨基-4-氧代丁酸代替化合物Boc-L-亮氨酸。所得的化合物为 C40H50ClN9O7S， MS-ESI ( m/z )的计算值为835.32;实测值为836.6 ( 100， MH+)。
实施例20:制备2-氨基-4-曱氨基-4-氧代丁酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱 基苯氨甲酰基)噻唑-2-氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯盐酸盐
按照实施例7中描述的方法制备，除了使用2-叔丁氧羰基氨基-4-曱 胺基_4-氧代丁酸(8)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧 基苄基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯代替化合物(XIII)。所得的 化合物为C27H34C1N904S， MS-ESI (m/z)的计算值为615.21;实测值为 612.4 ( 100, MH+)。
实施例21:制备2-叔丁氧羰基氨基-2-苯基乙酸(S)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨甲酰基)噻唑-2-基)(4-曱氧基苄基)氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)乙酯
按照实施例6中描述的方法制备，除了使用(8)-2-叔丁氧羰基氨基-2-苯基乙酸代替化合物Boc-L-亮氨酸。所得的化合物为C43H49C1N806S, MS-ESI (m/z)的计算值为841.30;实测值为842.2 ( 100，MH+)。
实施例22:制备-2-氨基-2-苯基乙酸(S)-2-(4-(6-(5-(2-氯-6-曱基笨氨甲 酰基)蓬唑-2-氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)乙酯盐酸盐
按照实施例7中描述的方法制备，除了使用2-叔丁氧羰基氨基-2-苯 基乙酸。)-2-(4-(6-((5-(2-氯-6-曱基苯氨曱酰基)噻唑-2-基)(4-甲氧基苄基) 氨基)-2-曱基嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)乙酯代替化合物(xni)。所得的化合物 为C30H33ClN6O3S， MS-ESI(m/z)的计算值为621.21;实测值为622.4( 100， MH+)。
权利要求
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，R1选自H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基和任选取代的杂环基，该方法包括以下步骤a)式(II)所示化合物与式(III)所示化合物在碱性条件下进行缩合反应，生成式(IV)所示化合物其中，R2为H或任选取代的C1～C6烷基；b)在碱性条件下，式(IV)所示化合物与式(V)所示化合物进行取代反应生成式(VI)所示化合物其中，R3为H，任选取代的C1～C6烷基或烷氧基，n为0～4；c)式(VI)所示化合物经水解反应生成式(VII)所示化合物d)在碱性条件下，式(VII)所示化合物与式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应生成式(IX)所示化合物e)式(IX)所示化合物在碱性条件下与式(X)所示化合物进行取代反应生成式(XI)所示化合物f)在碱性条件下，式(XI)所示化合物与式(XII)所示化合物进行酯化反应生成式(XIII)所示化合物g)式(XIII)所示化合物在酸性条件下反应生成式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R/选自H， 未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰 胺基、胍基、巯基、巧l哚基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基取代的C广Q 直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨 基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的C3 Q环烷基；未取代的或经卣素、 氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基或酰胺基取代的苯 基；芳基取代的d Q直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、 烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基或酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲 哚基。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述R/选自 H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、 酰胺基、胍基、巯基、。引咮基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基取代的 d C6直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫 基、氨基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的C3 Q环烷基；噻唑基或苯基；优选地，W为H、 -CH(R2)R3、环己基、-SCH3、瘗哇基或苯基，其中 R2和R3中之一为H、 CH3或CH2CH3;另一个为H、 C广Q直链或支链烷 基、或环丙烷基；112或R3任选地被一个或多个下列基团取代氨基、羟 基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲 咮基、咪唑基、遂唑基、苯基或羟基苯基；更优 选地，R！为 H 、 -CH3 、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3 、 -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、<formula>formula see original document page 4</formula>
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述 f为H,未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基；优选地，所述R2为H、 -CH(R4)R5,其中R4和Rs中之一为H、 CH3 或CH2CH3;另一个为H、 C广C3直链或支链烷基。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述 f为H,未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基，或C广C6烷氧基；优选地，所述R3为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5,其中R4和Rs 中之一为H、 CH3或CH2CH3;另一个为H、 d~C3直链或支链烷基。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述 n为1或2。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所 述步骤(a)、(b)或(e)中，所述碱性条件采用一种或多种无机碱，例 如碱金属，如钠、钾或铯的碳酸盐、磷酸盐或烷氧化物，优选为K2C03、 曱醇钠、K3P04或叔丁醇钾；有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡咬 形成；所述反应的溶剂选自CH3CN、四氢呋喃、N,N-二曱基曱酰胺、DMSO 和CH2Cl2中的一种或多种；所述反应的温度为0~100°C。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所 述步骤(c)中，所述水解反应在碱性条件下进行，例如存在一种或多种 碱金属，如锂、钠、钾或铯的氢氧化物；所述反应的溶剂选自H20、 CH3CN、 四氢呋喃、N，N-二曱基曱酰胺、DMSO和CH2C12中的一种或多种；所述 反应的温度为0~100°C。
9. 根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在所 述步骤(d)或(f)中，分别采用缩合试剂进行酰胺化或酯化反应，缩合 试剂为N,N-二环已基碳二亚胺、l-乙基-3-(3-二曱基氨丙基)-碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N，N',N'-四曱 基脲六氟磷酸酯；或选用间接酯化法，例如利用混合酸酐、酰氯(如C1SOC1 或CICOCOCI)的酰胺化方法或酯化方法；所述反应的溶剂选自CH3CN、 四氢呋喃、N,N-二甲基曱酰胺、DMSO和CH2C12中的一种或多种；所述 碱性条件采用三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种形成；所述反 应的温度为0~100°C。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在 所述步骤(g)中，所述酸性条件采用选自HC1、 H2S04、 H3P04、对曱基 苯磺酸和TFA中的一种或多种形成；所述反应的溶剂选自CH3CN、四氢 呋喃、N，N-二曱基曱酰胺、DMSO、曱苯和CH2Cl2中的一种或多种；所述 反应的温度为0~100°C。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，所 述药学上可接受的盐选自硫酸、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、氢溴酸、碘酸、硝酸、磷酸、酸式磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酸式柠檬酸、酒石 酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、龙胆酸、反丁 烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖二酸、曱酸、苯曱酸、谷氨酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸和双羟萘酸中的一种或多种。
12. —种通式(IV)所示的化合物，<image>image see original document page 6</image>其中，112为H或任选取代的C广Ce烷基；优选地，！^为H，未取代 的或经烷氧基取代的d C6直链或支链烷基；更优选地，R2为H、 -CH(R4)R5，其中R4和R5中之一为H、 CH3或CH2CH3，另一个为H、 d~C3 直链或支链烷基。
13. —种通式(VI)所示的化合物，<image>image see original document page 6</image>其中，RS为H,任选取代的C广Q烷基或烷氧基，n为0 4;优选地， R 为H，未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基，或C广C6烷 氧基；更优选地，R3为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5，其中R4和R5 中之一为H、 CH3或CH2CH3，另一个为H、 C广C3直链或支链烷基。
14. 一种通式(VII)所示的4匕合物，<image>image see original document page 6</image>其中，W为H，任选取代的C广C6烷基或烷氧基，n为0 4;优选地， W为H,未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基，或C广C6烷 氧基；更优选地，113为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5,其中114和R5 中之一为H、 CH3或CH2CH3，另一个为H、 C广C3直链或支链烷基。
15. —种通式(IX)所示的化合物，其中，RS为H，任选取代的C广Q烷基或烷氧基，n为0 4;优选地， W为H,未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基，或C广C6烷 氧基；更优选地，R3为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5,其中114和115 中之一为H、 CH3或CH2CH3，另一个为H、 C广Q直链或支链烷基。
16. —种通式(XI)所示的化合物，其中，RS为H,任选取代的C广C6烷基或烷氧基，n为0 4;优选地， R 为H，未取代的或经烷氧基取代的C广C6直链或支链烷基，或C广C6烷 氧基；更优选地，R3为H、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH(R4)R5,其中R4和R5 中之一为H、 CH3或CH2CH3，另一个为H、 C广C3直链或支链烷基。
17. —种通式(XIII)所示的化合物，(IX)(XI)<formula>formula see original document page 8</formula>(XIII)其中，W选自H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的 芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。
18. 根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述R/选自H, 未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰 胺基、胍基、巯基、。引哚基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基取代的C广Q 直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨 基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的C3 Q环烷基；未取代的或经卤素、 氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基或酰胺基取代的苯 基；芳基取代的d Q直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、 烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基或酰胺基取代的五元或六元杂环基及吲 哚基。
19. 根据权利要求17或18所述的制备方法，其特征在于，所述R1 选自H，未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、 酰基、酰胺基、胍基、巯基、巧l咮基、咪唑基、噻唑基、苯基或羟基苯基 取代的d C6直链或支链烷基；未取代的或经氨基、羟基、羧基、烷氧基、 烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基或胍基取代的C3 Q环烷基；噻唑基或 苯基；优选地，W为H、 -CH(R2)R3、环己基、-SCH3、噻唑基或苯基，其中 R2和R3中之一为H、 CH3或CH2CH3;另一个为H、 C广Cs直链或支链烷 基，或环丙烷基；R2或R3任选地被一个或多个下列基团取代氨基、羟 基、羧基、烷氧基、烷硫基、氨基羰基、酰基、酰胺基、胍基、巯基、吲 咮基、咪唑基、逸唑基、苯基或羟基苯基；更优选地，&为H 、 -CH3 、 -CH2CH3 、 -CH2CH(CH3)CH3 、 -CH(CH3)CH2CH3 、 -CH2CH2CONH2 、 -CH2CONH2 、 -CH2CONHCH3 、 -CH2CH2COOH、 -CH2COOH、 -SCH3、 -CH2SH、 -CH2OH、 -CH(OH)CH3、 -CH2CH2SCH3 、 -CH2C6H5 、 -CH2C6H4(OH) 、 -CH2CH2CH2CH2NH2 、<formula>formula see original document page 8</formula>
全文摘要
本发明提供一种抗肿瘤化合物的制备方法，即一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，R¹选自H，任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂环基。本发明所制备的式(I)所示化合物在生物体内分解后能抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl及SRC家族的其它激酶(Lck、Fyn、Src、Hck)，因此采用本发明所提供的制备方法制备的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗癌症的医药用途。与已有抗肿瘤化合物相比，本发明的化合物疗效更好、副作用更低。
文档编号C07D417/12GK101597284SQ200910089059
公开日2009年12月9日 申请日期2009年7月22日 优先权日2009年7月22日
发明者王建民 申请人:北京莱博赛路森药物科技有限公司