专利名称：具有抗寄生物活性和抗感染活性的化合物的制作方法
技术领域：
本文公开的化合物和组合物涉及抑制传染性疾病和寄生虫病，特别是疟疾和弓形体病。感谢政府支持美国政府对本文公开的发明享有某些权益，因为有关研发本发明的研究是由美国退伍军人事务医学研究项目部(United States Department of Veteran Affairs Medical Research Program)的美国政府资助基金支持的。
背景技术：
由顶复门(Apicomplexa)生物引起的疾病，包括疟疾、弓形体病和球虫病。疟疾是一种热带病，由蚊子在人群中传播，在一些地方性区域特别是非洲中会引起毁灭性的伤亡，在非洲该疾病每年使100至200万人死亡。死亡主要发生在年幼的儿童和孕妇——治疗选择受限的易感人群中。这些选择在目前引起疟疾的疟原虫(Plasmodium) 寄生虫有普遍抗药性的情况下甚至受到更大的限制。随着世界范围内疟疾发生率的不断提高，急需新药来预防和治疗疟疾——一种每年在3亿至5亿人中引起临床疾病现象的传染病。疟疾是日益恶化的全球性健康问题。在世界范围内疟疾的发病率持续上升，部分是由于抗药性的出现，但还归因于全球变暖。在20世纪50年代末期和60年代初期在南美洲和东南亚最初观察到的氯喹抗性疟原虫寄生虫(所述寄生虫与最致命形式的疟疾——脑型疟——相关)现在已经传播到世界上的所有疟疾地区。Varney等人(1994) (1997)和其他人报道了脑型疟和神经精神病症状之间的强相关性，所述神经精神病症状例如差的双耳分听、“人格变化”、抑郁以及在一些情况下的部分发作样症状。由著名的疟疾引起的热带神经突斑(tropical neuralnesia)在病区为人熟知并且已被记录在整个历史中。急需氯喹替代药物来治疗和预防疟疾。在世界上的其他地方，内过氧化物例如青蒿素(来源自从苦艾植物中提取的中草药)正被用于治疗疟疾。但是，该药物的使用由于所述内过氧化物的耳毒性和神经毒性作用的报道而受到限制。新近，已报道了在用青蒿酯及其活性代谢物二氢青蒿素治疗的动物中，在雌性大鼠中产生严重的生殖毒性。这些发现也反映在其他人对一些不同动物模型所作的报道中。尽管疟疾治疗的主要万能药将是开发长效疫苗，但是SPf66疫苗的失败以及不能获得更新的多组分DNA疫苗，联合起来表明，疫苗距离实现还很遥远。因此，在医学领域中， 仍需要开发安全、廉价的抗寄生物试剂，特别是用于对抗多重耐药的生物——如恶性疟原虫(P. falciparum)和间日疟原虫(P. vivax)——的试剂。由鼠弓形体(Toxoplasma gondii)引起的弓形体病是出生缺陷的主要原因，并且据估计，在美国每年由于弓形体病而产生的医疗护理费用大约是50亿美元。此外，有研究者认为弓形体病的潜伏性感染可能是某些精神病病症(包括精神分裂症)的根本原因。Hans Andersag因在20世纪30年代发现氯喹(雷索欣(resochin))而出名。 他还与“endochin”的发现有关，所述endochin是一种由于其在疟疾的鸟模型(卡氏疱原虫(P.cathemerium)/金丝雀)中对疟疾的治疗和预防方面的有效性而引起拜耳科学家们极大兴趣的化合物。在Kikuth和Mudrow-Reichenow、Steck以及Wiselogle总结的后续工作中，还证实了 endochin在雏鸡的鸡疟原虫(P. gallinaceum)和火鸡的鹇疟原虫 (P. Iophurae)的治疗和预防中的有效性。Kikuth还报道了 endochin对感染了变形血原虫属(Haemoproteus)的雀类中表现出对正在进行小配子形成的雄配子体的杀配子体作用， 所述变形血原虫属是一种顶复门(Apicomplexa)的紧密相关的成员。尽管具有这些独特并且合乎需要的特性，但endochin的抗疟疾潜力从未被认识到，因为它在对从小鼠到非人类灵长类(猕猴)的哺乳动物物种的后续实验中没有治愈疟疾感染。
发明内容
本文公开的是式I化合物或式II化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，
权利要求
1. 一种式I或式II的化合物或者式I或式II的药学上可接受的盐，
2.权利要求1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是卤素或卤烷基。
3.权利要求1的化合物，其中式I或II的R5和R7各自是F。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R4是羰氧基或碳酰二氧基。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中式I或II的R7不是甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中式I或II的R6是卤素，并且R5和R7各自是H。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中式I或II的R2是甲基。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中式I或II的R3是支链烷基、直链烷基、环烷基、烷氧基、支链烯基、直链烯基或环烯基。
9.权利要求8的化合物，其中所述支链或直链烷基或者支链或直链烯基在其末端被一个或多个氟原子取代。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1是H、烷基或环烷基。
11.权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1是烷基。
12.权利要求1的化合物，其中在式I中 R1是H或烷基；R2是甲基;R5和R7各自是F;并且R6和R8各自是H。
13.权利要求1的化合物，其中在式I中 R1是H或烷基；R2是甲基;R5, R7和R8各自是H;并且 R6是卤素。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中式I或II的R8是H。
15.权利要求1至11或14中任一项的化合物，其中式II的化合物具有由式III表示的结构
16.权利要求1至11或14中任一项的化合物，其中式II的化合物具有由式IV表示的结构
17.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是环烷基、杂环烷基、脂肪醚、三氟甲氧基-脂肪醚、芳卤烷基、三氟甲氧基-二芳基醚、烷基-杂芳基或烷基-卤化杂方基。
18.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是环烷基、杂环烷基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R3是
20.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是炔基。
21.权利要求20的化合物，其中R3是
22.权利要求1至7或10至16中任一项的化合物，其中R3是二芳基醚。
23.权利要求22的化合物，其中R3是
24.权利要求1的化合物，其中R1是H;R2是H或甲基；R3是环烷基、杂环烷基、杂芳基、 炔基或二芳基醚；R6是卤素；R7是H或甲氧基；并且R5和R8各自是H。
25.—种式XI的化合物或式XI的药学上可接受的盐，
26.权利要求25的化合物，其中R1是H;R2是H或甲基；R6是卤素；R7是H或甲氧基； 并且R5和R8各自是H。
27.一种组合物，含有药理学活性量的至少一种权利要求1至沈中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
28.—种抑制受试者中的寄生虫病或传染性疾病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求1至26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求观的方法，其中所述寄生虫病是疟疾。
30.权利要求四的方法，其中所述疟疾是多重耐药疟疾。
31.权利要求四的方法，其中所述疟疾是氯喹抗性疟疾。
32.权利要求四的方法，其中所述化合物对疟原虫寄生物的氯喹抗性株和多重耐药株表现出等效能。
33.权利要求28至32中任一项的方法，其中将权利要求1至沈中任一项的化合物与至少一种其他抗疟剂共同给药。
34.一种抑制受试者中的寄生虫病的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的权利要求27的组合物。
35.权利要求观至34中任一项的方法，其中所述方法包括对所述受试者进行预防性治疗以对抗氯喹抗性疟疾或多重耐药疟疾。
36.权利要求观的方法，其中所述寄生虫病是弓形体病。
全文摘要
式(I)或式(II)的化合物或者式(I)或式(II)的药学上可接受的盐，其中R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R2是甲基或卤烷基；R4是羟基、羰氧基或碳酰二氧基；R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；条件为在式(I)中，R5和R7不同时为H或者R6不是H或甲氧基；并且在式(II)中，如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基。
文档编号C07D215/04GK102395565SQ200980156288
公开日2012年3月28日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者A·尼尔森, A·蒙那斯特斯基, D·J·辛里克斯, D·L·佛莱尼甘, D·凯勒, J·X·凯利, J·伯罗斯, M·J·斯米尔克斯坦, M·K·里斯克, R·M·克罗斯, R·W·温特, R·曼奈茨 申请人:俄勒冈健康科学大学, 南佛罗里达大学, 疟疾药物投资公司, 美国政府退伍军人事务部