专利名称：抗hiv的化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成药物技术领域，特别涉及抗HIV的化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
艾滋病是当今世界面临的重大公共卫生问题，艾滋病防治已成为全球关注的重要公共卫生和社会热点问题。1981年首例艾滋病(AIDS)出现在美国，1985年我国出现首例艾滋病，此后的近二十年间不断有新病例报道，因此对艾滋病的流行。发展及预防已成为一件刻不容缓的事情。由于我国地域广阔，人口众多，近几年国际来往频繁，使得艾滋病的流行。艾滋病又名获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome),是一种性传播疾病，是由人类免疫缺陷病毒(huma n immunodeficiency virus, HIV)引起的,死亡率高,预后差。全世界的艾滋病感染人数突破3900万人，印度已经取代南非，成为艾滋病感染人数最多的国家。由此可见，全力遏制艾滋病的流行趋势已成为全世界的焦点。在已上市的抗HIV抑制剂中，大部分为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。此外，人体内存在可以天然抗HIV的AP0BEC3G (apolipoprote in B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptidelike3G;载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽样蛋白3G)，它可以使HIV逆转录形成的负链HIV cDNA的胞嘧啶脱氨变为尿嘧啶，导致病毒转录产物的突变，从而达到抑制病毒复制的作用，但HIV病毒中的致病因子vif可以抑制AP0BEC3G的活性，因此，抑制vif活性也可达到抑制HIV的目的。另外若设计开发同时抑制vif与HIV其它相关酶的多靶点抑制剂，将会进一步提升治疗指数，降低耐药性的出现。本发明的发明人一直致力于新型抗HIV药物的研究。合成了一系列N-苯基-2-苯硫基苯甲酰胺衍生物和N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物。如下:
权利要求
1.结构如式I所示的抗Hiv的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于=Y=CONR7，结构式如式II:
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于=R7为H，结构式如下:
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于=R1SNR15R16;R2、都为H ;结构式如下:
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于=R15为H；R16为H,
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于=R2tl是单个氨基酸残基或由多个氨基酸残基缩合形成的肽链；其中直接与羰基相连的氨基酸残基是缺失α-碳原子上羧基的氨基酸残基；所述的氨基酸是 Ala、Arg、Asn、Asp、Cys> Glu、Gin、Gly、His、lie、Leu、Lys> Met、Phe> Pro、Ser> Thr> Trp> Tyr> Val 中的一种。
8.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于=R2tl是芳基或带取代基的芳基、芳杂环基或带取代基的芳杂环基；所述取代基为no2、nh2、oh、或cf3、齒素、羧基、Gc8的烷氧基、Gc8的烷酰基、crc8的烷胺基或C1I8的烷烃基；所述取代基中， 所述C1I8的烷烃基为直链或支链或环状的C1I8的烷烃基； 所述C1I8的烷氧基为直链或支链的C1I8烷氧基； 所述C1I8的烷胺基为直链或支链的C1I8烷胺基； 优选的是=R2tl是苯基或带取代基的苯基； 其中，X=S、SO、SO2或0，优选的是X=S或SO2。
9.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为H;结构式如下:
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于=R6在4位取代，R6为NO2或COOH;结构式如下:
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于=R5在2位取代，结构式如下:
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于=R6为NO2，结构式如下:
13.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于=R6为COOH；
14.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于=R6在4位取代的NO2；R5在2位和4位取代，结构式如下:
15.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于=R5在3位取代，结构式如下:
16.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于=R6在3位和5位取代，3位和5位的R6独立地为C1I8的烷烃基，优选的为C1I4的烷烃基；进一步优选的是C1I2的烷烃基；更优选的是甲基；结构式如下:
17.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于R16为
18.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于R16为
19.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为直链或支链或环状的C1I8的烷烃基；优选的为C1I4的烷烃基；进一步优选的是C1I2的烷烃基；更优选的是甲基；其中，X=S, SO、SO2 或 0，优选的是 X=S 或 so2。
20.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为-A-NH2，其中A为直链或支链或环状的C^c8的烷烃基；优选的是A为C1I4的烷烃基，进一步优选的是A为(CH2)2 ； 其中，X=S、SO、SO2或0，优选的是X=S或SO2。
21.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为-A-OH;其中A为直链或支链或环状的C^c8的烷烃基；优选的是A为C1I4的烷烃基，进一步优选的是A为(CH2)2 ； 其中，X=S、SO、SO2或O，优选的是X=S或SO2。
22.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于=R16为-A-卤素；其中A为直链或支链或环状的C1I8的烷烃基；优选的是A为C1I4的烷烃基，进一步优选的是A为(CH2)2 ； 所述卤素为F、Cl、Br、I ;优选的是Br ； 其中，X=S、SO、SO2或0，优选的是X=S或SO2。
23.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于
24.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于:R15、R16独立地为直链或支链或环状的C广C8的烷烃基；优选的为C广C4的烷烃基；进一步优选的是C广C4的烷烃基；更优选的是R15、R16独立地为甲基；其中，X=S, SO、SO2或0，优选的是X=S或S02。
25.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于X=S，结构式如式下所示:
26.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于=R1为H，结构式如下:
27.根据权利要求26所述的化合物，其特征在于=R5在邻位取代，R6在对位取代，结构式如下所示:
28.根据权利要求27所述的化合物，其特征在于=R2为NR15R16,R15, R16独立的为H、CH3或乙酰基，优选R2为NH2, R5为C1I8的烷氧基、R6为NO2 ;优选的是R2为NH2, R5为C1I4的烷氧基、R6为NO2 ;进一步优选的是R2为NH2, R5为甲氧基、R6为Ν02。
29.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于=R1为NO2,R2为H，结构式如下:
30.根据权利要求29所述的化合物，其特征在于=R6为4位取代的N02，R5为2或4位取代的C^C8的烷氧基或NH2,结构式如下:
31.根据权利要求30所述的化合物，其特征在于=R5为2位取代，结构式如下:
32.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于=R6为4位取代的NO2,R5为3位取代的羧基，结构式如下:
33.根据权利要求25所述的化合物，其特征在于:R6为4位取代的N02，R5为4位取代，R5为或NH2，结构式如下:
34.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于: R1 为 NH2 ；R2X 为 H ； R5为H、C1X的烷氧基、C1X的烷烃基或NH2 ； R6为H、NO2、C1X的烷氧基或NH2。
35.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于:Χ为SA1为H
36.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其结构式如下:
37.权利要求1-36任一项所述的化合物的药学上可接受的盐，所述盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐；优选的是盐酸盐。
38.权利要求1-36任一项所述的化合物在制备抗HIV药物中的用途，或是在制备抗肿瘤药物中的用途，或在制备抗肝炎药物中的用途。
39.权利要求1-36任一项所述的化合物在制备抗HIV-1型病毒药物中的用途或抗HIV-2型病毒药物中的用途。
全文摘要
本发明属于化学合成药物技术领域，特别涉及抗HIV药物或前药及其制备方法和用途。本发明化合物或前药化合物结构式如式Ⅰ，这类化合物具有抗HIV-1和抗HIV-2病毒活性，其对C8166的治疗指数最高可达2081.59，对H9的治疗指数最高可达303.03。而且这类化合物水溶液中溶解度很高，可达1290-2845.5μg/ml，可制成口服制剂。
文档编号C07C315/02GK103183625SQ20121048478
公开日2013年7月3日 申请日期2012年11月26日 优先权日2011年12月28日
发明者李锐, 魏于全 申请人:四川大学