内酰胺的合成的制作方法
【专利摘要】本发明提供用于合成内酰胺的方法，其中将式HOOC------OR---NH-LG的羧酸，其中OR是有机部分且LG是离去基团，与酸比如有机酸、尤其是强酸，和脱水剂反应，脱水剂可以是相同中的一种比如强酸酐，从而所加入的酸的量使得所希望转化发生而在环化之前不失去离去基团(LG)，和回收内酰胺。
【专利说明】内酰胺的合成
[0001] 与相关申请的交叉引用
[0002] 本申请涉及和要求2012年4月26日提交的同时未决的美国临时申请 No. 61/638,491的益处，通过援引出于全部意图将其全部并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及合成内酰胺化合物的方法，比如用于药物。
[0004] 发明背景
[0005] 存在许多合成内酰胺的途径。例如，合成内酰胺的经典途径牵涉将胺环化至酯 上，如该专利Roche情况中举例说明的，或者N-烧基化再随后酰化至酰卤上（Raghavan et al. J Org Chem. 20063月3 ;71 (5) : 2151)，衍生自α -氨基酸的α -重氮基-α -(苯基磺酰 基）乙酰胺的铑催化分子内 C-H 插入（Yoon et al.，J. Org Chem. ,2002, 67(18)6582)，合 成 β -内醜胺的[2+2]环加成反应（Bari S.S.et al，Top Heterocycl Chem(2010) 22:49 ; Kidwai M.et al. Current Medicinal Chemistry 6(3) 1999,195)。钮催化的内醜胺形成 (Honda T. et al.Org Lett.，2001，3(4)631)。这些途径中的大多数基于酰化途径，其中需 要胺足够亲核以进行转化。 发明概要
[0006] 本方法发明涉及合成式（a)的内酰胺环
[0007]
【权利要求】
1. 制备式（a)的4-8元内酰胺环的方法
其中G代表完成所述环的1-5个原子，其中从左向右读G代表：对于4元环的-C-和对 于5元环的-C-C-、-C-〇-、-〇-C-、-N-C-、-C-N-和对于6、7和8元环的相似安排的C、0、N， 其中任何开放的化合价是Η或有机部分比如烷基或者其中开放的化合价代表键合至化合 价所允许的相邻原子或相同原子的环比如螺环，其包括下述步骤： (i) 用酸和脱水剂处理式（b)羧酸
其中LG是离去基团比如tBoc，从而所加入的强酸的量使得所希望的转化发生而不在 环化之如失去尚去基团（LG)，和 (ii) 回收内酰胺（a)。
2. 权利要求1的方法，其中直接失去所述离去基团LG以提供（a)而不分离任何中间 体。
3. 权利要求1的方法，其中在步骤（ii)之前所述离去基团LG留在内酰胺上。
4. 权利要求1的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
5. 权利要求1的方法，其中所述脱水剂和所述酸包含强酸酐比如三氟乙酸酐和三氟乙 酸。
6. 权利要求1的方法，其中所述脱水剂和所述酸包含由两分子相同酸构成的酸酐，所 述酸是比如三氟乙酸或其它三卤乙酸或二卤乙酸或者芳基/杂芳基酸酐或取代的芳基/杂 芳基酸酐比如对硝基苯甲酸酐。
7. 权利要求1的方法，其中所述脱水剂是基于碳二亚胺的试剂比如DCC和EDC，基于铵 的试剂比如HBTU、TBTU、HATU、HTCU，基于鱗的试剂比如BOP、PyBOP、PyAOP、PyBroP，基于脲 鎗的试剂比如TSTU、TOTU、TPTU或者其它试剂比如DEPBT、CDI或T3P。
8. 下式（RRR)或（QQQ)的化合物：
其中 R37是式⑴、（II)或（III)的R8值或者R37是式（IV)的R 14值； R31、yy和ZZ如前文对（Q)所定义； Y 是-CH-或-N ; L如化合价允许是氢，芳基，杂芳基，CfC8烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，烷基，环烷基 烷基，或-TT-RR如上文对式（Q)所定义，(^-(：8环烷基或环烷基含有一个或多个选自N、0和 S的杂原子；和 R65是能够被伯胺替代例如以形成最终产物的中间体的任何离去基团比如Cl、Br、I、F、 SMe、SOMe、S02Me、SO烷基、S02烷基、SO芳基、S02芳基、羟基、羟基烷基、羟基芳基或羟基杂 芳基，或R 65可以是式（Q)的R55值。
9.权利要求8的化合物，其中R65不是C1。
【文档编号】C07D487/14GK104302620SQ201380021651
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年4月26日
【发明者】弗朗西斯·泽维尔·塔瓦雷斯 申请人:弗朗西斯·泽维尔·塔瓦雷斯