新型二环噻唑类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Trat2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可以用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。所述二环噻唑化合物由以下式(I)所示(其中R1、R2、R3和Q是如说明书中所定义)，或其药用盐。
【专利说明】新型二环噻唑类化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Traf 2-和Nck-相互作用的激酶 (TNIK)，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直 肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
[0002] 发明背景
[0003] Wnt蛋白构成一个大家族的分泌糖蛋白，其激活信号转导通路以控制多种细胞过 程如确定细胞命运、增殖、迁移和极性。fct蛋白能够通过若干通路进行信号传导，被最好表 征的是通过￠-联蛋白的规范通路（Wnt/P-联蛋白信号传导）。Wnt/P-联蛋白信号传导 的失调经常在许多人类癌症如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌及许多 其他癌症中发现。
[0004] TNIK已知是STE20家族激酶中的一个，其激活C-Jun N-端激酶通路并且调节细胞 骨架。近期，在两种结直肠癌细胞系DLDl和HCT-116中，TNIK被鉴定为通常与抗-TCF4(T 细胞因子-4)和抗-P -联蛋白抗体免疫沉淀的70个蛋白中的一个（Shitashige M等， Gastroenterology 2008,134 :1961-71)。近期的研究已经证实，TNIK在规范的Wnt信号传 导通路中发挥关键作用，并且因此TNIK可以是消除肿瘤中的异常Wnt信号传导的有前景的 靶标（Shitashige M等，Cancer Res ;70(12) ;5024-33(2010))。即，靶向 TNIK 的小干扰RNA 抑制结直肠癌细胞的增殖和通过将结直肠癌细胞皮下（s.c.)注射到免疫缺陷小鼠中产生 的肿瘤的生长。
[0005] 用于本发明效用（其是对抗癌剂的筛选）的评估方法已经被描述于由本发明的发 明人提交的WO 2009/104413中。由本发明的发明人提交的WO 2010/64111公开了作为有 效TNIK抑制剂的新型氨基噻唑类衍生物以及TNIK抑制剂对P -联蛋白和TCF4复合体的转 录活性的作用。然而，至今未公开的是，具有本发明的二环结构的噻唑类化合物可用作TNIK 抑制剂。
[0006] 发明概沭
[0007] 本发明提供新型二环噻唑类化合物，其抑制TNIK，并且因此可用作TNIK抑制剂施 用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或 乳腺癌。
[0008] 发明详沭
[0009] 根据本发明，我们发现了新型二环噻唑类TNIK抑制剂，其将对疾病如本文中所述 的那些及对本领域技术人员明显的那些提供有效治疗。
[0010] 本发明提供具有式（I)的化合物或其药用盐：
[0011]
【权利要求】
1. 一种由以下通式表示的化合物或其药用盐：
(其中， R1是 其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自独立地是C-Z或N， R2是氢原子、取代或未取代的烷基， R3是氢原子、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基， Q是
其中Y\Y2、Y3和Y4各自独立地表示硫原子、氧原子、碳原子，或任选被氢原子或低级烷 基取代的氮原子， Z、R4和R5独立地表示氢原子、卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取 代或未取代的炔基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、甲酰 基、取代的羰基、取代的氨基甲酰基、取代或未取代的脲基、取代或未取代的芳族基、取代或 未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳族基、取代或未取代的酰基氨基、取代或未取代的芳 基撰基氣基、硫醇基、取代或未取代的烧硫基、横酸基、取代的讽基、取代或未取代的横醜胺 基、氰基、硝基，或者相邻的R4和R5可以组合而形成分别形成脂环族的或杂环的二环稠合环 的5至7元环，其中所述5至7元环可以任选地具有取代基， R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代 的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂环基）。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐， 其中Q是
3. 根据权利要求1所述的化合物或其药用盐， 其中Q是
4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐， 其中Q是
【文档编号】C07D417/14GK104321321SQ201380026183
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年5月22日 优先权日:2012年5月24日
【发明者】泽匡明, 森山英树, 山田哲司, 下重美纪, 川濑裕介, 宇野佑子 申请人:卡尔那生物科学株式会社, 日本国立癌症研究中心