作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，其中A1是-CH2-或-C(O)-；R1和R2中的一个是氢并且另一个是-A2-C(O)-R3；A2是-NH-或不存在；R3是(A)、(B)或(C)。所述化合物是大麻素受体2(CB2)的优选激动剂并且可以用作药物，用于治疗疼痛、炎症、缺血等。
【专利说明】作为大麻素受体2激动剂的新金刚烷基衍生物
[0001] 本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并特别涉及为大 麻素受体2的优选激动剂的化合物。
[0002] 本发明特别涉及式（I)化合物，
【权利要求】
1. 式⑴的化合物
其中 A1 是-CH2-或-C (O)-; R1和R2中的一个是氢并且另一个是-A2-C(O)-R3 ; A2是-NH-或不存在； R3 是（A)、⑶或（C);
A3 是-CR18R19-、-NR2。-或-C (0)-; A4是氮或-CR12-; R4是氢或烷氧羰基； R5是氢或烷基； R6和R7独立地选自氢和烷基； R8和R9独立地选自氢和烷基； R1Q、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是它们不 全部同时是氢； 或者R13是烷氧羰基并且R' R11和R12全部同时是氢； 或者R'R11、R12和R13全部同时是氢，条件是： R6、R7、R8和R9中的至少两个是烷基并且其他的是氢； 或者A1是-C (0)-; 或者R1是氢并且R2是-A2-C (0) -R3 ; R14和R17独立地选自氢和卤素； R15和R16独立地选自氢、吗啉基和卤素； R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自烷基氨基羰基、羟烷基、烷基、烷氧基和 烧氧烧氧基； 或者R18和R19中的一个是羟烷基并且另一个是烷基； 或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是烷氧羰基或R5是烷基；并且 R2tl是烷基； 或其药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中A1是-CH2-。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是-A2-C(O)-R3并且R 2是氢。
4. 根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中A3是-CR18R19-或-NR 2°-。
5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中 R18和R19中的一个是氢并且另一个独立地选自叔丁基氨基羰基、羟甲基、异丙基、甲氧 基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基和甲氧基乙氧基； 或者R18和R19中的一个是羟甲基并且另一个是异丙基； 或者R18和R19同时都是氢，条件是R4是甲氧基撰基或R5是甲基。
6. 根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R18和R19中的一个是氢并且另 一个是甲氧基乙氧基或正丁氧基。
7. 根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R2tl是甲基或异丙基。
8. 根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地选自氢和甲基。
9. 根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地选自氢和甲基。
10. 根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物，其中Rltl是氢、烷基或烷氧基，并且 R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R 1(l、R11、R12和R13 不全部同时是氢。
11. 根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物，其中R11是氢、硝基、齒素、烧基或 齒代烧基，并且R 1CI、R12和R13独立地选自氧、烧基、硝基、氣、氣、齒代烧基和烧氧基，条件是 R1(l、R11、R12和R13不全部同时是氢。
12. 根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中R12是氢、卤素、硝基或烷基， 并且R1(l、R 11和R13独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R1' R11、R12 和R13不全部同时是氢。
13. 根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中R13是氢、卤素、烷基或烷氧 基，并且R'R11和R 12独立地选自氢、烷基、硝基、氟、氯、卤代烷基和烷氧基，条件是R'R11、 R12和R13不全部同时是氢。
14. 根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R14和R17独立地选自氢和氟。
15. 根据权利要求1至14中的任一项所述的化合物，其中R15和R16独立地选自氢、氟、 氣和吗琳基。
16. 根据权利要求1至15中的任一项所述的化合物，所述化合物选自 1-(金刚烷-1-羰基）-2,3-二氢-IH-喹啉-4-酮； 1-(金刚烷-1-羰基）-1，2,3,4-四氢-喹啉-4-甲酸叔丁基酰胺； 1_(金刚烷-1-羰基）-1，2,3,4_四氢-喹啉-3-甲酸甲酯； 金刚烷-1-基-(4-羟甲基-4-异丙基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(8-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-乙氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(6-硝基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(5-硝基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4,6-二氟-2,3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(6-三氟甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-氯-2, 3-二氢-吡咯并[3, 2-C]吡啶-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(1，3-二氢-异吲哚-2-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(7-甲氧基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(3, 3-二甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 1-(金刚烷-1-羰基）-2, 3-二氢-IH-吲哚-4-甲酸甲酯； 金刚烷-1-基-(2, 3-二甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(5-甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(6-甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(7-甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-甲氧基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-甲基-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-甲基-3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-异丙基-3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-[4-(2-甲氧基-乙氧基）-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-异丙氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-2-基_(2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(5,6-二氟-2,3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 5- (2, 3-二氢-吲哚-1-羰基）-金刚烷-2-酮； (2, 3-二氢-吲哚-1-基）-(3-羟基-金刚烷-1-基）-甲酮； 1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸金刚烷-1-基酰胺； 金刚烷-1-基-(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基）-甲酮；和 金刚烷-1-基-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基）-甲酮。
17. 根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物，所述化合物选自 金刚烷-1-基-(5-氟-2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-异丙基-3,4-二氢-2H-喹喔啉-1-基）-甲酮； 金刚烷-1-基-(4-丁氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基）-甲酮；和 金刚烷-2-基-(2, 3-二氢-吲哚-1-基）-甲酮。
18. -种用于制备权利要求1至17中的任一项所述的式（I)的化合物的方法，所述方 法包括以下步骤之一： (a) 式⑶的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应；或者 (b) 式（E)的化合物
在R3-H和碱的存在下的反应； 其中 Ra和Rb中的一个是氢并且另一个是-COOH或-COCl ; Re和Rd中的一个是氢并且另一个是-N = C = 0 ; 并且其中A1和R3如权利要求1至15中的任一项所定义。
19. 根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，所述化合物通过根据权利要求18 所述的方法制备。
20. 根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物，所述化合物用作药物。
21. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至17中的任一项所述的化 合物。
22. 根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途： 疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤维化，包括系 统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化，慢 性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括 心绞痛,心肌病,心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病,包括类风湿性关节炎和系统性红斑 狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或 热伤。
23. 根据权利要求1至17中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用 于治疗或预防疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤 维化，包括系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维化和系统性硬化症，慢性肾病，包括 肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病， 心脏病，包括心绞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和 系统性红斑狼疮,移植物抗宿主反应疾病,烧伤,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,牙龈炎,肝硬化,肿 瘤，发烧或热伤。
24. -种用于治疗或预防以下疾病的方法：疼痛，特别是慢性疼痛，动脉粥样硬化，骨 量调节，炎症，缺血，再灌注损伤，纤维化，包括系统性纤维化，肝纤维化，肺纤维化，肾纤维 化和系统性硬化症，慢性肾病，包括肾纤维化，慢性同种异体移植肾病，糖尿病肾病，高血压 性肾病，狼疮肾炎和肾小球性肾病，心脏病，包括心绞痛，心肌病，心力衰竭和心肌梗死，自 身免疫疾病，包括类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮，移植物抗宿主反应疾病，烧伤，肥大 性疤痕，瘢痕疙瘩，牙龈炎，肝硬化，肿瘤，发烧或热伤，所述方法包括将有效量的如权利要 求1至17中的任一项所述的化合物向需要其的患者给药。
25. 如上所述的本发明。
【文档编号】C07D241/42GK104395290SQ201380034653
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年7月1日 优先权日:2012年7月4日
【发明者】金原笃, 尤伟·格雷瑟, 马蒂亚斯·内特科文, 贝恩德·皮尔曼, 马克·罗杰斯-埃文斯, 坦贾·舒尔兹-加施 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司