具有抗疱疹病毒特性的苯基噻唑衍生物的制作方法

专利名称：具有抗疱疹病毒特性的苯基噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过抑制疱疹蜗牛酶-引发酶的酶复合物以抑制疱疹复制和治疗哺乳动物体内的疱疹感染的方法。在一优选实施方案中，本发明涉及可抑制疱疹蜗牛酶-引发酶的噻唑基苯基衍生物。本发明也涉及含有该噻唑基苯基衍生物的药物组合物，使用和制备该噻唑基苯基衍生物的方法。
疱疹病毒会对人类和动物产生许多疾病。例如，单纯疱疹(herpes simplex)病毒，第1和2型(HSV-1和HSV-2)会分别造成感冒疮和生殖器伤害；水痘-带状疱疹病毒(VZV)会引起水痘和带状疱疹，而人类巨细胞病毒(HCMV)为免疫压抑性个体中条件致病菌感染的主要原因。
疱疹病毒为复合双链DNA病毒，它编码直接促成病毒染色体复制的所有酶。人类疱疹病毒的复制需要七种与DNA复制相关的多肽，这七种多肽的六种在所有研究过的人类疱疹病毒显示出高度的同源性(homology)。这六种多肽在被病毒表现出时，构成一杂二聚体DNA-依赖性DNA聚合酶，一单体型单链DNA结合蛋白质，及一杂三聚体型蜗牛酶-引发酶复合物。第七种DNA复制关联性多肽未显示出序列或官能保留性而是参与裂解病毒复制的起始中。
若没有这七种疱疹病毒特异性DNA复制蛋白质中每一种所具备的机能，就不能起始或进行疱疹病毒染色体的复制，此点已对HSV-1中DNA复制用两种方式证实过。第一种，培育成温度敏感性HSV-1株并将这些株中的互补组以一一对应的方式定位到七种HSV DNA复制基因上。另外，使用含有单一DNA复制基因的重组DNA质粒所进行的瞬时复制检定已发现对于含有HSV-1DNA复制源的试验质粒(tester plasmid)的有效复制需要这七种基因中每一种都存在。
更近一些时候，已知描述过其他疱疹病毒(如爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)，巨细胞病毒和水痘-带状疱疹病毒)内的DNA复制基因，这些基因序列被鉴定为HSV-1 DNA复制基因的同源者，而且，含有受泼斯坦-巴尔病毒或巨细胞病毒裂解源的DNA复制的瞬时复制检定确定其同一性。在水痘-带状疱疹病毒(与HSV-1最密切关联的人类疱疹病毒)内，发现其DNA复制基因对于HSV-1具有高度同源性(在氨基酸水平上，＞50％)且在两种病毒的染色体上位于相同的相对位置上。虽然到目前为止，尚未提出对水痘-带状疱疹病毒DNA复制基因的后续分析，不过在水痘-带状疱疹病毒与HSV-1DNA复制程序之间是非常不可能有差异存在的。
综上所述，显然人类DNA复制蛋白质不能取代HSV-1编码酶，否则，温度敏感性病毒多肽会被人类相应物所补足而有缺陷的病毒可继续生长和复制，即使在高温下也是如此。类似地，在瞬时复制检定中，若人类蛋白质能够补足该七种疱疹病毒编码的多肽中的任何一种时，就不会观察到对这些疱疹病毒DNA复制-特异性基因的每一种存在的绝对依赖性，所以，对这些病毒编码的蛋白质所具活性的抑制代表着一种阻止疱疹病毒复制的有效方法。
蜗牛酶-引发酶的酶在疱疹病毒DNA复制方式中占有重要且关键的位置。有关编码疱疹蜗牛酶-引发酶的基因对于复制不仅是必要的，而且在已知的疱疹病毒范围也是高度可靠的观察事实，这说明了此酶在促成病毒染色体复制中的重要性。
在蜗牛酶-引发酶的复合物中，三种多肽中的两种(如，HSV-1的UL5和UL52基因的表达产物)可提高对双链DNA解链和RNA引物的生物合成的催化。由UL8基因所编码的第三种多肽看来可调制引发酶的活性。组合成的蜗牛酶-引发酶的酶复合物在疱疹病毒DNA复制的起始与繁殖两阶段中都起作用。它负责合成RNA引物，这些RNA引物在起始所有新的DNA的被疱疹病毒DNA聚合酶合成时是必不可少的。另外，由于疱疹病毒DNA聚合酶在完全双链DNA上是不具活性的，因此要进行DNA复制时，必须先将双链病毒染色体DNA解链成单链可复制的中间体。蜗牛酶-引发酶也负责这种重要的DNA解链行为。
传统的抗疱疹治疗皆未集中于抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具活性(参R.E.Boehme等人，药物化学年度报告，1995，30，139)。到目前为止，使用最广的抗疱疹剂为嘌呤和嘧啶核苷类似物，例如acyclovir(无环鸟苷)和ganciclovir9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤，这些核苷类似物通过掺到正成长的DNA链内而抑制病毒DNA的复制。这些基于核苷类似物的HSV-1生长抑制剂只发现是有限成功的，且通常不能用来治疗大部分病人的复发性感染，此外，其他疱疹病毒，例如水痘带状疱疹病毒或巨细胞病毒的患者的感染对于基于核苷的治疗方法显示出很少或没有反应。
基于核苷的治疗方法缺乏广谱的抗疱疹病毒活性并不令人惊奇的，因为这些化合物通过间接的生物机理而起作用。核苷类似物必须先由病毒编码的胸腺核苷激酶活化成核苷-磷酸(即核苷酸)。必须指出，只有HSV和水痘-带状疱疹病毒编码胸腺核苷激酶，这可部分地解释基于核苷的治疗方法不能适用于其他人类疱疹病毒的治疗情形。在初始磷酸化之后，在其有作用之前，必须将核苷类似物-磷酸通过人编码的酶进一步磷酸化成三磷酸盐形式。最后，该三磷酸化核苷类似物在病毒基因体复制中掺加到新生的DNA链中，因此抑制该DNA链被疱疹DNA聚合酶催化的延伸反应。
基于该核苷治疗法的最后掺加步骤被描述为“竞争性”的，因为疱疹DNA聚合酶对于经活化的核苷药物并未显示出比正常去氧核苷三磷酸的优越性。不过，由于DNA聚合酶的作用对于疱疹病毒DNA复制并不被认为是限制速率的，因此，在治疗疱疹病毒感染中使用核苷衍生物，必然是有限的。因而，用于治疗疱疹病毒感染的有效安全治疗剂的需要仍然继续存在。
本发明可克服上述限制且满足上述诸需求，其通过提供非核苷为基的抑制剂，其可直接作用以干扰疱疹病毒DNA复制中的可能的速率限制过程蜗牛酶-引发酶的酶作用。而且，由于疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的酶在人疱疹病毒是有保留性的，因此本发明化合物可以有效地抗完整的疱疹病毒范围，包括HSV，水痘-带状疱疹病毒和巨细胞病毒，且也可以抗核苷-无反应性和核苷-抗拒性疱疹感染。
本发明的一个目的是提供抑制疱疹蜗牛酶-引发酶的方法，抑制疱疹病毒的复制及治疗哺乳动物的疱疹感染的方法，其使用具有下列特征的非核苷化合物(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具有的DNA-依赖的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力；(c)不抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具有的DNA-无关的NTPase活性的能力；(d)不直接结合到双链DNA的能力；及
(e)不抑制由HSV的UL9基因所编码的疱疹来源结合蛋白质蜗牛酶。
本发明的再一目的是提供可用于本发明方法中的噻唑基苯基衍生物及包括那些噻唑基苯基衍生物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供制备本发明噻唑基苯基衍生物的方法。
本发明的另一目的是提供一种鉴别非核苷型疱疹蜗牛酶-引发酶抑制剂的方法，这通过筛选(1)抑制单链DNA-依赖性的NTPase活性及(2)不能抑制对疱疹蜗牛酶-引发酶所具有的DNA-无关的NTPase活性。
本发明的另一目的是提供用本发明方法可鉴别的非核苷型疱疹蜗牛酶-引发酶抑制剂。
本发明的另一目的是提供具有下列特征的非核苷型疱疹蜗牛酶-引发酶抑制剂(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具有的DNA-依赖的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力；(c)以低于约500nM的浓度将细胞培养物中的疱疹病毒复制抑制至少约50％的能力；(d)不抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具DNA无关的NTPase活性的能力；(e)不能直接结合到双链DNA的性质；及(f)不能抑制由HSV-1的UL9基因所编码的疱疹来源结合蛋白质蜗牛酶的能力。
本发明的另一目的是提供含有本发明非核苷型抑制剂的药物组合物及使用那些药物组合物治疗哺乳动物体内的疱疹感染的方法。


图1图示了无环鸟苷和第1组噻唑基苯基衍生物(下文将说明)在免疫缺乏性小鼠模型中对耐无环鸟苷的HSV感染的治疗效用，此例中的HSV株是HSV-1PAAr5。
图2显示第1组噻唑基苯基衍生物在相同小鼠模型中对抗图1所述耐无环鸟苷的HSV-1株的剂量反应曲线。
图3以图形阐明无环鸟苷和第1组噻唑基苯基衍生物在免疫缺乏性小鼠模型中对耐无环鸟苷的HSV感染的治疗效用，此例中的HSV株为HSV-1dlsptk。
图4显示第1组噻唑基苯基衍生物在相同小鼠模型中对图3所述耐无环鸟苷的病毒株的剂量-反应曲线。
图5以图形阐明了两种第1组噻唑基苯基衍生物稳定化疱疹HSV-1蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力。
除非另外注明，以下的定义适用于本文关于使用(R)或(S)来标明一基团的构型，如式1的化合物R4的情况，该标注是针对化合物整体而非只对单独该基团。
本文所用的“卤素”一词意指选自溴、氯、氟或碘中的卤素。
本文所用的“疱疹”一词意指在疱疹病毒科中的任一种病毒，且特别是指那些编码出与HSV-1的疱疹蜗牛酶-引发酶同源的疱疹蜗牛酶-引发酶的疱疹病毒。疱疹病毒科包括但不限于HSV-1，HSV-2，巨细胞病毒，水痘-带状疱疹病毒及爱泼斯坦-巴尔病毒等等。
本文所用“低级烷酰基”一词，或单独地或与另一基团结合，意指含有1至6个碳原子的直链1-氧基烷基或含有4到6个碳原子的支链1-氧基烷基；例如乙酰基，丙酰基(1-氧基丙基)，2-甲基-1-氧基丙基，2-甲基丙酰基和2-乙基丁酰基等等。注意“低级烷酰基”在与“低级环烷基”结合时包括“(低级环烷基)羰基”。
本文所用“(1-3C)烷基”一词，或单独地或与另一基团结合，意指含有1至3个碳原子的烷基且包括甲基，乙基，丙基和1-甲基乙基等等。
本文所用“低级烷基”一词，或单独地或与另一基团结合，意指含有1至4个碳原子的直链烷基和含有3至4个碳原子的支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基及2，2-二甲基丙基等等。
本文所用的“(1-8C)烷基”一词意指含有1至8个碳原子的直链和支链烷基，且包括乙基，丁基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丁基，2-乙基-2-甲基丁基，2-乙基丁基，1-丙基丁基，2-丙基戊基等等及相似物。
本文所用“低级烯基”一词意指含有2至4个碳原子和一个双键的脂族烃且包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基等等。
本文所用“低级炔基”一词意指含有2至4个碳原子和一个叁键的脂族烃且包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基和1-丁炔基等等。
本文所用“{1-(低级烷基)-(低级环烷基)}”一词意指在位置1上含有一个低级烷基取代基的低级环烷基，例如，1-乙基环丙基，1-丙基环戊基和1-丙基环己基等等。
本文所用“低级环烷基”一词，或单独地或与另一基团结合，意指含有3到7个碳原子的饱和环烃基且包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基等等。
本文所用“低级烷氧基”一词意指含有1至4个碳原子的直链烷氧基及含有3至4个碳原子的支链烷氧基且包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，1-甲基乙氧基，丁氧基和1，1-二甲基乙氧基等等，最后的基团常称为三级丁氧基。
本文所用“氨基”一词意指式-NH2的氨基。
本文所用“低级烷氨基”一词意指含有1至6个碳原子的烷氨基且包括甲氨基，丙氨基，(1-甲基乙基)氨基和(2-甲基丁基)氨基等等。“二-(低级烷基)氨基”一词意指具有两个各含1至6个碳原子的低级烷基取代基的氨基且包括二甲氨基，二乙氨基，乙基甲基氨基等。
本文所用“Het”一词意指从含有1至2个选自氮，氧和硫中的杂原子的五员或六员饱和或不饱和杂环去除一个氢所衍生出的单价基，任意地，该杂环可载有一或两个取代基；例如N-环氧基，低级烷基，苯基-(1-3C)烷基，低级烷氧基，卤素，氨基或低级烷氨基。适当的杂环和任意取代杂环的例子包括吡咯烷，四氢呋喃，噻唑烷，吡咯，1H-咪唑，1-甲基-1H-咪唑，吡唑，呋喃，噻吩，噁唑，异噁唑，噻唑，2-甲基噻唑，2-氨基噻唑，2-(甲氨基)-噻唑，哌啶，1-甲基哌啶，1-甲基哌嗪，1，4-二氧六环，吗啉，吡啶，吡啶N-氧化物，嘧啶，2，4-二羟基嘧啶和2，4-二甲基嘧啶等等。
本文所用“药学可接受的载体”或“兽医可接受载体”意指无毒性，对活性成份通常为惰性的载体，它不会不利地影响该成份。
“有效量”一词意指抗病毒剂的预定抗病毒量，亦即足以在活体内(invivo)有效地对抗病毒的药剂量。
“抑制”一词在与酶活性连用时通常是指在传统活体外(in vitro)进行酶抑制检定中，以约100μM浓度抑制至少约50％酶活性(且优选以约50μM的浓度，更优选以约25μM的浓度，甚至更优选以约10μM的浓度且最优选以约5μM或更低的浓度)。相对的，“不能抑制性”(inability to inhibit)通常是指以仅仅约100μM浓度抑制不超过约50％的酶活性。例如，具有1.5μM HSV-1蜗牛酶-引发酶IC50值的化合物可在1.5μM浓度抑制50％HSV-1蜗牛酶-引发酶活性，所以，如本文中所用的术语，该化合物为一种HSV-1蜗牛酶-DNA引导合成酶抑制剂。但是，具有150μMIC50值的化合物以150μM浓度抑制50％酶活性，因而不被认为是该酶的抑制剂。
“直接结合到DNA”一词指的是化合物在没有添加酶下结合到DNA的能力。应该理解本发明化合物可在酶存在时结合到DNA，不过，这些化合物在没有酶存在时不会结合到DNA。化合物直接结合到DNA的能力优选是用紫外/可见分光谱学予以确定，另外，也可以使用荧光法或圆二色性法。这些技术的每种都是众所周知的且可以用那些本领域普通技术人员熟知的方法来进行。
在一实施方案中，本发明是指通过稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与其病毒DNA底物之间的相互作用而抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的方法。已用本发明方法鉴别直接作用性非-核苷型疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂。也是首次确定，能稳定化该酶复合物与其DNA底物之间的相互作用的疱疹病毒蜗牛酶-引发酶效应物(effector)，能够直接地抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的活性。
由于不希望受理论所约束，本发明优选的化合物被认为结合到位于HSV-1蜗牛酶-引发酶的UL5或UL52亚基(及其他疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的同源区)上的变构效应物部位，因而导致该酶更紧密地结合到DNA底物。这种“稳定化作用”可通过沿DNA底物阻碍酶的作用而抑制酶活性。特别有利于酶抑制的结合部位很可能是位于UL52亚基的A-B序列中的变构效应物部位。更特定地，这些化合物的抑制作用被认为是通过位于疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的催化亚基之一上的末端“锌指”(zinc finger)基元(motif)所传递的。
根据上述机理可用于抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的化合物，可通过检定试验化合物所具抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶(例如HSV-1的蜗牛酶-引发酶)的酶相关的单股DNA-依赖的NTPase活性的能力，而容易地得到鉴别。这种筛选方法可以有利地以高处理量筛选(high throughput screen)(HTS)形式建立起来使用，基于这种方法的HTS比其他检定，例如蜗牛酶驱动的固相解旋检定，典型地较容易操作且需要较少的酶，另外，用于DNA-依赖的NTPase检定的酶不必是纯净的或如蜗牛酶检定中所用的量那么大。
在HTS中具活性的化合物可经进一步检定以测定它们的蜗牛酶-引发酶结合特异性。虽然下述诸检定是以一特定的顺序描述的，但必须了解，并非所有这些检定都需要实施才能成功地鉴别出疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂。此外，如果需要，可改变准确的检定次序。那些本领域的普通技术人员能考虑到这些及其它的程序选择。
一种可以实施的附加检定是测定试验化合物抑制蜗牛酶-引发酶-相关的与DNA-无关的NTPase活性的能力。可用于本发明中的化合物不会抑制此活性，而竞争作用性核苷类似物确实会抑制此活性。
其他检定方法测量的是试验化合物对于酶介导RNA引物合成的抑制能力及稳定化蜗牛酶-引发酶与其DNA底物之间的相互作用的能力。可用于本发明中的化合物不会抑制DNA-无关的NTPase活性且不会嵌入，也不会以其他方式直接结合到双股DNA。用那些本领域的普通技术人员已知的检定方法也能容易测量这些活性。
设计用来测量疱疹病毒蜗牛酶-引发酶在溶液中的蜗牛酶活性的检定方法也可采纳实施。在检定中可抑制螺旋酶活性的化合物即可对抗其他真核生物螺旋酶活性而进行逆筛选，例如对UL9 HSV-1DNA复制特定性基因所编码的HSV-1源结合蛋白质蜗牛酶。这些来源结合蛋白质-驱动DNA解螺旋检定皆可通过添加等摩尔量的HSV-1单股DNA结合蛋白质来促进。显示出对蜗牛酶-引发酶有小于约10-倍特异性的化合物(如，IC50(来源结合蛋白质蜗牛酶活性)＜10×IC50(蜗牛酶-引发酶蜗牛酶活性))应该排除为可能的非特异性蜗牛酶抑制剂。其他经鉴定过的原核生物或真核生物蜗牛酶也可以用来测定化合物的特异性。
另一检定是测量试验化合物稳定化蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用(例如，那些天然发生的，或那些经设计以模仿复制叉状构造或引发酶辨认序列)的能力。本文中所用“DNA底物”一词是指双链DNA，其在疱疹病毒蜗牛酶-引发酶存在下易受到酶活性影响。要认识到，被疱疹病毒蜗牛酶-引发酶解螺旋过的双股DNA的任何序列都可用于检定中，以测定试验化合物稳定化蜗牛酶-引发酶与DNA之间的相互作用的能力。这种检定可通过将蜗牛酶-引发酶的酶结合到经荧光标记的DNA底物，例如到设计来模仿复制叉状构造或引发酶同感结合部位的DNA底物上而进行，然后可以使用荧光各向异性直接测定结合到目标核酸底物上的酶分数，这是通过增加盐浓度以从DNA目标序列中部分减少酶而进行。添加稳定抑制剂会将平衡从自由(在溶液中)转移向结合(到DNA)。
根据本发明，一种鉴别非核苷型疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂的优选方法包括下列步骤(a)测量试验化合物抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所具有的DNA-依赖的NTPase活性的能力；及(b)测量试验化合物抑制与DNA-无关的NTPase活性的能力。
在此优选方法中，本发明疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂会抑制DNA-依赖的NTPase活性，但不会抑制DNA-无关的NTPase活性。
本发明也展望多种抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶及抑制疱疹病毒复制的方法。根据一优选的实施方案，这些方法包括将蜗牛酶-引发酶与具有下列特征的非核苷化合物接触的步骤(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具DNA-依赖的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力；(c)不抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具DNA-无关的NTPase活性的能力；(d)不能直接结合到双股DNA的性质；及(e)不能抑制HSV的UL9基因所编码的疱疹来源结合蛋白质蜗牛酶的性质。
本发明也包括多种用以治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法。于一优选实施方案中，该方法包括给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的药物组合物，其包括治疗上可接受的载体及具有下列特征的非核苷化合物；(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具DNA-依赖的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA-底物之间的相互作用的能力；(c)不能抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具DNA-无关的NTPase活性的性质；(d)不能直接结合到双股DNA的性质；及
(e)不能抑制HSV的UL9基因所编码的疱疹来源结合蛋白质蜗牛酶的性质。
在所有上述方法中，该非核苷化合物优选为更具下述特征抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所介导的RNA引物的生物合成的能力。此外，本发明优选的非核苷抑制剂更具下述特征以低于约5μM浓度(更优选，低于约2μM，甚至更优选低于约1μM或低于约500nM且最优选低于约100nM)抑制至少约50％疱疹病毒在细胞培养物中复制的能力。可在低于50nM(或更优选低于约10nM且最优选低于约1nM)的浓度抑制至少约50％疱疹病毒在细胞培养物中复制的本发明非核苷化合物为特别优选的。重要的是要认识到，本发明的化合物，组合物和方法可用来抗核苷不反应性及核苷抗拒型疱疹病毒感染。
使用上述筛选方法，一类噻唑基苯基衍生物被鉴别为疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂。这些衍生物共同具有式G的通用结构

式中R为选自下列基团氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷酰基氨基，(低级烷氧羰基)氨基，二(低级烷氧羰基)氨基，{(低级烷氨基)羰基}氨基及吡啶基氨基；且一些优选的Z的定义亦详述于此。
更特定地，本发明噻唑基苯基衍生物为选自下列之一的化合物第1组化合物式G的噻唑基苯基衍生物，其中R为上文所定义，且Z为NR2-C(O)-Q-CH(R3)-NR4R5，其中R2为氢或低级烷基；Q不存在(亦即为一价键)或亚甲基；R3为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)或在其芳基部分具有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基单取代的苯基(低级烷基)；R4为氢，(1-8C)烷基，{二-(低级烷基)氨基}-(低级烷基)，苯基(低级)烷基，在其芳基部分具有一个或二个用卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代的苯基(低级)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)，(Het)(低级烷基)，其中Het表示含有一或二个选自N，O或S中的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；或R3与R4一起形成一-(CH2)m-W-基团，其中m为2或3的整数且W为亚甲基或羰基，W键接到接R5的氮原子上；且R5为(1-8C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的单取代苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)，(Het)-(低级烷基)，其中Het是上文所定义，苯基磺酰基，1-或2-萘基磺酰基，5-(二甲胺基)-1-萘基磺酰基，(低级烷基氨基)磺酰基，{二-(低级烷基)氨基}磺酰基，(Het)-磺酰基，其中Het为上文所定义，低级烷酰基，(低级环烷基)-(低级烷酰基)，{1-(低级烷基)-(低级环烷基)}羰基，(低级烷氧基)羰基，苯基-Y-(CH2)nC(O)，其中Y为氧基(-O-)或硫基(-S-)且当Y为氧基时n为0，1或2或者当Y为硫基时n为1或2，经一取代或经二取代的苯基-Y-(CH2)2C(O)，其中Y和n为上文所定义且其苯基部分上有一个或二个选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基的取代基；苯基(低级烷酰基)，在其苯基部分上面具有一个或二个独立选自叠氮基，卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基的取代基的苯基(低级烷酰基)(Het)-(CH2)nC(O)，其中Het和n均如上文定义者，(Het)-Y-(CH2)nC(O)，其中Het，Y和n均如上文所定义，2-{(低级烷氧羰基)氨基}-1-氧基乙基，(低级烷氨基)羰基，{二-(低级烷基)氨基}羰基或(低级烷氨基)硫羰基；或其治疗可接受的酸加成盐；或第2组化合物式G的噻唑基苯基衍生物，其中R为上文所定义，且Z为NR2AC(O)-A-NR3AR4A，其中R2A为氢或低级烷基；A为不存在或是羰基；R3A为氢，(1-8C)烷基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，有一个氰基取代基的(1-3C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het表示含有一或二个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；且R4A为(1-8C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，在其脂肪基部分具有一个羟基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，如上文所定义的Het，(Het)-(低级烷基)，其中Het为上文所定义，或3-1H-吲哚基甲基，或R3A和R4A与其所连接的氮一起形成含有一或两个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代五员或六员的一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；或R3A与R4A独立为

其中L为碳，氧或氮，但其限制条件为当L为氧时，R6A或R7A中有一个不存在；R5A和R6A独立选自本文中对R3A的定义；且R7A独立选自本文对R4A的定义；或其治疗可接受的酸加成盐；或第3组化合物式G的噻唑基苯基衍生物，其中R为前文所定义且Z为C(O)-NR2BR3B，其中R2B为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，{1-羟基-(低级环烷基)}-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het表示含有一或二个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或二取代的五员或六员一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；2-苯并咪唑基甲基；且R3B为低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上含有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，{1-羟基-(低级环烷基)}-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het为上文所定义；或R3B为

式中R4B为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het为上文所定义；R5B具有与上文中R2B相同的意义且R6B具有与上文中对R3B所定义的相同意义；或R3B为(CH2)tNR5BR6B，其中t为1或2且R5B和R6B为前文中所定义；或R3B为CH(R7)-CH2OH，其中R7B具有与此处的R4B相同的意义；或R2B与R3B和与其所连接的氮一起形成含有一或二个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员的一价杂环，其中各取代基独立选自下列基团卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基，苯基(低级烷基)及其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；其限制条件是当R为(低级烷氧羰基)氨基时R2B为氢；或其治疗上可接受的酸加成盐；或第4组化合物式G的噻唑基苯基衍生物，其中R为上文中所定义，且Z为OCH2C(O)NR2CR3C，其中R2C和R3C独立为氢，低级烷基，苯基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个独立选自卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，二苯基甲基，低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het表示含有一或二个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代五员或六员的一价杂环系环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；其限制条件为(a)R2C和R3C不可两者均为氢，(b)当R为氢，甲基或二甲氨基时R2C和R3C不可都是苯甲基，及(c)当R为氨基时，R2C和R3C不能是氢和1，1-二甲基乙基的组合或甲基和苯基的组合；或其治疗上可接受的酸加成盐；或第5组化合物式G的噻唑基苯基衍生物，其中R为前文所定义，且Z为CH2CH2N(R2D)-C(O)R3D，式中R2D为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het表示含有一或二个选自N，O或S的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员的一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；且R3D为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基，在其芳基部分上未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级烷基)-(低级烷基)，Het，其为上文所定义，(Het)-(低级烷基)，其中Het为上文所定义；低级烷氨基，二-(低级烷基)-氨基，或其芳基部分上未经取代，或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(低级烷基)氨基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
关于更详细的情况，对这5组噻唑基苯基衍生物的描述如下第1组N-(噻唑基苯基)烷酰胺衍生物根据一个实施方案，本申请是有关具有抗疱疹活性的第一组N-(噻唑基苯基)烷酰胺衍生物。这些化合物所具有的抗这些病毒的选择性作用加上其广阔的安全性幅度，使得这些化合物成为抗疱疹感染的合适药物。
这些N-(噻唑基苯基)烷酰胺衍生物在结构上的特征是N-{4-(4-噻唑基)苯基}酰胺基部分的存在。具有这部分的化合物在先前已被报导过，例如K.D.Hargrave等人，医药化学杂志，1983，26，1158；C.G.Caldwell等人，美国专利4,746,669，1988年5月24日颁发；A.Bernat等人，加拿大专利申请2,046,883，1991年6月30日公布；A.Wissner，欧洲专利申请458,037，1991年11月27日公布；J.E.Macor和J.T.Nowakowski，PCT专利申请WO 93/18032，1993年9月16日公布；和D.I.C.Scopes等人，英国专利申请2 276 164，1994年9月21日。
本发明的N-(噻唑基苯基)烷酰胺衍生物以其所拥有不同化学结构和生物活性而容易地与现有技术化合物相区别。
本发明第1组的N-(噻唑基苯基)烷酰胺衍生物也可用式1代表

其中R1具有与前文对R所定义的相同意义且R2，Q，R3，R4和R5均如前文所定义。
优选的一族本发明的第1组化合物由第1组-式1所表示，其中R1为选自下列氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷酰氨基，(低级烷氧羰基)氨基和{(低级烷氨基)羰基}氨基；R2为氢，甲基或乙基；Q不存在或为亚甲基；R3为氢，低级烷基，苯甲基或在苯环的4位上有卤素，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯甲基R4为氢，(1-8C)烷基，{二(低级烷基)氨基}-(低级烷基)，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基-(1-3C)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-低级烷基，其中Het为前文所定义的；或R3与R4一起形成CH2CH2-W-，其中W为前文所定义；且R5为(1-8C)烷基，低级环己基，1-吡咯烷基-乙基，苯基-(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基-(1-3C)-烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义，苯磺酰基，5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基，(低级烷基氨基)磺酰基，{二-(低级烷基)氨基}磺酰基，(Het)-磺酰基，其中Het为前文所定义，低级烷酰基，(低级环烷基)-(低级烷酰基)，(1-甲基环己基)羰基，(低级烷氧基)羰基，(苯甲氧基)羰基，2-苯氧乙酰基，在其苯环上有一或二个独立地选自溴，氯，氟，碘，甲氧基和甲基的取代基的2-苯氧乙酰基；苯基-(1-3C)烷酰基，有一或二个独立地选自叠氮基，溴，氯，氟，碘，甲氧基和甲基中的取代基的苯基-(1-3C)烷酰基；(Het)-(CH2)nC(O)，其中Het和n均如前文所定义，(Het)-Y-(CH2)nC(O)，其中Het，Y和n均如前文所定义，2-{(低级烷氧基-羰基)氨基}-1-氧基乙基，(低级烷氨基)-羰基，{二-(低级烷基)氨基}羰基或(低级烷氨基)硫羰基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
更优选的一族第1组化合物为第1组-式1所表示，其中R1为氢，氨基，甲基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或{(1，1-二甲基乙氨基)羰基}氨基；R2为氢或甲基；Q不存在或为亚甲基；R3为氢，甲基或苯甲基；R4为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，2-(二甲氨基)-乙基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，1(S)-环己基乙基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；且R5为甲基，乙基，丙基，丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，环己基，1-吡咯烷基乙基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基-甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，苯磺酰基，5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基，(二甲氨基)-磺酰基，4-吗啉基磺酰基，乙酰基，2-甲基丙酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，环庚基乙酰基，(1-甲基环己基)-羰基，(1-甲基乙氧基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，(苯基甲氧基)羰基，(2-苯氧基)乙酰基，2-(4，6-二甲基苯氧基)乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，(4-叠氮基苯基)羰基，(2-氟苯基)羰基，(3-氟苯基)羰基，(4-氟苯基)羰基，(2，6-二甲基苯基)羰基，4-(1-甲基哌啶基)羰基，2-(4-咪唑基)乙酰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，N-氧桥基-4-吡啶基羰基，2-吡啶基乙酰基，4-吡啶基乙酰基，6-(2，4-二羟基嘧啶基)羰基，2-吡嗪基羰基，2-噻吩基羰基，3-噻吩基羰基，4-吗啉基羰基，4-哌啶基羰基(4-piperridinylcarbonyl)，2-(2-嘧啶基硫基)乙酰基，2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫基)乙酰基，4-{1-(1，1-二甲基乙氧基)哌啶}羰基，2-{(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基}-1-氧基乙基，(1，1-二甲基乙氨基)羰基，(N，N-二丁基氨基)羰基，{N-甲基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基}-羰基，或(1，1-二甲基乙氨基)硫羰基；或R3或R4一起形成CH2CH2CH2基团且R5为丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，苄基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，乙酰基，2-甲基丙酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，环庚基乙酰基，(1-甲基环己基)羰基，(1-甲基乙氧基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基或苯甲酰基，或R3和R4一起形成一CH2CH2C(O)，(其中C(O)是键连到所连的氮原子上)，且R5为丁基，苯甲基，1(R)苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，环戊基甲基，环己基甲基或2-环己基乙基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
最优选的一族第1组化合物为第1组-式1所表示的，其中R1为氢，氨基，甲氨基或二甲氨基；R2为氢或甲基；Q不存在；R3为氢，甲基或苯甲基；R4为甲基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基或2-噻吩基甲基；且R5为2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，(1-甲基环己基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)-羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，苯甲酰基，(4-氟苯基)-羰基，(2，6-二甲基苯基)羰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，4-吗啉基羰基或(1，1-二甲基乙氨基)羰基；且当R3为甲基或苯甲基时接R3的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2CH2且R5为环己基羰基，且接R3的碳原子(亦即键连到CH2CH2CH2的碳原子)具有(S)或(R)构型；或其治疗上可接受的酸加成盐。
还有另一组最优选的一族第1组化合物为第1组-式1所表示的，其中R1为氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基或{(1，1-二甲基乙氨基)羰基}氨基；R2为氢；Q不存在或为亚甲基；R3为氢或苯甲基；R4为氢，甲基，2，2-二甲基丙基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)-甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环己基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)-乙基或2-噻吩基甲基；且R5为甲基，苯甲基，(2-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，4-吗啉基磺酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，(2-苯氧基)乙酰基，2-(2，6-二甲基苯氧基)-乙酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，2-吡啶基乙酰基，4-吗啉基羰基，2-噻吩基羰基，2-噻吩基乙酰基，{(1，1-二甲基乙基)氨基}羰基，{(1，1-二甲基乙基)氨基}硫羰基或2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫基)乙酰基；且当R3为苯甲基时接该R3的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2CH2且R5为环己基羰基或苯甲酰基，且键连到CH2CH2CH2的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2C(O)，(其中C(O)键连到邻接氮原子)，且R5为苯甲基或环己基甲基，且键连到CH2CH2C(O)的末端亚甲基上的碳具有(R)或(S)构型；或其治疗上可接受的酸加成盐。
本发明包括一种药物组合物，其包含抗疱疹病毒有效量的本文所定义的第1组化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，及医药或兽医上可接受的载体。
本发明另一方面涉及治疗哺乳动物体内抗无环鸟苷性疱疹病毒感染的方法，其包含对该哺乳动物给药抗-抗无环鸟苷性疱疹病毒有效量的本文所定义的第1组化合物，或其治疗上可接受的酸加成盐。制备第1组化合物的方法第1组化合物可以用多种方法制备。一些这类方法的说明可发现于标准教科书中，例如有机合成年度报告-1994”，P.M.Weintraub等人，Eds.，学术出版社公司，San Diego，CA，USA，1994(及前面的年度报告)，“Vogel′s实用有机化学”，B.S.Furniss等人，Eds.，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“综合有机合成”，B.M.Trost和I.Fleming，Eds.，Pergamon出版社，Oxford，UK，1991，1至8卷。
一种通用方法可用第1组-流程图1表示第1组-流程图1

其中R1，R2，Q，R3和R5均如本文所定义，且R4AA为氨基保护基或为上文中对R4所定义的中除了氢以外的基团。
根据第1组-流程图1，式2的噻唑基苯胺衍生物与式3氨基酸衍生物偶合而得到相应的式4的氨基酰胺。在R4AA具有与R4所具有的除了氢以外的相同意义的情况中，这样所得式4氨基酰胺即为第1组-式1化合物。在R4AA为氨基保护基的情况中，如此所得式4化合物可经去保护基而得到相应的第1组-式1中R4为氢的化合物。后述产物虽然也是一种第1组-式1化合物，不过也可以作为中间体用于后续的标准方法精制生成第1组-式1中R4非为氢的化合物。
式2的4-噻唑基苯胺衍生物与式3氨基酸的偶合可通过将一反应物的自由羧基与另一反应物的自由氨基在偶合剂存在下进行传统脱水偶合反应形成键连的酰胺键而完成。在一般关于肽化学的教科书中可找到这些偶合剂的描述；例如，M.Bodanszky，“肽化学”，2nd修订版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，1993。适当偶合剂的例子有N，N′-二环己基碳化二酰亚胺，1-羟基苯并三唑，在N，N′-二环己基碳化二酰亚胺或N-乙基-N′-{(3-二甲氨基)丙基}碳化二酰亚胺的存在下。一种非常实际且有用的偶合剂为市售六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻，或单独地或在1-羟基苯并三唑存在下。另有一种非常实际且有用的偶合剂为市售的三氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲。
该偶合反应在惰性溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或乙腈中进行的。其中加入过量的三级胺，例如二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，以使反应混合物的pH值保持在约8左右。反应温度通常为0℃至50℃之间且反应时间通常为15分钟至24小时之间。
前述方法(第1组-流程图1)的一种实用且方便的变化形式为，将4-噻唑基苯胺衍生物2用4′-氨基乙酰苯取代而进行的。此方法可用第1组-流程图2图示第1组-流程图2

其中R2AA为低级烷基且R3，R4AA，R5和Q均如前文定义。
在第1组-流程图2中，将式5化合物，亦即4′-氨基乙酰苯，与式3氨基酸衍生物(前文所述)偶合而得到相应的式6末端甲基酮。
甲基酮6可如下述用来制备第1组-式1的其中R2为氢的化合物根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的方法将甲基酮与硫脲和碘反应而得到相应的式7氨基噻唑衍生物。在R4AA具有R4中除氢以外的相同意义的情况下，如此所得的式7氨基噻唑衍生物即为一种第1组-式1化合物。在R4AA为氨基保护基的情况中，如此所得式7衍生物可经去保护而得到相应的第1组-式1中R4为氢的化合物。必要时，可将后述衍生物用恰当试剂以标准方法(如N-烷基化，酰基化，氨基甲酸酯形成等)转化成相应的式1中R4具有前文所定义的除氢以外的化合物。
另外，可以用式6甲基酮制备第1组-式1中R2为低级烷基的化合物。相应地，可以用合适的低级烷基溴化物，氯化物或碘化物在碱存在下，将式6的甲基酮N-烷基化而得到相应的式8的N-烷基化衍生物，其中R2AA为低级烷基且Q，R3，R4AA和R5均如前文所定义。后述化合物在R4AA为式1化合物的R4所定义的氢以外的基团时，可直接转变成相应的第1组-式1化合物，其中R1为氨基，R2为低级烷基，R4为氢以外的基团且Q，R3和R5均如前文所定义。可以使用前述Dodson和King在氨基噻唑形成中记载的方法而完成该转变。另一方面，式8中R4AA为氨基保护基的N-烷基化衍生物可经去保护基而得到相应的第1组-式1化合物，其中R1为氨基，R2为低级烷基，R4为氢，且Q，R3和R5均如前文所定义。
在第1组-流程图3阐述另一种变化的方法第1组-流程图3

1(R1为NH2，R2和R3各为H，Q不存在且R4和R5均如本文中所定义)其中PG为氨基保护基，R1为氨基，R2和R3各为氢，Q不存在且R4和R5均如前文所定义)。
根据第1组-流程图3，式9中PG代表氨基酸保护基的被保护氨基噻唑衍生物与溴乙酰基溴化物反应而得到相应的溴乙酰胺10。用合适的一级或二级胺置换后述化合物的溴即得相应的式11中间体，从后述中间体除掉保护基PG即得所要的第1组-式1化合物。
还有另一种变化形式，这可用来制备第1组-式1中Q为亚甲基的化合物，其为第1组-流程图4所表示的方法第1组-流程图4

1(R1为NH2，R2和R3各为氢，Q为CH2，R4＝H且R5为本文中所定义)其中R1为NH2，R2和R3各为氢，Q为亚甲基，R4BB和R5BB分别具有与本文所述R4和R5相同的意义，且PG为氨基保护基。
根据第1组-流程图4，将用N-(4-乙酰基苯基)-2-丙烯酰胺与合适的一级或二级胺反应，得到式13迈克尔加成物，其中R4BB和R5BB分别具有前文对R4和R5所定义的相同意义，然后，将式13中R4BB为氢以外的迈克尔加成物通过前述Dodson和King的氨基噻唑形成方法转变成相应的第1组-式1化合物。不过，在迈克尔加成物的R4BB为氢的情况中，用氨基保护基保护原有的二级胺和对所得式14氨基被保护的衍生物采取形成Dodson和King氨基噻唑的方法，以此在原位(in situ)氨基保护基断裂且得到第1组-式1中R4为氢的相应化合物，而完成变换成相应的第1组-式1化合物的转换。如需要，可将如此根据第1组-流程图4所得第1组-式1化合物作为中间体以供通过常用方法精制成第1组-式1中Q为亚甲基的其他化合物。
于第1组-流程图1和2中提及的式3氨基酸衍生物可通过肽化学所用方法容易地制备。例如，式3中Q不存在的N-一取代和N，N-二取代甘氨酸衍生物可以通过将合适的溴乙酸乙酯所含的溴用合适的一级或二级胺，在三级胺例如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，取代而得到相应的具有一取代或二取代氨基的α-氨基酯。随后将后述产物(或在涉及一级胺的方法中的它的氨基保护的衍生物)用氢氧化锂水解而得到所要式3中Q不存在的被保护N-一取代，或N，N-二取代的氨基酸衍生物。同样地，通过类似的方法用合适的3-溴丙酸乙酯衍生物取代溴乙酸乙酯衍生物而制备成式3中Q为亚甲基的N，N-二取代β-氨基酸。
适用于上述流程图中的氨基保护基的例子包括苄氧羰基，叔丁氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基或2，2，2-三氯乙氧基羰基。
可用于前述各方法的其他起始物均为已知的，或，易于用已知起始物以标准方法制备而成，例如，4′-氨基乙酰苯(5)可得自美国，WI，Milwaukee的The Aldrich Chemical Co.，且必要的式2噻唑基苯胺衍生物可通过使用经典噻唑制备法而得到，其涉及用合适的式H2N-C(S)-R1的硫酰胺或硫脲，其中R1为氢，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，与2-溴-4′-硝基乙酰苯(Aldrich Chemical Co.)，根据R.H.Wiley等人，有机反应，1951，6，369-373所述的方法，进行反应，接着，用铁粉在盐酸存在下将中间产物(具有一个硝基)还原而得到所要的式2的噻唑基苯胺衍生物，其中R1为上述所定义。此外，第1组-流程图4中的N-(4-乙酰基苯基)-2-丙烯酰胺(12)的制备记载于本文实施例8中；而第1组-流程图3的式9的各种起始物(其中PG为叔丁氧羰基)的一个例子的制备载于本文实施例1中。
上述化学反应通常以它们对本发明化合物制备有最广应用而阐述。有些情况中，这些反应也许不能如所述地应用到本发明范围内的每一化合物。本领域的技术人员能轻易地辨认出化合物发生了这种情况。在所有这些情况下，可由那些本领域的技术人员所知的常用修改而成功地进行反应，例如通过将干扰物质适当地保护住，通过改换为另外的惯用试剂，通过对反应条件的一般修改，或通过本发明实施例中所阐述的修改。
再者，在必要时，可将第1组-式1化合物以治疗上可接受的酸加成盐形式得到，这些盐可视为第1组-式1化合物的生物学等效物。这些盐的例子有与盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸或柠檬酸等等形成的盐。抗疱疹活性第1组-式1化合物的抗病毒活性可通过能显示出化合物对单纯疱疹病毒，第1型和第2型(HSV-1和HSV-2)，巨细胞病毒，以及抗无环鸟苷的单纯疱疹病毒和抗1-[1，3-二羟-2丙氧甲基]鸟嘌呤的巨细胞病毒的复制具有抑制效应的生物化学，微生物学和生物学方法予以证实。
一种用以证明第1组-式1化合物所具抗疱疹活性的生物化学方法载于后文第1组实施例中(参例如，第1组，实施例16)。此特别的检定是基于对测试化合物抑制HSV-1蜗牛酶-引发酶，一种病毒DNA复制的必需酶，的能力的评估。
用以证明第1组-式1化合物对疱疹病毒复制的抑制效应的方法涉及活体外(in vitro)和细胞培养技术，这载于本文实施例6中。
第1组-式1化合物的治疗效应可用实验室动物来证明，例如，用于局部治疗皮肤HSV-1感染的无毛小鼠模型，P.H.Lee等人，药物国际杂志，1993，93，139；(HSV-2)-诱导生殖器病小鼠模型，R.W.Sidewell等人，化学治疗，1990，36，58；及被鼠巨细胞病毒感染过的BALB/C小鼠模型，D.L.Barnard等人，抗病毒研究，1993，22，77及J.Neyts等人，医学病毒学杂志，1992，37，67。
在使用第1组-式1化合物或其治疗上可接受的酸加成盐作为抗病毒剂时，其是在包含一或多种药学可接受的载体的赋形剂中经口，局部或系统地给温血动物例如人类，猪或马，给药，其比例决定于该化合物的溶解度和化学性质，所选的给药途径和标准生物学操作。对于口服给药，可将该化合物或其治疗上可接受的盐调配成单剂例如胶囊或锭剂，各在药学可接受载体中含预定量的活性成份，约25至500毫克；对于局部给药，可将化合物调配在药学可接受的赋形剂中，使其含有0.1至5％，优选0.5至5％的活性物质，这些制剂可为溶液，乳膏或洗液的形式。
对于非经肠给药，第1组-式1化合物在含有药学可接受的赋形剂或载体的组合物中通过静脉内，皮下或肌肉内注射而给药。用于注射给药时，优选为使用该化合物在无菌赋形剂水溶液中的溶液，它也可以含有其他溶质例如缓冲剂或防腐剂以及足量的药学可接受盐或葡萄糖以使该溶液等渗。
适用于上述制剂的赋形剂或载体描述于标准医药学教科书中，例如“雷明顿药剂学科学和实践”，19版，Mack Publishing Company，Easton，Penn.1995或“药剂形式和药物运送体系”，6版，H.C.Ansel等人，Eds.，Williams & Wilkins，Baltimore，Maryland，1995。
化合物的剂量随所选的给药形式和特定活性物质而改变，此外，其随被治疗的特定宿主而改变。通常，以小增量进行起始治疗直到已达该状况下的最佳效应为止。一般而言，第1组-式1化合物最适宜以通常可提供抗病毒有效结果而不引起任何有害或恶性副作用的浓度水平给药。
用于口服时，该化合物或其治疗上可接受的盐以10～200毫克每公斤体重每天的范围给药，其较佳范围为每公斤体重25至150毫克。
关于局部给药，第1组-式1化合物在适当制剂内局部地给用到身体的被感染部位，如皮肤，眼睛，生殖器或口腔的部分，其量足以覆盖感染部位。该治疗必须重复实施，例如，每四至六小时一次直到伤处痊愈为止。
用于眼部给药时，第1组-式1化合物在适当制剂内通过局部或眼内(注射或植入)给药。例如，可以将含有在适当制剂中的化合物的植入体通过手术透过小切口放置到眼睛的后段内。
关于系统性给药，第1组-式1化合物以每公斤体重每天10毫克至150毫克的剂量给药，虽然可能发生上述变化情形。无论如何，在每公斤体重每天约10毫克至100毫克范围内的剂量水平为最适宜用来达到有效结果的。
虽然上文所公开的制剂皆显示为治疗疱疹病毒感染的有效且相当安全的药物，但是也包括可能将这些制剂与其他抗病毒医药或药剂同时给药，以得到有益的结果。其他的抗病毒医药或药剂包括抗病毒核苷，如acyclovir，penciclovir，famciclovir，valacyclovir和ganciclovir，及抗病毒性表面活性物质或抗病毒干扰素如S.S.Asculai和F.Rapp在美国专利4,507,281，1995年5月26日所公开的。
下面的实施例(第1组实施例)用以进一步阐述本发明，其中温度表示成摄氏度。除非另外提及，否则溶液百分比或比例表示为体积/体积关系。核磁共振光谱在Bruker 400MHz分光仪上记录；化学位移(δ)表示为百万分数；旋光浓度表示为每100毫升溶液化合物的克数。第1组实施例中用的缩写或符号包括ATP腺苷三磷酸；Boc叔丁氧羰基或1，1-二甲基乙氧基羰基；BOP六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲氨基)鏻；Bu丁基；DIPEA二异丙基乙胺；DMAP4-(二甲氨基)吡啶；DMF二甲基甲酰胺；DMSO二甲亚砜；Et乙基；EtOAc乙酸乙酯；Et2O乙醚；Et3N三乙胺；MS(FAB)或FAB/MS快速原子数击质谱法；Hex己烷；mAb单克隆抗体；Me甲基；MeOH甲醇；PFU蚀斑形成单位；Ph苯基；Pr丙基；TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲；TFA三氟乙酸；THF四氢呋喃。
第1组实施例实施例1N-{4-(4-氨基苯基)-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯a)N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)-苯基}氨甲酸2，2，2-三氯乙酯于冰冷的4′-氨基乙酰苯(67.6克，0.50摩尔)和吡啶(50.5毫升，0.62摩尔)悬浮液加入(5分钟内)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(72.3毫升，0.52摩尔)，将反应混合物置于0℃搅拌15分钟后，在室温(20-22℃)搅拌45分钟，减压除去溶剂，于剩余物中加入乙醚(500毫升)和1N HCl水溶液(500毫升)。过滤收集所得固体，用水(1升)和乙醚(1升)清洗，并在干燥器内于P2O5上在减压下干燥15小时而得到预期的氨甲酸酯(137.8克，89％产率)。将该粗氨甲酸酯(137.8克，0.44摩尔)，硫脲(135.0克，1.77摩尔)和I2(202.6克，0.80摩尔)在异丙醇(670毫升)中的混合物加热回流18小时，将反应混合物冷却至室温后加入乙酸乙酯(1升)，用水(2×600毫升)，饱和NaHCO3水溶液(2×1升)及接着水(2×1升)依次清洗该溶液。将有机层与饱和4N HCl水溶液(750毫升)的混合物置于室温下激烈搅拌1.5小时，于混合物中加入乙醚(～800毫升)和水(～300毫升)以帮助搅拌，过滤该悬浮液并用乙酸乙酯/乙醚1∶1混合物(2升)洗涤该固体。将该固体悬浮在20％NaOH水溶液(1.2升)中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水(700毫升)萃洗该乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并减压浓缩而得到N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨甲酸2，2，2-三氯乙酯(117.7克，75％产率)为淡黄色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.88(s，1H)，4.95(s，2H)；MS(FAB)m/z 366/368/370/372(MH)+。
b)标题化合物于前段a)产物(117.7克，0.33摩尔)和吡啶(135.0毫升，1.67摩尔)在四氢呋喃(500毫升)和二氯甲烷(1升)中的冷却(0℃)溶液中加入(Boc)2O(87.7克，0.40摩尔)在二氯甲烷和DMAP(4.08克，33.0毫摩尔)中的溶液，将反应混合物置于室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯(1.5升)和乙醚(1升)稀释反应混合物，所得溶液经水(1升)，10％(w/v)柠檬酸水溶液(2×500毫升)，1N HCl水溶液(500毫升)，水，饱和NaHCO3水溶液(2×1升)和盐水(1升)依次清洗后，干燥(MgSO4)和减压浓缩而得到淡黄色泡沫物(163克)。将后述泡沫物(160克，0.34摩尔)稀释在1，4-二氧六环(1.72升)中，将溶液冷却至10°，于冷却溶液中加入锌粉(224克，3.43摩尔)和1N HCl水溶液(3.4升)，将反应混合物置于室温下机械搅拌1.5小时。过滤悬浮液，用1N HCl水溶液(～1升)洗涤所收集的物质。于滤液(包括酸洗液)中加入20％NaOH水溶液(2升)，用乙酸乙酯(共9升)萃取所得混合物，将乙酸乙酯萃取液滤过硅藻土。滤液经盐水洗涤后，干燥(MgSO4)并减压浓缩，将剩余物以快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2至2∶3)纯化得到淡黄色泡沫物标题化合物(48.3克，49％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.57(d，J＝7.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，1.48(s，9H)；MS(FAB)m/z 292(MH)+。实施例2N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{(苯甲基)-氨基}乙酰胺(1R1，R2，R3和R4＝H，R5＝CH2Ph且Q＝价键)a)N-(2-羟基-2-氧乙基)-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯于60％NaH(120克，3.00摩尔)/四氢呋喃(700毫升)的冷(-20℃)悬浮液中加入(30分钟内)Boc-甘氨酸(175克，1.00摩尔)/四氢呋喃(300毫升)溶液之后，于混合物中加入苄基溴。15分钟后，移开冷却槽，将反应混合物置于室温下搅拌一小时后回流加热16小时，将反应混合物冷却到0℃。于30分钟内逐滴加入水(～50毫升)，再经30分钟后，加入水(600毫升)。用己烷洗涤混合物(3×500毫升)，将1N HCl水溶液(1.3升)慢慢地加到水层中，接着加入4N HCl水溶液(300毫升)。用乙酸乙酯(1.5升)接着二氯甲烷(3×500毫升)萃取水溶液。用水和盐水依次洗涤结合的有机层，干燥(MgSO4，Na2SO4，木炭)，滤过硅藻土及减压浓缩而得到淡黄色固体标题化合物(241克，91％产率)Mp.94-97°；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(宽s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，4.40(s，2H)，3.80，3.72(2s，2H)，1.38，1.35(2s，9H)；MS(FAB)m/z 266(MH)+；元素分析，C14H19NO4(并计算到水含量，经KarlFisher分析测得为0.58％w/w)计算值C，63.01；H，7.26；N，5.25。实测值C62.79；H，7.14；N，5.13。b)N-{2-(4-乙酰基苯基)氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯于上一步骤a)中所述N-(2-羟基-2-氧基乙基)-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(65.0克，0.24摩尔)和三乙胺(31.0克，0.31摩尔)的二氯甲烷(610毫升)的冰冷溶液内加入(15分钟内)氯甲酸异丁酯(35.1克，0.26摩尔)。将混合物置于0℃搅拌45分钟，于反应混合物中分步地加入固体4′-氨基乙酰苯(34.8克，0.26摩尔)。将反应混合物置于0℃搅拌1.5小时及接着室温下搅拌16小时，加入水(10毫升)，将所得溶液减压浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯(1升)内，用1N HCl水溶液(2×300毫升)，饱和NaHCO3水溶液(2×300毫升)和盐水(200毫升)依次洗涤该溶液后，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将所得棕色固体结晶(乙酸乙酯∶己烷)而得到白色固体标题化合物(56.8克，61％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(宽s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40-7.54(m，2H)，7.26-7.39(m，5H)，4.55(s，2H)，3.96(s，2H)，2.56(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(FAB)m/z 383(MH)+。c)标题化合物将上一步骤b)中所述N-{2-{(4-乙酰基苯基)氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(50.0克，0.13摩尔)、硫脲(39.8克，0.52摩尔)和I2(66.4克，0.26摩尔)在异丙醇(520毫升)中的混合物加热回流2.5小时，于冷却混合物中加入乙酸乙酯(50毫升)。过滤收集所得固体，将滤液减压浓缩，于浓缩物中加入乙酸乙酯(500毫升)并予以过滤得到另一份固体，将合并的固体部分悬浮在5％Na2CO3水溶液中，剧烈搅拌该混合物。加入乙酸乙酯(2升)并分开两不混溶的相。用乙酸乙酯萃取水相(2×800毫升)。合并的有机相经盐水洗涤后，干燥(MgSO4)并减压浓缩。经快速层析法(SiO2，氯仿∶乙醇，10∶1)纯化得到淡黄色固体标题化合物(26.3克，59％产率)熔点162-163℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31-7.38(m，4H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，3.75(s，2H)，3.28(s，2H)；MS(FAB)m/z339(MH)+；元素分析，C18H18N4OS计算值C，63.88；H，5.36；N，16.55。实测值C，63.59；H，5.32；N，16.48。实施例3N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{(环己基甲基)氨基}乙酰胺(1R1，R2，R3和R4＝H，R5＝环己基甲基且Q＝价键)方法Aa)N-(环己基甲基)-N-(2-羟基-2-氧基乙基)氨甲酸叔丁酯于环己烷甲胺(1.13克，10.0毫摩尔)和三乙胺(2.78毫升，20.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)的溶液中，在0℃下加入2-溴乙酸乙酯(1.67克，10.0毫摩尔)。将混合物置于0℃下搅拌30分钟，使其热至室温，在室温下搅拌1小时后，冷却到0℃。于反应混合物中加入(10分钟)(Boc)2O(2.20克，10.1毫摩尔)/四氢呋喃(～5毫升)溶液。将该溶液置于0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1.5小时，于反应混合物中加入LiOH.H2O(1.68克，40.0毫摩尔)/水(20毫升)和甲醇(10毫升)溶液。将混合物置于室温下搅拌2.5小时，然后，在减压下从反应混合物去除有机溶剂，剩余水溶液经水(125毫升)稀释后用乙醚∶己烷1∶1混合物洗涤(4×100毫升)。用固体柠檬酸使水层呈酸性(pH＝3)后，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。乙酸乙酯萃取液经盐水洗涤(2×50毫升)，干燥(MgSO4)及减压浓缩后得到白色固体标题化合物(2.09克，77％产率)，其不再进一步纯化即可使用1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96，3.90(2宽s，5H)，3.11(宽s，2H)，1.66-1.70(m，2H)，1.47，1.43(2s，9H)，1.13-1.25(m，4H)，0.91(宽s，2H)；MS(FAB)m/z 272(MH)+。b)N-{2-{(4-乙酰基苯基)氨基}-2-氧基乙基}-N-(环己基甲基)氨甲酸叔丁酯于上一步骤a)产物(1.43克，5.30毫摩尔)和4′-氨基乙酰苯(712毫克，5.30毫摩尔)在乙腈(10.6毫升)的溶液中加入TBTU(1.69克，5.30毫摩尔)和DIPEA(1.85毫升，10.6毫摩尔)。将反应混合物置于室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯(200毫升)稀释混合物。用水(50毫升)，饱和NaHCO3水溶液(50毫升)，盐水(50毫升)洗涤所得溶液后，干燥(MgSO4)及减压浓缩。剩余物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化得到白色固体即所要的N-{2-{(4-乙酰基苯基)氨基}-2-氧基乙基}-N-(环己基甲基)氨甲酸叔丁酯(0.72克，35％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(宽s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)，7.26(s，1H)，3.97(s，2H)，3.19(d，J＝7.0Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.61-1.69(m，5H)，1.50(s，9H)，1.16-1.22(m，4H)，0.93(宽，s，2H)。c)标题化合物将前面b)步骤的产物(720毫克，1.85毫摩尔)，硫脲(282毫克，3.71毫摩尔)和I2(704毫克，2.78毫摩尔)在异丙醇(10毫升)中的混合物回流加热15小时。将反应混合物倾入水(125毫升)中并用乙醚(4×100毫升)洗涤所得混合物，添加饱和NaHCO3水溶液使水层呈碱性后，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(MgSO4)后减压浓缩，残留物经快速层析法(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，15∶1)纯化而得到淡黄色固体的本实施例标题化合物(355毫克，56％产率)熔点164-166°1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(宽s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，3.25(s，2H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，1.61-1.78(m，5H)，1.35-1.45(m，1H)，1.11-1.25(m，3H)，0.85-0.94(m，2H)；MS(FAB)m/z 345(MH)+；元素分析，C18H24N4OS计算值C，62.76；H，7.02；N，16.26。实测值C，62.63；H，7.10；N，16.26。方法Ba)N-{4-{4-{(2-溴-1-氧基乙基)氨基}苯基}-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯于冰冷的溴化2-溴乙酰基(10.1克，50.0毫摩尔)/二氯甲烷(200毫升)溶液中加入(30分钟)N-{4-(4-氨基苯基)-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯(1.46克，50.0毫摩尔，实施例1)和吡啶(4.04毫升，50.0毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液。将反应混合物置于0℃搅拌30分钟后在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物稀释在乙酸乙酯(1.5升)中。用水(500毫升)，10％(w/v)柠檬酸水溶液(2×500毫升)和盐水(500毫升)，饱和NaHCO3水溶液(500毫升)和盐水(500毫升)依次洗涤所得混合物后，干燥(MgSO4)并过滤。将有机溶液减压浓缩到500毫升的体积。过滤所得悬浮液并用乙酸乙酯洗涤所收到的固体(2×10毫升)而得到13.1克标题化合物。将滤液浓缩到25毫升体积得到另一2.4克而合计得15.5克(75％产率)白色固体N-{4-{4-{(2-溴-1-氧基乙基)氨基}苯基}-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，10.44(s，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(s，1H)，4.04(s，2H)，1.49(s，9H)；MS(FAB)m/z 412/414(MH)+。b)N-{4-{4-{{2-{(环己基甲基)氨基}-1-氧基乙基}氨基}苯基}-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯于前面a)步骤产物(2.48克，6.00毫摩尔)/四氢呋喃(60毫升)冰冷溶液中加入环己烷甲胺(781微升，6.00毫摩尔)，接着加入三乙胺(1.67毫升，12.0毫摩尔)。将反应混合物置于室温下搅拌4小时。于混合物加入水(10毫升)与饱和NaHCO3水溶液(10毫升)，减压脱除溶剂，于残留水溶液中加入乙酸乙酯(200毫升)，水(30毫升)，及饱和NaHCO3水溶液(30毫升)。分相，用水洗涤有机相，将有机相中悬浮的固体收集在滤器上。用水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)洗涤该固体而得到第一批产物(2.55克)，将滤液浓缩成25毫升并过滤所得悬浮液而得到第二批0.6克产物。以此方式，合计收得3.15克(81％)白色固体此步骤b)的标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(宽s，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(s，1H)，3.25(s，2H)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H)，1.59-1.78(m，5H)，1.35-1.44(m，1H)，1.14-1.27(m，3H)，0.85-0.94(m，2H)。C)本实施例的标题化合物将前面b)步骤的产物(2.40克，5.40毫摩尔)和TFA(40毫升)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液置于室温下搅拌2小时，将反应混合物减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(250毫升)中，用饱和NaHCO3水溶液与盐水依次洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)并减压浓缩而得到白色固体的本实施例标题化合物(1.60克，86％产率)。此物质发现与本实施例方法A所制产物相同。实施例4N-{2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)环己烷羧酰胺(1R1，R2和R3＝H，R4＝PhCH2，R5＝环己基羰基且Q＝价键)于N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{(苯甲基)氨基}乙酰胺(352毫克，1.04毫摩尔，实施例2所述)，环己烷羧酸(140毫克，1.09毫摩尔)和DIPEA(269毫克，2.08毫摩尔)在DMF(5.2毫升)中的溶液内加入TBTU(350毫克，1.09毫摩尔)。将该混合物置于室温下搅拌6小时，用乙酸乙酯(125毫升)稀释反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(40毫升)，水(40毫升)，和盐水(40毫升)洗涤所得溶液后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，氯仿∶乙醇，15∶1)纯化而得到白色固体标题化合物(341毫克，73％产率)熔点214.5-215.5℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(2旋转异构体，1∶1)10.06，9.92(2s，1H)，7.73，7.71(2d，J＝8.5Hz，2H)，7.56，7.55(2d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.41(m，5H)，7.01，7.00(2s，2H)，6.89，6.88(2s，1H)，4.70，4.51(2s，2H)，4.13，4.02(2s，2H)，2.64，2.56(2宽，t，J＝10.5Hz，1H)，1.61-1.70(m，5H)，1.12-1.46(m，5H)；MS(FAB)m/z449(MH)+；元素分析，C25H28N4O2S计算值C，66.94；H，6.29；N，12.49。实测值C，66.54；H，6.29；N，12.32。实施例5N-{2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N′-(1，1-二甲基乙基)-N-(苯甲基)-脲(1R1，R2和R3＝H，R4＝PhCH2，R5＝C(O)NHCMe3且Q＝价键)于N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{(苯甲基)氨基}-乙酰胺·2HCl(411毫克，1.00毫摩尔，其相应的自由碱述于实施例2中)和三乙胺(558毫克，4.00毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，在室温下逐滴加入叔丁基异氰酸酯(114毫升，1.00毫摩尔)。将反应混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物。用饱和NaHCO3水溶液(75毫升)，盐水(75毫升)依次洗涤所得溶液后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。将淡黄色固体残留物(450毫克)用乙酸乙酯重结晶而得到白色晶体的本实施例标题化合物(295毫克，67％)熔点207-209°；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23-7.36(m，5H)，6.98(s，2H)，6.88(s，1H)，5.80(s，1H)，4.50(s，2H)，3.96(s，2H)，1.25(s，9H)；MS(FAB)m/z 438(MH)+；元素分析，C23H27N5SO2计算值C，63.13；H，6.22；N，16.01。实测值C，63.03；H，6.24；N，16.03。实施例6N-{2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)-4-吗啉羧酰胺(1R1，R2和R3＝H，R4＝PhCH2，R5＝4-吗啉基羰基且Q＝价键)于N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2{(苯甲基}氨基}乙酰胺(1.02克，3.00毫摩尔，实施例2中所述)在二氯甲烷(30毫升)和三乙胺(836微升，6.00毫摩尔)中的冷却(0℃)悬浮液内加入DMAP(36.6毫克，0.30毫摩尔)和4-吗啉碳酰氯(350微升，3.00毫摩尔)。将反应混合物置于0℃下搅拌30分钟，接着在室温下搅拌18小时，然后将反应混合物溶解在乙酸乙酯(300毫升)中。用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)，盐水(100毫升)洗涤所得溶液后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化而得到白色固体标题化合物(925毫克，68％产率)熔点105℃(分解)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.39(m，5H)，6.99(s，2H)，6.88(s，1H)，4.47(s，2H)，3.84(s，2H)，3.59(t，J＝4.9Hz，4H)，3.19(t，J＝4.9Hz，4H)；MS(FAB)m/z452(MH)+；元素分析，C23H25N5SO3计算值C，61.18；H，5.58；N，15.51。实测值C，60.61；H，5.60；N，15.35。实施例7N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{4-吗啉基磺酰基)(苯甲基)氨基}乙酰胺(1R1，R2和R3＝H，R4＝PhCH2，R5＝4-吗啉基磺酰基且Q＝价键)于冰冷的N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2-{(苯甲基)氨基}乙酰胺·2HCl(450毫克，1.09毫摩尔，其相应的自由碱描述于实施例2中)和三乙胺(443毫克，4.38毫摩尔)在二氯甲烷(10.9毫升)的溶液中加入4-吗啉基磺酰氯(213毫克，1.15毫摩尔)。将反应混合物温至室温后加入DMAP(14.0毫克，0.11毫摩尔)，于室温下静置37小时后，将混合物溶解在乙酸乙酯(125毫升)中。用饱和NaHCO3水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)依次洗涤该溶液后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。所得残留物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化而得到白色固体标题化合物(200毫克，38％产率)熔点193-194°；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30-7.41(m，5H)，7.01(s，2H)，6.89(s，1H)，4.59(s，2H)，3.91(s，2H)，3.58(t，J＝4.6Hz，4H)，3.18(t，J＝4.6Hz，4H)；MS(FAB)m/z 488(MH)+；元素分析，C23H25N5O4S2计算值C，54.19；H，5.17；N，14.36。实测值C，53.63；H，5.07；N，14.34。实施例8N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-3-{(苯甲基)氨基}丙酰胺(1R1，R2，R3＝H且R4＝H，R5＝PhCH2且Q＝CH2)a)N-(4-乙酰基苯基)-2-丙烯酰胺于冰冷的4′-氨基乙酰苯(49.0克，363毫摩尔)和三乙胺(50.6毫克，363毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液内逐滴加入丙烯酰氯(29.5毫升，363毫摩尔)/二氯甲烷(50毫升)溶液。将反应混合物置于0℃下搅拌15分钟后减压浓缩。将残留物溶液于乙酸乙酯中，用10％HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液与水依次洗涤该溶液。将有机相脱水(MgSO4)并减压浓缩，得到所要的黄色固体N-(4-乙酰基苯基)-2-丙烯酰胺(52克，76％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(宽s，1H)，7.93(d，J＝8.9Hz，2H)，7.72(d，J＝8.9Hz，2H)，6.47(dd，J＝1.0，16.9Hz，1H)，6.33(dd，J＝10.2，16.9Hz，1H)，5.80(dd，J＝1.0，10.2Hz，1H)，2.58(s，3H)；MS(FAB)m/z 190(MH)+。b)N-(4-乙酰基苯基)-3-{(苯甲基)氨基}丙酰胺将前面a)步骤的产物(2.00克，10.6毫摩尔)和苄胺(1.27毫升，11.6毫摩尔)在四氢呋喃(50毫升)中的溶液回流加热25.5小时，将冷却后的混合物减压浓缩。用乙酸乙酯溶解残留物，用10％HCl水溶液洗涤乙酸乙酯溶液，将所得固体收集在滤器上，然后与酸性水相合并，用10N NaOH水溶液使该酸性悬浮液呈碱性(pH＝～12)。用乙酸乙酯萃取混合物，将乙酸乙酯萃取液脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到黄色油状的N-(4-乙酰基苯基)-3-{(苯甲基)氨基}-丙酰胺(2.92克)，其可直接用于下一步骤或用快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化而得到淡黄色固体(2.05克，65％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝11.1Hz，2H)，7.59(d，J＝11.1Hz，2H)，7.26-7.40(m，5H)，3.88(s，2H)，3.05(dd，J＝5.7，6.7Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.54(dd，J＝5.7，6.7Hz，2H)，1.69(s，1H)；MS(FAB)m/z 297(MH)+。c)N-{3-{(4-乙酰基苯基)氨基}-3-氧基丙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯于b)步骤产物(1.78克，5.99毫摩尔)和DIPEA(2.00毫升，12.0毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的溶液内加入(Boc)2O(1.23克，6.59毫摩尔)，将所得溶液置于室温下搅拌18小时后减压浓缩。用乙酸乙酯溶解残留物，将该乙酸乙酯溶液用10％HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤。有机相脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物用快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化得到白色泡沫状N-{3-{(4-乙酰基苯基)氨基}-3-氧基丙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(2.33克，98％产率)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.20(宽s，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，2H)，7.68(宽d，J＝8.3Hz，2H)，7.22-7.35(m，5H)，4.47(s，2H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，2.64(宽s，2H)，2.57(s，3H)，1.46(s，9H)；MS(FAB)m/z 397(MH)+。d)标题化合物将前面c)步骤产物(2.17克，5.47毫摩尔)，硫脲(1.67克，21.9毫摩尔)和I2(2.78克，10.9毫摩尔)在异丙醇(11毫升)中的溶液回流加热5小时，将所得悬浮液冷却到室温后过滤。将所收集到的固体悬浮在饱和NaHCO3水溶液(200毫升)和10N NaOH水溶液(1毫升)混合物中。用乙酸乙酯萃取该悬浮液，将乙酸乙酯萃取液脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯重结晶纯化而得到淡黄色固体标题化合物(1.23克，64％产率)熔点131-133℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，7.56(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22-7.32(m，5H)，6.99(s，2H)，6.87(s，1H)，3.73(s，2H)，2.80(宽s，2H)，2.39(宽s，2H)；MS(FAB)m/z 353(MH)+；元素分析，C19H20N4OS计算值C，64.75；H，5.72；N，15.90。实测值C，63.95；H，5.67；N，15.92。实施例9N-{2-{{4(2-(二甲氨基)-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(1R1＝NMe2，R2和R3＝H，R4＝PhCH2，R5＝C(O)OCMe3且Q＝价键)a)N，N-二甲基-4-(4-硝基苯基)-2-噻唑胺将2-溴-4′-硝基乙酰苯(4.42克，18.1毫摩尔)，N，N-二甲基硫脲(3.77克，36.2毫摩尔)在异丙醇(60毫升)中的溶液回流加热45分钟。用乙酸乙酯稀释冷却后的反应混合物，该溶液经饱和NaHCO3水溶液，水和盐水洗涤液，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到橘色固体N，N-二甲基-4-(4-硝基苯基)-2-噻唑胺(2.92克，65％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.56(s，1H)，3.11(s，6H)；MS(FAB)m/z 250(MH)+。b)N，N-二甲基-4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺于a)步骤的N，N-二甲基-4-(4-硝基苯基)-2-噻唑胺(2.91克，11.7毫摩尔)在乙醇(39毫升)中的溶液内，在室温下加入铁粉(6.51克，116.7毫摩尔)和1N HCl水溶液(2.3毫升)，将该混合物搅拌并回流加热3小时。将热反应混合物滤过硅藻土。用热乙醇(200毫升)洗滤器上的固体，用乙酸乙酯和乙醚(1∶1，100毫升)稀释滤液后并浓缩到其原体积的约25％，用乙酸乙酯(150毫升)稀释此溶液。混合物经饱和NaHCO3水溶液，水及盐水依次洗涤后，脱后(MgSO4)并减压浓缩而得到淡棕色油状N，N-二甲基-4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺(2.24克，87％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.05(s，6H)；MS(FAB)m/z 220(MH)+。该产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。c)标题化合物于N，N-二甲基-4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺(1.77克，8.07摩尔，上一步骤所述)，N-(2-羟基-2-氧基乙基)-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(2.35克，8.87毫摩尔，实施例2，a)步骤中所述)和BOP(3.92，8.87毫摩尔)在DMF(8毫升)中的容液内在室温下加入DIPEA(4.21毫升，24.2毫摩尔)。将反应混合物置于室温下搅拌2小时后用乙酸乙酯(300毫升)稀释，该溶液经水(2×60毫升)，饱和NaHCO3水溶液(60毫升)和盐水(60毫升)依次洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯∶乙醇，5∶2∶1)纯化得到米色固体标题化合物(3.13克，83％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98，9.92(2s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.06(s，1H)，4.48(s，2H)，3.97，3.86(2s，2H)，3.80(s，6H)，1.37(5，9H)；MS(FAB)m/z 467(MH)+；元素分析，C25H30N4O3S计算值C，64.35；H，6.48；N，12.01。实测值C，64.54；H，6.56；N，12.12。实施例10N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-N-甲基-2-{(苯甲基)氨基}乙酰胺(1R1＝NH2，R2＝CH3，R3＝H，R4＝H，且R5＝PhCH2)a)N-{2-{(4-乙酰基苯基)甲氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯将N-{2-{(4-乙酰基苯基)氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯甲基)氨甲酸叔丁酯(1.50克，3.92毫摩尔，实施例2b)步骤中所述)/DMF(5.5毫升)溶液在室温下快速地加到NaH(94毫克，3.92毫摩尔)/DMF(10毫升)悬浮液中，将混合物置于室温下搅拌30分钟。于溶液中加入甲基碘(366毫升，5.88毫摩尔)，将反应混合物置于室温下搅拌18小时。用水(100毫升)稀释混合物并用乙酸乙酯(200毫升)萃取所得溶液。有机层经水(3×75毫升)和盐水(75毫升)洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化而得到无色泡沫物标题化合物(0.80克，52％产率)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15-7.30(m，7H)，4.53，4.56(2s，2H)，3.59，3.74(2宽s，2H)，3.29(s，3H)，2.59(s，3H)，1.45，1.47(2s，9H)MS(FAB)m/z 397(MH)+。b)标题化合物将前面a)步骤的产物(0.79克，1.99毫摩尔)，硫脲(0.61克，7.97毫摩尔)和I2(1.01克，3.98毫摩尔)在异丙醇(5毫升)中的溶液回流加热2小时。将冷却后的混合物置于饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯(200毫升)之间配分，有机层经盐水(50毫升)洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。经快速层析法(SiO2，氯仿∶乙醇，8∶1)纯化而得到到淡黄色固体标题化合物(358毫克，51％产率)熔点160-2°；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-7.27(m，7H)，7.06(s，2H)，7.05(s，1H)，3.61(宽s，2H)，3.19(s，3H)，3.04(宽s，2H)，2.33(宽s，1H)；MS(FAB)m/z 353(MH)+；元素分析，C19H20N4OS计算值C，64.75；H，5.72；N，15.90。实测值C，64.46；H，5.63；N，15.80。实施例11N-{2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-氨基}-2-氧基-1(S)-(苯甲基)乙基}氨甲酸叔丁酯(1R1＝NH2，R2＝H，R3＝PhCH2，R4＝H且R5＝Boc，且接有R3的碳原子具有(S)构型)于4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺(956毫克，5.00毫摩耳)，(L)-Boc-苯丙氨酸(1.33克，5.00毫摩尔)和DIPEA(1.74毫升，10.0毫摩尔)在DMF(50毫升)中的溶液内在室温下加入TBTU(1.61克，5.00毫摩尔)，将反应混合物置于室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯(250毫升)稀释混合物，所得溶液经饱和NaHCO3水溶液(2×150毫升)和盐水(100毫升)洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化而得到淡棕色固体标题化合物(1.11克，51％产率)，通过乙酸乙酯重结晶可得无色晶体熔点183-5℃；[α]25D+52.6°(c 0.53甲醇)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，4.33(m，1H)，3.00(dd，J＝4.5，13.4Hz，1H)，2.84(dd，J＝10.0，13.4Hz，1H)，1.32(s，9H)；MS(FAB)m/z 439(MH)+；元素分析，C23H26N4SO3计算值C，62.99；H，5.98；N，12.78。实测值C，62.69；H，5.99；N，12.65。实施例12N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-5-氧基-1-(苯甲基)-2(R)-吡咯烷羧酰胺(1R1＝NH2，R2＝H，R3和R4一起形成一CH2CH2C(O)基团且R5＝PhCH2，且接R3的碳原子具有(R)构型)a)N-(苯甲基)谷氨酸{(R)和(S)}使用已知方法(P.Quitt，J.Hellerbach，K.Vogler，Helv.Chim.Acta，1963，46，327和J.S.Peterson，G.Fels，H.Rapoport，美国化学学会杂志，1984，106，4539)在稍加修改后制备N-(苯甲基)谷氨酸。从水性反应混合物于等电点(pH3-4)沉淀N-(苯甲基)谷氨酸，所得固体未干燥过，而就用于下一步骤中。b)5-氧基-1-(苯甲基)-2-吡咯烷羧酸{2(R)和2(S)}5-氧基-1-(苯甲基)-2-吡咯烷羧酸{2(R)和2(S)}是根据已知方法制备(J.S.Peterson，G.Fels，H.Rapoport，美国化学学会杂志，1984，106，4539)且得无色油状物，其于静置时会结晶且其具有足够的纯度用于下一步骤中。例如，(D)-谷氨酸(50克，340毫摩尔)可产生标题化合物(2(R)27.66克，37％产率)[α]25D-47.4°(c 1.29甲醇)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(宽s，1H)，7.19-7.38(m，5H)，5.16(d，J＝15.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝9.5，2.9Hz，1H)，3.98(d，J＝15.2Hz，1H)，2.55-2.69(m，1H)，2.43-2.54(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)。c)标题化合物于冰冷的5-氧基-1-(苯甲基)-2(R)-吡咯烷羧酸(13.81克，62.99毫摩尔)/无水四氢呋喃(126毫升)溶液中在氮气下加入N-甲基吗啉(8.3毫升，75.58毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(9.0毫升，69.29毫摩尔)。将该混合物置于0℃下搅拌30分钟，于混合物中加入4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺(12.05克，62.99毫摩尔)，让反应混合物热至室温并再搅拌19小时。用乙酸乙酯(500毫升)稀释混合物并用10％HCl水溶液(2×250毫升)萃取所得溶液。用10NNaOH水溶液使水相呈碱性(pH＝12)后用乙酸乙酯萃取。此有机相经盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到橙色固体(21.72克)。快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇，1∶0至10∶1)纯化接着用乙醇重结晶得到淡黄色固体标题化合物(5.66克，23％产率)熔点245-6°；[α]25D+123.6(c 1.006甲醇)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21-7.35(m，5H)，7.01(s，2H)，6.90(s，1H)，4.90(d，J＝15.3Hz，1H)，4.11(dd，J＝8.7，3.3Hz，1H)；3.79(d，J＝15.2Hz，1H)，2.25-2.47(m，3H)，1.93-1.99(m，1H)，MS(FAB)m/z 393(MH)+；元素分析，C21H20N4OS2计算值C，64.27；H，5.14；N，14.27。实测值C，63.45；H，5.16；N，14.17。实施例132(S)-{{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-氨基}羰基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(1R1＝NH2，R2＝H，R3和R4一起形成一CH2CH2CH2基团且R5＝Boc，且接R3的碳原子具有(S)构型)于(L)-Boc-脯氨酸(935毫克，4.35毫摩尔)/无水四氢呋喃(9毫升)中依次加入4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺(831毫克，4.35毫摩尔)，DIPEA(2.3毫升，13.04毫摩尔)和TBTU(1.535克，4.79毫摩尔)，将混合物置于室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释如此所得残留物并用10％HCl水溶液萃取。用10N NaOH水溶液使所得水相呈碱性(pH＝12)并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液脱水(MgSO4)并减压浓缩。快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化得浅白色固体所要的产物(1.04克，62％产率)，其可就此用于下一步转换中或用乙酸乙酯-甲醇重结晶进一步纯化得到白色固体熔点238-239℃；[α]25D-33.6(c 1.03 DMSO)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(2∶1旋转异构体混合物)9.98(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，4.19(maj.)和4.26(dd，J＝8.1，4.5Hz，and d，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.45(m，2H)，2.15-2.25(m，1H)，1.75-1.95(m，3H)，1.27(maj.)，和1.40(2s，9H)；MS(FAB)m/z389(MH)+；元素分析，C19H24N4O3S计算值C，58.74；H，6.23；N，14.42。实测值C，58.35；H，6.26；N，14.35。实施例14N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-1-苯甲酰基-2(S)-吡咯烷羧酰胺(1R1＝NH2，R2＝H，R3和R4一起形成CH2CH2CH2且R5＝H，且接R3的碳原子具有(S)构型)a)N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-2(S)-吡咯烷羧酰胺于实施例13标题化合物(610毫克，1.57毫摩尔)/二氯甲烷(20毫升)溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，将该混合物置于室温下搅拌1.5小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物并用2N NaOH水溶液和盐水洗涤所得溶液，脱水(MgSO4)及减压浓缩而得到米色泡沫状所要的产物(400毫克，88％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，6.99(s，2H)，6.89(s，1H)，3.69(dd，J＝8.8，5.6Hz，1H)，2.90(t，2H，J＝6.6Hz)，2.69(s，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.65(quint.，2H，J＝6.9Hz)。B)标题化合物将前面a)步骤所得产物(200毫克，0.694毫摩尔)溶于无水四氢呋喃(3.5毫升)中，于该溶液中加入苯甲酸(85毫克，0.694毫摩尔)，N-甲基吗啉(153微升，1.39毫摩尔)和TBTU(245毫克，0.763毫摩尔)。将该混合物置于室温下搅拌1.5小时后，减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用10％HCl水溶液萃取该溶液。用10％NaOH水溶液使所得水相呈碱性(pH12)后用乙酸乙酯萃取。将萃取液脱水(Na2SO4)并减压浓缩而得到黄色油状物。该油状物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化并接着从乙腈-水中冷冻干燥而得到纯度＞96.5％(含有乙腈)的浅白色固体标题化合物(141毫克，52％产率)熔点132-133°；[α]25D-122.3(c 1.00甲醇)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(4∶1旋转异构体混合物)δ10.10(较大)和9.74(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65-7.70，7.55-7.57和7.33-7.37(m，5H)，6.99(s，2H)，6.89(较大)和6.87(s，1H)，4.60(较大)和4.38[(dd，J＝7.9，5.2Hz)和(d，J＝7.1Hz)，1H]，3.49-3.69(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，1.80-2.00(m，3H)MS(FAB)m/z 393(MH)+；元素分析，C21H20N4O2S计算值C，64.27；H，5.14；N，14.27。实测值C，61.64；H，5.34；N，14.50。实施例15N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-1-(苯甲基)-2(S)-吡咯烷羧酰胺(1R1＝NH2，R2＝CH3，R3和R4一起形成CH2CH2CH2且R5＝PhCH2，且接R3的碳原子具有(S)构型)使用实施例13对羧酸叔丁酯衍生物所述方法用(L)-N-(苯甲基)脯氨酸(1.00克，S.W.Goldstein，L.E.Overman，M.H.Rabinowitz，有机化学杂志，1992，57，1179)和4-(4-氨基苯基)-2-噻唑胺制备标题化合物(573毫克，31％产率)。该标题化合物具有熔点207-9℃；[α]25D-88.7(c 1.00氯仿)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝6.9Hz，2H)，7.3 1(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(s，2H)，6.89(s，1H)，3.84(d，J＝12.9Hz，1H)，3.60(d，J＝12.9Hz，1H)，3.24(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，3.01-3.06(m，1H)2.40(q，J＝8.4Hz，1H)，2.11-2.21(m，1H)，17.2-1.89(m，3H)；MS(FAB)m/z 379(MH)+；元素分析，C21H22N4OS计算值C，66.64；H，5.86；N，14.80。实测值C，66.24；H，5.77；N，14.48。实施例16下面四种检定(A，B和Ci与Cii)是用以评估抗疱疹活性，而第5种检定则用以测量DNA-疱疹病毒蜗牛酶-引发酶交互作用的安定化。A)依赖HSV-1 DNA的ATP检定(一种基于HSV-1蜗牛酶-引发酶的抑制的活体外检定)。
a)酶的制备HSV-1蜗牛酶-引发酶全酶用可表现UL5，UL8和UL52蜗牛酶-引发酶次单位的重组杆状病毒在经三重感染的Sf21细胞内制成的，如S.Dracheva等人，生物化学杂志，1995，270，14148中所述。粗酶通过硫酸铵沉淀，Source 15Q层析术和SephacrylS-300 HR凝胶过滤而纯化的(其中该两纯化系统可得自加拿大，魁北克省，蒙特利尔的PharmaciaBiotech Inc.)，参看S.Dracheva等人上述文献。
b)检定J.J.Crute等人，核酸研究，1988，16，6585所述的依赖DNA的ATPase检定经修改后用来评估第1组-式1化合物抑制HSV-1蜗牛酶-引发酶活性的能力。反应混合物(各80微升)含有40mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES，pH7.5)，10％(v/v)甘油，5.5毫克MgCl2，1mMDL-二硫苏糖醇(DTT)5微克/毫升乙酰基化牛血清白蛋白，3.3％(v/v)DMSO，4mM ATP，25μM杂合到双尾68-体(double-tailed 68-mer)低聚核苷酸的单股M13 DNA及3微克/毫升HSV-1蜗牛酶-引发酶。于34℃下温育20分后，用酸性钼酸铵/孔雀绿药剂在650nm以分光光度计监测ATP水解所形成的无机磷酸盐，P.A.Lanzetta等人，分析生物化学，1979，100，95。从有与无抑制作用的净吸光度变化计算依赖DNA的ATPase活性。B)单纯疱疹病毒(HSV-1)在细胞培养物中的复制的抑制检定将BHK-21细胞纯系13(ATCC CCL10)与补充8％(v/v)胎牛血清(FBS，Gibco Canada，Inc.)的α-MEM培养基(Gibco Canada，Inc.，Burlington，Ontario，Canada)在850平方厘米的滚瓶内温育2天(2×107细胞/瓶)。将细胞以胰蛋白处理后将3,000细胞/100微升新鲜培养基转移到96-孔微量滴定板的每一孔内。将细胞置于37℃下培育3天以达到每孔50,000细胞的密度。该细胞经补充2％热去活化FBS的α-MEM各100微升洗两次后在100微升的相同培养基中培育1-2小时。
然后，用F或KOS株HSV-1(感染复数＝0.05 PFU/细胞)在50微升补充2％热去活化FBS的α-MEM中感染该细胞。在37℃下病毒吸收一小时后，去除培养基并用补充2％热去活化FBS的α-MEM洗该细胞(2×100微升)。在有或无100微升恰当浓度的试验药剂/补充2％热去活化FBS的α-MEM培养基的下培育该细胞。在37°下培育24小时后，以ELISA检定测定病毒复制程度下述检定检测HSV-1的晚期糖蛋白C。
细胞通过用100微升的0.063％戊二醛/磷酸缓冲盐水在室温下固定在微量滴定板内30分钟，然后将该微量滴定板用酪蛋白封闭液(casein blockingsolution)洗一次再用200微升相同溶液在室温处理1小时予以封闭。然后在每一孔内加入100微升可辨识HSV-1糖蛋白C的mAb C11(参看E.Trybala等人，普通病毒学杂志，1994，75，743)并置于室温两小时。用含有0.05％聚氧化乙烯(20)山梨糖醇酐-油酸酯的磷酸缓冲盐水洗该板三次。将细胞与100微升绵羊抗-小鼠IgG辣根过氧化酶置于室温暗处温浸一小时。
用200微升上述磷酸缓冲盐水制剂洗该板三次，再用0.1M柠檬酸钠(pH4.5)洗一次。然后，于每一孔中加入100微升邻苯二胺二盐酸盐(OPD，Gibco，Canada Inc.)，将该板置于微板振荡器上于暗处搅动30分钟，用微板分光光度计在450nm监测颜色的展开。
使用SAS来计算病毒复制％抑制率及产生EC50值。C)人类巨细胞病毒(HCMV)复制的抑制使用基于ELISA-检定(ELISA)和蚀斑减少检定(PRA)测量化合物对于HCMV复制的影响。Ci)ELISA检定在96孔微量滴定板中以10,000细胞/孔在100微升补充着10％胎牛血清(FBS，Gibco Canada Inc.)的DMEM培养基(Gibco Canada Inc.)中将Hs-68细胞(ATCC#CRL 1635)接种进去，将该板置于37℃下培育3天使细胞在检定前达到80-90％会合率。
从孔中抽取掉培养基，然后用50微升的HCMV(AD 169株，ATCC VR-538)/补充5％热去活化FBS的DMEM培养基(检定培养基)以0.01PFU/细胞的感染复数(MOI)感染该细胞。将让病毒在37℃下吸附到细胞2小时，于病毒吸附后，从孔中抽吸掉培养基，用200微升检定培养基洗细胞二次以脱除未被吸附的病毒。然后在有或无100微升恰当浓度的试剂/检定培养基下培育该细胞，于37℃下培育8天后，用检测HCMV晚期结构蛋白p28的ELISA检定测定病毒复制的程度。
于感染8天后，从孔中吸掉培养基，通过在各孔中加入200微升含有1％(w/v)牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水(封闭缓冲液)并在室温下温浸该板30分钟以封闭非特定性结合部位。抽吸掉封闭缓冲液后，用100微升冷乙醇-丙酮溶液(95∶5)/孔固定住细胞，将该板置于-20℃下30分钟。用含有0.05％(v/v)聚氧化乙烯山梨糖醇酐-月桂酸酯(Tween 20)的磷酸缓冲盐水洗该板四次。然后，于每孔中加入100微升可辨识HCMW蛋白质p28的mAbUL99(Advanced Biotechnologies Inc.，#13-130-100)并将该板置于室温下温浸两小时，用200微升上述磷酸缓冲盐水/Tween 20溶液洗该等板四次。然后将该细胞与100微升绵羊抗-小鼠IgGγ辣根过氧化酶偶合物在室温下温浸2小时。然后用200微升上述磷酸缓冲盐水/Tween 20溶液洗该板四次。然后于每一孔中加入100微升邻苯二胺二盐酸盐(OPD，Gibco CanadaInc.)溶液并将该板置于微板振荡器上在暗处中搅动30分钟。
用微板分光光度计在450nm监测颜色的展开。
使用SAS程序来计算病毒复制的％抑制率及产生EC50值。
根据此检定法对本发明某些噻唑基苯基衍生物得到的EC50值皆列于后面表中标题为ELISACMV的栏内。Cii)PRA检定将Hs-68细胞(ATCC#CRL 1635)接种于12-孔板中，其浓度83,000细胞/孔，于1毫升补充着10％胎牛血清(FBS，Gibco Canada Inc.)的DMEM培养基(Gibco Canada Inc.)，将该板温浸于37℃下3天以在检定之前使细胞达到80-90％会合率。
从细胞抽吸掉培养基，然后用HCMV(AD169株，ATCC VR-538)/补充5％去活化FBS的DMEM培养基(检定培养基)以约50 PFU感染该细胞，置于37℃下2小时使病毒吸附细胞上。病毒吸附后，从孔中抽吸掉培养基。接着在有或无1毫升恰当浓度的试剂/检定培养基下培育该细胞，于37℃下培育4天后，用含有试验化合物的新鲜培养基更换原始培养基并于4天后用1％甲醛水溶液固定细胞且用2％晶体紫在20％乙醇的水溶液中染色。用立体显微镜计数微观蚀斑。根据每一药物浓度下的蚀斑数相对于没有药物下观察到的数目计算蚀斑数目减少百分率来计算药物的效用。所有实验中都使用Ganciclovir(9-[1，3-二羟-2-丙氧甲基]鸟嘌呤)作为正对照。
根据此检定对本发明某些噻唑基衍生物所得EC50值皆列于下面表中标题为PRACMV的栏内。D)HSV-1蜗牛酶-引发酶-DNA稳定化检定下文阐述一种优选方案，用来设计单股荧光标记的DNA底物以测量DNA-疱疹病毒蜗牛酶-引发酶相互作用的稳定化(Tenney，D.J.，Scheaffer，A.K.，Hurlburt，W.W.，Bifano，M.，和Hamatake，R.K.(1995)，生物化学杂志，270，9129-9136)制备经设计用以模拟复制叉状结构的折回86-体寡核苷酸，其中一个核酸碱经亚磷酸胺化学以荧光素予以取代。这样底物的一个例子为5′-CCAACGTCCFGTATAATGAGGTACCCGGGGATCCTCTAGGATATATCC-TAGAGGATCCCCGGGTACGGTATAATGAGCCAGTTCTT-3′，其中F＝荧光素。只要能保持住二级构造(复制叉)也可以使用别的寡核苷酸序列。该荧光探针(probe)可放在序列中除了5′或3′端以外的任何位置，也可以使用含有引发酶一致结合部位的单股寡核苷酸，这种底物的一个例子为5′-CCAACGTCCCTACCCTCCCGAFTATAATGAG-3′，其中F＝荧光素。也可以使用含有引发酶一致结合部位(CCCTCCCGA)的其他序列。该荧光探针可位于序列内除了5′或3′端或引发酶结合部位内以外的任何位置。
荧光各向异性分析所用的溶液(共2毫升)含有40mM的4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES，pH7.5)，10％(v/v)甘油，5.5mM MgCl2，1mMD，L二硫苏糖醇(DTT)，0.1％-3.0％(v/v)DMSO，100μM ATPγS，150mM NaCl，25nM荧光素标记的寡核苷酸，250nM蜗牛酶-引发酶(UL5/UL52亚组合)，荧光各向异性通过LG-530滤光片(Corion)使用490nm激发波长而测量的，将各向异性值转换成在有和无抑制剂下结合到酶的寡核苷酸分数。抑制剂对酶-DNA复合物的稳定化作用是由结合的寡核苷酸分数的增加而表明的。
该效应可通过测量在有和无抑制剂下寡核苷酸对酶的结合亲和性而进一步检定。该溶液(共2毫升)含有40mM HEPES，pH7.5，10％(v/v)甘油，5.5mM MgCl2，1mM D，L二硫苏糖醇(DTT)，0.1％-3.0％(v/v)DMSO，100μM ATPγS，150mM NaCl，25nM荧光素标记的寡核苷酸。加入一份蜗牛酶-引发酶(UL5/UL52亚组合)液并在每一添加后测量荧光各向异性，直到不再观察到各向异性的变化为止。使用非线性回归分析从各向异性数据计算在有和无抑制剂时酶结合到寡核苷酸的解离常数。
图5阐示出根据鉴定这两种噻唑基苯基衍生物所得结果的例子。该两衍生物为N-{2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N-(4-吡啶基甲基)环己烷羧酰胺(第1组表1序号No.49)与N-{ 2-{{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨基}-2-氧基乙基}-N-(苯基甲基)-4-吡啶羧酰胺(第1组表1序号No.29)。实施例17配合合适的起始物和中间体，可以使用第1组实施例1至15的方法来制备第1组-式1的其他化合物。依此制成的化合物的例子列于第1组-实施例17的表1至6中，同时列出个别化合物的质谱数据及从证明抗疱疹活性的三种检定所得结果。
(在后接的第1组表与以后的表中所用的符号包括4-ClPh4-氯苯基；4-Cl-3-IPh4-氯-3-碘苯基；2-FPh2-氟苯基；3-FPh3-氟苯基；4-FPh4-氯苯基；(4-Me2NPh)CH2；{4-(二甲氨基)-苯基}甲基；2-MePh2-甲基苯基；4-MePh4-甲基苯基，2，6-Me2Ph2，6-二甲基苯基；4-MeOPh4-甲氧基苯基；5-Cl-2-MeOPh5-氯-2-甲氧基苯基)。

注Enrty No.表示序号，TABLE表示“表格”，(continued)表示(续)，下同。





















*此浓度具有细胞毒性。
**包括氯同位素峰。





*此浓度具有细胞毒性。









*此浓度具有细胞毒性。


*键接-(CH2)2W-的不对称碳原子的构型除了上述结果外，某些第1组化合物也在SKH-1无毛小鼠模型中试验对抗皮肤HSV-1感染的性质(P.H.Lee等人，上引资料)。此情况中，使用主观计分系统来监测病毒病理学且通过将病毒接种物(HSV-1 KOS，7.3×107PFU)涂布在经针刺皮肤上起始感染。将试验化合物悬浮/溶解在0.03NHCl水溶液中然后，于感染三小时后开始每天三次口服给药五天，导致如下表1所示第1组化合物明显地减低病毒病理性质

另外在R.W.Sidwell等人上引文献的小鼠生殖器模型中，也观察到第1组化合物的抗病毒活性。在瑞士Webster小鼠体内的阴道HSV-2感染通过用HSV-2(HSV-2 HG-52，1×107PFU)刺激和滴注阴道起始。依上述监测病毒病理性质。在上述赋形剂中且在感染三小时后开始口服给药后，对于表1所列第1组化合物可观察到下述病毒病理性质的减低序号29产生剂量-相关的(ED50＝60毫克/公斤/天)病毒病理性质减低，而序号28在100毫克/公斤/天剂量下产生病毒病理性质30％的下降。
再者，某些第1组化合物也接受皮肤试验。化合物调配成在具有下述组成的乳液乳膏中的3％(w/w)组合物Pegoxal 7 Stearate(不同分子量的聚乙二醇硬脂酸酯的混合物)14％；Peglicol 5 Oleate(糖基化甘油酯)3％；轻矿物油2％；Transcutol(二乙氧基乙二醇)10％；parabens(4-羟基苯甲酸的甲酯和丙酯的混合物)0.15％；及适量的去离子水至100％)。在接种三小时后自由涂布乳膏在接种部位上五天后，开始以每天四次的方式处治经皮肤HSV-1感染的无毛小鼠(参看上述方案)，依上述评估疾病迹象，得到下列结果

除了序号29的剂量相关性外，也评估下面所述皮肤的局部应用并测得ED50值为0.1％w/w。
另外，当接种65小时后开始处理时，第1组序号No.29在50毫克/公斤/天和100毫克/公斤/天的口服剂量下在前述小鼠模型中具有活性。而且，对于皮肤HSV-2感染，亦即HG-52或抗无环鸟苷的HSV-2VK-1株(C.S.Crumpacker，新英格兰药物杂志，1989，320，293)感染进行局部治疗，在小鼠模型中用上述序号No.29的3％w/w制剂是治疗有效性的，产生58至72％的病毒病理性质的降低。
第1组化合物对于治疗哺乳动物体内的抗无环鸟苷的疱疹病毒感染的治疗效用性可通过在免疫缺乏性动物模型(雌nu/nu小鼠，5-6周龄)内试验该化合物而证明。用107PFU的HSV-1抗无环鸟苷突变病毒皮肤接种该动物，根据主观计分系统评估所得皮肤伤害的程度。第1组化合物(表1中的序号No.29)系在酸化赋形剂(0.033N HCl水溶液；每天三次进行10天)中口服给药(管喂法)。另外，以类似方式用无环鸟苷/0.033N HCl水溶液或只用赋形剂(0.033N HCl水溶液)处理北美动物。对于用HSV-1抗无环鸟苷突变株PAAγ5感染过的动物中，序号No.29依赖剂量地减低皮肤伤害(图1和2)。用序号No.29以100毫克/公斤/天治疗时(-▲-)，皮肤伤害几乎都消除，而用相同剂量的无环鸟苷治疗时(-◆-)，或只用赋形剂治疗时(-○-)，都对皮肤伤害没有影响(图1)。用序号No.29在25毫克/公斤/天(-◆-)，50毫克/公斤/天(-▲-)，75毫克/公斤/天(-□-)，100毫克/公斤/天(-●-)或125毫克/公斤/天(-■-)下的治疗的剂量相关性效应相对于只用赋形剂(-○-)的治疗结果显示于图2中。序号No.29的ED50值约为60毫克/公斤/天。另外也用HSV-1抗无环鸟苷突变株dlsptk进行类似的实验(图3和4)，在此情况下，用序号No.29在100毫克/公斤/天的剂量下治疗时(-▲-)皮肤伤害又同样地几乎被消除，而用无环鸟苷在相同剂量下(-◆-)或只用赋形剂(-○-)，都对皮肤伤害没有影响(图3)。用序号No.29以25毫克/公斤/天(-◆-)，50毫克/公斤/天(-▲-)，75毫克/公斤/天(-□-)，100毫克/公斤/天(-●-)或125毫克/公斤/天(-■-)，治疗的剂量相关性效应相对于只用赋形剂(-○-)的治疗结果显示于图4中。
抗无环鸟苷HSV-1株，PAAγ5和dlsptk分别述于P.A.Furman等人，病毒学杂志，1981，40，936和D.M.Coen等人，国家学术科学进展，1989，86，4736中。
第2组N-(噻唑基苯基)脲基衍生物根据本发明另一实施方案，本申请涉及具有抗疱疹活性的第2组N-(噻唑基苯基)脲基衍生物。这些化合物所具抗这些病毒的选择性作用加上其良好的安全性使得这些化合物成为抗疱疹感染的合适药剂。
这些N-(噻唑基苯基)脲基衍生物可在结构上通过N-{4-(4-噻唑基)苯基}脲基部分的存在予以鉴别，具有该部分的化合物在先前已被报导过，例如K.D.Hargrave等人，药物化学杂志，1983，26，1158；C.G.Caldwell等人，美国专利4,746,669，1988年5月24日颁发；A.Wissner，欧洲专利申请458,037，1991年11月27日公布；和A.Leonardi等人，PCT专利申请WO 95/04049，1995年2月9日公布。
本发明的N-(噻唑基苯基)脲基衍生物以其具有不同的化学结构和生物学活性而易于和现有技术化合物区别开。
本发明第2组N-(噻唑基苯基)脲基衍生物也可用式1a表示

其中R1A具有前文对R所定义的相同意义且R2A，A，R3A与R4A均如前文所定义。
本发明一族优选的第2组化合物由第2组-式1a所表示，其中R1A选自下列氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇氨基、(低级烷氧羰基)氨基，{(低级烷氨基)羰基}氨基和2-，3-或4-吡啶基氨基；R2A为氢，甲基或乙基；A不存在或为羰基；R3A为氢，(1-8C)烷基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，有一个氰基取代基的(1-3C)烷基，苯基(1-3C烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(1-3C烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het为前文所定义；且R4A为(1-8C)烷基，苯基(1-3C烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基-(1-3C烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基，Het，如前文所定义，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义，或为3-1H-吲哚基乙基；或R4A为

其中L为氧或氮，但其限制条件为当L为氧时，R6A或R7A中有一个不存在；R5A和R6A独立选自本文中对R3A所定义；且R7A独立选自上文对R4A所定义或R3A和R4A与其所连接的氮一起形成含有一或两个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代五员或六员一价杂环，其中各取代基独立选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基中；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第2组化合物更优选的一族由第2组-式1所表示，其中R1A为氢，氨基，甲基，甲氨基，丁氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基，2-吡啶基氨基或3-吡啶基氨基；R2A为氢或甲基；A不存在或为羰基；R3A为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，2-羟基乙基，氰基甲基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，{4-(二甲氨基)苯基}-甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；且R4A为1，1-二甲基乙基，丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，苯基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，2-(氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，4-(甲氧基苯基)甲基，{4-(二甲氨基)苯基}-甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(S或R)-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，环戊基甲基，环己基甲基，1(S)-环己基乙基，1(R)-环己基乙基，2-环己基乙基，1-哌啶基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-(1H-咪唑-1-基)丙基或3-1H-吲哚基乙基；或R4A为

其中L为氧或氮，但其限制条件为当L为氧时，R6A或R7A中有一个不存在；R5A和R6A独立选自本文对R3A所定义的基团中；且R7A独立为本文中对R4A所定义的基团；或R3A和R4A与它们连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或硫代吗啉基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第2组化合物的最优选一族为第2组-式1a所表示的，其中R1A为氨基，甲氨基，二甲氨基或(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基；R2A为氢；A不存在；R3A为氢，甲基或丁基；且R4A为1，1-二甲基乙基，丁基，1-丙基丁基，苯甲基，2-苯基乙基，4-氟苯基甲基，1-哌啶基，2-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)-乙基，4-吡啶基甲基，3-(1H-咪唑-1-基)丙基，或R4A为

其中L为氮，R5A为苯甲基，R6A为甲基且R7A为2-(2-吡啶基)乙基，或L为氧，R5A为苯甲基，R6A不存在且R7A为1，1-二甲基乙基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第2组化合物最优选的另一族为第2组-式1a所表示的，其中R1A为氨基，甲氨基，丁氨基，二甲氨基，(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基，2-吡啶基氨基或3-吡啶基氨基；R2A为氢；A不存在；R3A为氢，甲基，乙基，丁基，2-羟基乙基，氰基甲基或苯甲基；且R4A为丁基，苯甲基或2-(4-吡啶基)乙基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第2组化合物最优选的另一族由第2组-式1a所表示，其中R1A为氨基，R2A为氢，A为羰基，R3A为丁基或苯甲基，且R4A为丁基或苯甲基，或其在治疗上可接受的酸加成盐。
本发明包括一种药物组合物，其包含抗疱疹病毒有效量的本文所定义第2组化合物或其治疗上可接受的酸加成盐及医药或兽医上可接受的载体。
本发明另一方面涉及治疗哺乳动物体内抗无环鸟苷疱疹病毒感染的方法，其包含给该哺乳动物给药抗-抗无环鸟苷疱疹病毒有效量的本文所定义的第2组化合物，或其治疗上可接受的酸加成盐。
制备第2组化合物的方法第2组化合物可以用多种方法制备成，一些这类方法的说明载于标准教科书中，例如有机合成年度报告-1994”，P.M.Weintraub等人，Eds.，学术出版社公司，San Diego，CA，USA，1994(及前面的年度报告)，“Vogel′s实用有机化学”，B.S.Furniss等人，Eds.，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“综合有机合成”，B.M.Trost和I.Fleming，Eds.，Pergamon出版社，Oxford，UK，1991，1至8卷。
一般而言，第2组-式1a化合物可由选自下列方法(a)，(b)，(c)或(d)的中的方法予以制备(a)在N，N′-羰基二咪唑存在下用下式化合物

其中R1AA为氢，低级烷基，(氨基保护基)-氨基，(氨基保护基)-(低级烷氨基)或二(低级烷基)氨基且R2A为氢或低级烷基，与下式胺反应

其中R3A与R4A为本文所定义，接着，在必要时，脱除任何N-保护基及实施标准转化以得相应的第2组-式1a化合物，式中A不存在且R1A，R2A，R3A与R4A均如本文所定义；(b)用下式异氰酸酯

与下式胺反应

式中R3A和R4A均如本文中所定义，而得到相应的下式脲基衍生物

及(i)将后述脲基衍生物与式H2N-C(S)-R1BB硫脲衍生物，其中R1BB为氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，及选自Br2，Cl2或I2的卤素反应而得到相应的式1a化合物，其中R1A为氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，R2A为氢，A不存在且R3A和R4A为本文所定义；或(ii)将后述脲基衍生物与Br2，Cl2或I2反应，以此使该脲基衍生物的甲基酮部分转化成卤素酮部分而得到相应的α-卤素酮及用该α-卤素酮与式H2N-C(S)-R1CC硫酰胺反应，其中R1CC为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，而得到相应的式1a化合物其中R1A为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，R2A为氢，A不存在且R3A与R4A为本文中所定义；及于必要时，从该(i)或(ii)的产物脱除任何保护基，并实施标准的转换以得相应的第2组-式1a化合物，其中a不存在，R1A，R3A和R4A均如本文所定义且R2A为氢；(c)用下式化合物

与下式胺反应

其中R3A与R4A均如本文中所定义，而得到相应的式1a化合物，其中R1A为氨基，R2A为氢，且R3A和R4A均如本文所定义；(d)用下式化合物

其中R1A与R2A为本文所定义(依下面第2组-流程图1和2制备)，与下式试剂反应

式中R3A与R4A为本文所定义，而得到到相应的第2组-式1a化合物，其中A为羰基，且R1A，R2A，R3A与R4A均如本文所定义。上述试剂通过用等量的草酰氯与相应的下式胺

在三级有机胺例如二异丙基乙胺的存在下，反应制成的。
更明显地，一种实用且方便的制备第2组-式1a化合物的方法由第2组-流程图1所表明第2组-流程图1

根据第2组-流程图1，将4′-氨基乙酰苯(2)的氨基取代基用已知的氨基保护基PG1(例如2，2，2-三氯乙氧羰基，(苯甲氧基)羰基，叔丁氧羰基，{(4-甲氧基苯基)甲氧基}-羰基或相似物)予以保护而得到式3氨基保护化合物。式3化合物所含末端甲基酮部分通过与硫脲和碘根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的方法转化成2-氨基噻唑基部分而得到相应的式4氨基噻唑衍生物。然后将该2-氨基噻唑基部分的2-氨基部分用氨基保护基PG2保护而得到式5化合物。选择该氨基保护基PG1和PG2使其中的一保护基可被选择性去除的同时而将另一保护基保留不动，然后，在不影响氨基保护基PG2的条件下，脱除氨基保护基PG1而得到式6化合物。将式6化合物通过与N，N′-羰基二咪唑和式7中R3A与R4A均如本文所定义的胺反应而转化成式8脲基衍生物。在NH-PG2具有本文对R1A所定义的相同意义的情况下，式8化合物也即为式1a化合物。另外，可将式8化合物去保护基而得到相应的式1a中R1A为氨基的化合物。此后述产物虽然也是一种第2组-式1a化合物，但也可作用中间体通过标准方法进一步精制得到其他的第2组-式1a化合物。
另一种用以制备第2组-式1a化合物的通用方法可用第2组-流程图2表示第2组-流程图2

根据第2组-流程图2，用式2A的2-溴-4′-硝基乙酰苯与合适的式H2N-C(S)-R1CC硫酰胺反应，其中R1CC为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基氨基)，而得到相应的式9硝基衍生物。用铁与盐酸将式9硝基衍生物还原而得到式10噻唑基衍生物。式10化合物则通过与N，N′-羰基二咪唑和式7中R3A与R4A均如本文所定义的胺反应，转化成式11脲基衍生物。该式11脲基衍生物也是一种第2组-式1a化合物，其也可以作为中间体通过标准方法进一步精制成另一种第2组-式1a化合物。
另一种制备第2组-式1a化合物的通用方法可以用第2组-流程图3表示第2组-流程图3

根据第2组-流程图3，采用传统制备脲的方法(参看，例如，P.A.S.Smith，有机反应，1946，3，376-377)，通过用式7中R3A和R4A均如本文所定义的自由N-端衍生物与4-乙酰苯基异氰酸酯(12)直接反应，得到式13脲基衍生物。将式13脲基衍生物的末端酮部分转化为噻唑基部分是通过先将该脲基衍生物13与Br2，Cl2或I2反应得到相应的α-卤素酮，接着用该α-卤素酮与合适的前述硫酰胺反应，得到相应的式14噻唑衍生物，其中R1CC为本文所定义，其亦为一种第2组-式1a化合物。另外，可通过将式13脲基衍生物与合适的式H2N-C(S)-R1CC硫脲衍生物，其中R1CC为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，在Br2，Cl2或I2存在下，根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的传统方法反应，将式13脲基衍生物直接转化成式14噻唑基衍生物，其中R1CC为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基。
式14化合物也可以作为中间体通过标准方法进一步精制成其他第2组-式1a化合物。
另一种制备第2组-式1a化合物的通用方法可用第2组-流程图4表示第2组-流程图4

根据第2组-流程图4，将4′-胺基乙酰苯(2)的自由氨基部分通过与氯甲酸异丁酯反应而转化成式15氨甲酸酯衍生物，该式15氨甲酸酯衍生物所含末端甲基酮部分通过与硫脲和碘，根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的方法反应，转化成2-氨基噻唑基而得到相应的式16氨基噻唑衍生物，将式16氨基噻唑衍生物与式7中R3A和R4A均如本文所定义的胺反应而得到也是一种式1a化合物的式17脲基衍生物。该式17化合物也可以作为中间体通过标准方法进一步精制成其他的第2组-式1a化合物。
前述方法的起始物质均已知或为可用已知的起始物易于制成，第2组流程图1和4的4′-氨基乙酰苯(2)得自美国，WI，Milwaukee的the AldrichChemical Co.，2-溴-4′-硝基乙酰苯也是得自该the Aldrich ChemicalCo.。第2组-流程图3的4-乙酰基苯基异氰酸酯(12)得自美国，NH，Windham的Lancaster Synthesis Inc.。
上述化学反应通常以它们对本发明化合物制备有最广应用而阐述。有些情况中，这些反应也许不能如所述地应用到本发明范围内的每一化合物。本领域的技术人员能轻易地辨认出化合物发生了这种情况。在所有这些情况下，可由那些本领域的技术人员所知的常用修改而成功地进行反应，例如通过将干扰物质适当地保护住，通过改换为另外的惯用试剂，通过对反应条件的一般修改，或通过本发明实施例中所阐述的修改。
再者，如果需要，可将第2组-式1a化合物以治疗上可接受的酸加成盐形式得到，这类盐可视为第2组-式1a化合物的生物学上的等同物。这类盐的例子有与盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸或柠檬酸所形成的盐。抗疱疹活性第2组-式1a化合物或其相应的治疗上可接受的酸加成盐的抗病毒活性可依本文对第1组-式1化合物所述的相同方式予以证明，同样地，第2组-式1a化合物或其相应的治疗上可接受的酸加成盐可依前文对第1组-式1化合物所述的相同方式，调配成抗病毒剂和加以使用。
下面的实施例(第2组实施例)用以进一步阐述本发明者，其中温度系表示为摄氏度数。除非另外提及，否则溶液百分比或比例表示体积/体积关系，核磁共振光谱是在Bruker 400MHz分光仪上记录的；化学移差(δ)表示成ppm，旋光浓度表示成克化合物每100毫升溶液。实施例中所用的缩写或符号均如前文所定义。
第2组实施例实施例1N′-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基)-N-甲基-N-{2-(2-吡啶基)乙基}脲(1aR1A＝NH2，R2A＝H，A不存在，R3A＝甲基且R4A＝2-吡啶基乙基)a)N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)-苯基}氨甲酸2，2，2-三氯乙酯于冰冷的4′-氨基乙酰苯(67.6克，0.50摩尔)和吡啶(50.5毫升，0.62摩尔)/二氯甲烷(1升)悬浮液加入(5分钟内)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(72.3毫升，0.52摩尔)，将反应混合物置于0℃下搅拌15分钟后在室温(20-22℃)下搅拌45分钟。减压脱除溶剂，于残留物中加入乙醚(500毫升)和1N HCl水溶液(500毫升)，过滤收集所得固体，用水(1升)和乙醚(1升)清洗，并在干燥器内于P2O5上在减压下干燥15小时而得到预期的氨甲酸酯(137.8克，89％产率)。将该粗氨甲酸酯(137.8克，0.44摩尔)，硫脲(135.0克，1.77摩尔)和I2(202.6克，0.80摩尔)在异丙醇(670毫升)中的混合物回流加热18小时，将反应混合物冷却至室温后加入乙酸乙酯(1升)。用水(2×600毫升)，饱和NaHCO3水溶液(2×1升)及接着水(2×1升)依次洗涤该溶液，将有机层与4N HCl水溶液(750毫升)的混合物置于室温下剧烈搅拌1.5小时，于混合物中加入乙醚(～800毫升)和水(～300毫升)以帮助搅拌。过滤该悬浮液并用乙酸乙酯/乙醚1∶1混合物(2升)洗该固体，将该固体悬浮在20％NaOH水溶液(1.2升)中并用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水(700毫升)洗涤该乙酸乙酯萃取液，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨甲酸2，2，2-三氯乙酯(117.7克，75％产率)淡黄色固体1HNMR(400MHZ，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.88(s，1H)，4.95(s，2H)；MS(FAB)m/z366/368/370/372(MH)+。b)N-{4-(4-氨基苯基)-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯于上一步骤a)产物(117.7克，0.33摩尔)和吡啶(135.0毫升，1.67摩尔)在四氢呋喃(500毫升)和二氯甲烷(1升)中的冷(0℃)溶液中加入(Boc)2O(87.7克，0.40摩尔)在二氯甲烷和DMAP(4.08克，33.0毫摩尔)中的溶液，将反应混合物置于室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯(1.5升)和乙醚(1升)稀释反应混合物，所得溶液经水(1升)，10％(w/v)柠檬酸水溶液(2×500毫升)，1NHCl水溶液(500毫升)，水，饱和NaHCO3水溶液(2×1升)和盐水(1升)依次洗涤后，脱水(MgSO4)和减压浓缩而得到淡黄色泡沫物(163克)。将后述泡沫物(160克，0.34摩尔)稀释在1，4-二氧六环(1.72升)中并将溶液冷却至10℃，于冷却溶液中加入锌粉(224克，3.43摩尔)和1N HCl水溶液(3.4升)，将反应混合物置于室温下机械搅拌1.5小时。过滤悬浮液，用1N HCl水溶液(～1升)洗涤所收集的物质。于滤液(包括酸洗液)中加入20％NaOH水溶液(2升)。用乙酸乙酯(共9升)萃取所得混合物，将乙酸乙酯萃取液滤过硅藻土，滤液经盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。将残留物以快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2至2∶3)纯化得到淡黄色泡沫物N-{4-(4-氨基苯基)-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯(48.3克，43％产率)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.57(d，J＝7.2Hz，2H)，5.20(s，2H)，1.48(s，9H)；MS(FAB)m/z 292(MH)+。c)标题化合物于前面b)步骤产物(3.00克，10.3毫摩尔)/四氢呋喃(50毫升)溶液中在室温下加入1，1′-羰基二咪唑(1.82克，11.3毫摩尔)，将反应混合物置于室温下搅拌1.5小时后，加入2-{2-(甲氨基)乙基}吡啶(2.85毫升，20.6毫摩尔)并将混合物再搅拌2小时。加入乙酸乙酯(500毫升)并用水(100毫升)，饱和NaHCO3水溶液(2×100毫升)和盐水(100毫升)依次洗涤后，脱水(MgSO4)，并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇，12∶1)纯化而得到到标题化合物的Boc衍生物，将其用三氟乙酸(20毫升)/二氯甲烷(40毫升)在室温下处理3小时。将溶液减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯(300毫升)中并用1N NaOH水溶液洗涤该溶液，用二氯甲烷(2×100毫升)萃取水层。合并有机层用水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。快速层析法纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，15∶1)及重结晶(乙酸乙酯∶己烷)得到白色晶体标题化合物(0.45克，12％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.71(ddd，J＝7.8，7.5，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(宽dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.82(s，1H)，3.70(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(t，J＝7.2Hz，2H)，2.90(s，3H)；MS(FAB)m/z 354(MH)+；元素分析，C18H19N5OS计算值C，61.17；H，5.42；N，19.81，实测值C，60.84；H，5.45；N，19.51。实施例2N′-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-N-{(4-氟苯基)甲基}脲(1aR1A＝NH2，R2A＝H，A不存在，R3A＝H且R4A＝(4-氟苯基)甲基}于4-乙酰基苯基异氰酸酯(2.50克，15.5毫摩尔)/四氢呋喃(80毫升)溶液中加入4-氟苄胺(1.80毫升，15.8毫摩尔)(2分钟)，将反应混合物置于室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释。所得溶液经1N HCl水溶液，水，饱和NaHCO3水溶液及盐水依次洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。将残留物，硫脲(4.72克，62.0毫摩尔)和I2(7.87克，31.0毫摩尔)在异丙醇(100毫升)中的溶液回流加热3小时。于冷却后的反应混合物中加入乙酸乙酯(200毫升)并将悬浮液剧烈搅拌1小时，过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤所得固体并将其置于1NNaOH水溶液(～100毫升)和乙酸乙酯(800毫升)混合物内剧烈搅拌。有机层经水和盐水依次洗涤后，脱水(MgSO4)及减压浓缩而得到白色固体标题化合物(2.23克，42％产率)熔点227-230℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.6，6.1Hz，2H)，7.15(t，J＝～8.6Hz，2H)，6.96(s，2H)，6.88(s，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(FAB)m/z 343(MH)+；元素分析，C17H15N4OSF计算值C，59.64；H，4.42；N，16.36，实测值C，59.67；H，4.53；N，16.35。实施例3N′-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}-N，N′-二丁基脲(1aR1A＝NH2，R2A＝H，A不存在，且R3A与R4A各为CH2CH2CH2CH3)a)N-(4-乙酰基苯基)氨甲酸-2-甲基丙酯于4′-氨基乙酰苯(35克，259毫摩尔)/四氢呋喃(400毫升)的0℃溶液中加入吡啶(26毫升，324毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(37毫升，285毫摩尔)。将所得异相混合物置于0℃搅拌30分钟接着在室温下再搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用10％(w/v)柠檬酸水溶液，4N HCl水溶液，水，饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤，接着脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到N-(4-乙酰基苯基)氨甲酸2-甲基丙酯(65克，定量产率)浅白色固体1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，2H，J＝8.8Hz，)，7.50(d，J＝8.8Hz)，6.85(s，1H)，3.99(d，2H，J＝6.7Hz)，2.57(s，3H)，2.03(m，1H)，0.90(d，6H，J＝6.7Hz)；MS(FAB)m/z 236(MH)+此产物可就此用于下一反应((b)步骤)中。b)N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)-苯基}氨甲酸2-甲基丙酯于前面a)步骤产物(19克，80.75毫摩尔)/异丙醇(120毫升)溶液中加入硫脲(24.6克，323毫摩尔)和碘(20.5克，161.5毫摩尔)，将所得混合物回流加热7小时后，用乙酸乙酯稀释，依次用水与饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后用4N HCl水溶液和乙醚处理所得溶液并予以剧烈搅拌，滤出沉淀物并用乙醚洗涤。然后用饱和NaHCO3水溶液处理收集到的固体并依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。合并有机萃取液经水和盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}氨甲酸2-甲丙酯(12克，51％产率)淡黄色固体1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.63(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.9Hz，)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz，)，6.99(s，2H)，6.84(s，1H)，3.88(d，2H，J＝6.9Hz)，1.95(m，1H)，0.99(d，6H，J＝6.9Hz)MS(FAB)m/z 292(MH)+。此产物可就此用于下一反应((c)步骤)中。c)标题化合物将前面b)步骤产物(35克，120.12毫摩尔)和二丁胺(101毫升，600毫摩尔)的混合物回流加热4小时，然后用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10％(w/v)柠檬酸水溶液和水依次洗涤。用HCl水溶液(4N)和乙醚稀释有机层，将此异相混合物搅拌和过滤。用乙醚冲洗所得固体，用10％NaOH水溶液处理并用乙酸乙酯和二氯甲烷依次萃取。合并有机萃取液经盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到28.5克淡黄色固体，快速层析法(干填充，SiO2，1∶8∶8∶15甲醇，乙酸乙酯，己烷，二氯甲烷混合物)纯化接着用乙醚依次研制到达到99％纯度(HPLC测定)为止而得到琥珀色固体标题化合物(17.9克，43％产率)熔点160-162℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.6Hz)，6.96(s，2H)，6.81(s，1H)，3.27-3.31(m，4H)，1.47-1.50(m，4H)，1.26-1.33(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.2Hz)；MS(FAB)m/z 374(MH)+；元素分析，C18H26N4OS计算值C，62.40；H，7.65；N，16.17。实测值C，62.26；H，7.67；N，16.15。实施例4N-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基)-N，N′-二丁基乙烷二酰胺(1aR1A＝NH2，R2A＝H，A＝C(O)，且R3A与R4A各为CH2CH2CH2CH3)于草酰氯(479毫升，5.49毫摩尔)/四氢呋喃(10毫升)的0℃溶液中在氮气下加入DIPEA(2.28毫升，13.07毫摩尔)和二丁胺(925毫升，5.49毫摩尔)。将所得混合物置于0℃下搅拌5分钟，以此形成(二丁氨基)氧基乙酰氯，然后用注射筒转移到4-(4-氨基苯基)-2-氨基噻唑(相应于去保护的实施例1(a)或1(b)标题化合物)溶液中。将所得混合物置于氮气下搅拌4小时。然后于反应混合物中加入另一批新制备的(N，N′-二丁氨基)-草酰氯(以与上述相同的方式及用相同的量制备成)，继续搅拌一小时，然后用乙酸乙酯稀释混合物并用10％HCl水溶液萃取。将该水性萃取液用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗涤后，过滤，将所收集到含有其盐酸盐形式的所要的产物的固体用2N NaOH水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。此后一萃取液经水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩而得到一固体(398毫克)，其再用乙酸乙酯/甲醇予以结晶纯化而得到米色固体标题化合物(240毫克，12％产率)熔点178-179℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，2H，J＝9.0Hz)，7.02(s，2H)，6.92(s，1H)，3.33(m，4H)，1.50-1.60(m，4H)，1.33(六重峰，4H，J＝7.5Hz)，1.25(六重峰，4H，J＝7.5Hz)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)MS(FAB)m/z 375(MH)+元素分析，C19H26N4O2S计算值C，60.94；H，7.00；N，14.96，实测值C，60.82；H，6.85；N，14.95。实施例5采用合适的起始物和中间体，可以使用第2组-实施例1至4的方法制备其他的第2组-式1a化合物。依此制得的化合物列于第2组-实施例5的表1和2中，其中亦列出单个化合物的质谱数据及证明抗疱疹活性的检定结果。这类检定已于前文说明过。






*此浓度具有细胞毒性。
**包括氯同位素峰。

*此浓度具有细胞毒性。
第3组噻唑基苯甲酰氨基衍生物根据本发明另一实施方案，本申请涉及具有抗疱疹活性的第3组噻唑基苯甲酰氨基衍生物。这些化合物所具对抗疱疹病毒的选择性作用加上其良好的安全性使得这些化合物成为对抗疱疹感染的合适药剂。
这些噻唑基苯甲酰基衍生物可在结构上通过4-(4-噻唑基)苯甲酰氨基部分的存在予以鉴别。具有这种部分的化合物在先前已被报导过，例如C.G.Caldwell等人，美国专利4,746,669，1988年5月24日颁发；A.Bernat等人，加拿大专利申请2,046,883，1991年6月30日公布；A.Wissner，欧洲专利申请458,037，1991年11月27日公布；D.I.C.Scopes等人，英国专利申请2 276 164，1994年9月21日公布；A.Leonardi等人，PCT专利申请WO 95/04049，1995年2月9日公布；和G.D.Hartman等人，PCT专利申请WO 95/32710，1995年12月7日。
本发明噻唑基苯甲酰氨基衍生物以其具有不同的化学结构和生物活性而易于和现有技术化合物区别开。
本申请的第3组化合物也可以用式1b表示

其中R1B具有前文对R所定义的相同意义且R2B和R3B均如前文所定义。
本发明第3组化合物的优选一族由第3组-式1B所表示，其中R1B为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级链烷醇氨基或(低级烷氧羰基)氨基；R2B为氢，(1-8C)烷基，低级链烯基，低级炔基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(1-3C)烷基；(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义；2-苯并咪唑基甲基；且R3B为(1-8C)烷基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上具有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或三氟甲氧基取代基的苯基(1-3C)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级烷氧基)-(1-3C)烷基，{1-羟基(低级烷氧基)}-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义；或R3B为

其中R4B和R5B独立各具有在上例中对R2B所定义的相同意义且R6B具有在上述情况对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B和R6B如本文所定义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上述情况对R2B所定义的相同意义或R2B与R3B与其所接氮原子一起形成一吡咯烷基，哌啶基，4-(苯甲基)哌啶基或(4-甲基)哌嗪基；但其限制条件为当R1B为(低级烷氧羰基)氨基时则R2B为氢；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第3组化合物更优选一族为第3组-式1b所表示的，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丙炔基，苯基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基苯基)甲基}，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1-(苯基甲基)哌啶-4-基或2-苯并咪唑基甲基；且R3B为甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，1(R)-环己基乙基或1(S)-环己基乙基；或R3B为

其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯基甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B具有上例中对R2B所定义的相同意义且R6B具有上例中对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B和R6B为本文所定义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上例中对R4B所定义的相同意义；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第3组化合物更优选的一族为第3组-式1b所表示的，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基；R3B为甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，1(R)-环己基乙基或1(S)-环己基乙基或R3B为

其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B为氢或具有上例中对R3B所定义的相同意义且R6B具有在上例中对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上例中对R4B所定义的相同意义；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第3组化合物的更优选另一族为第3组-式1b所表示的，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基；且R3B为

其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯基甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B具有上例中对R2B所定义的相同意义且R6B具有在上例中对R2B所定义的除氢以外的相同意义；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B和R6B均如本文所定义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上例中对R4B所定义的相同意义；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第3组化合物最优选的一族为第3组-式1B所表示的，其中R1B为氨基；R2B为氢或苯甲基；R3B为

其中R4B为氢，R5B为氢或苯甲基且R6B为苯基甲基，1(R)-苯基乙基或1(S)-苯基乙基；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B为苯甲基且接R7B基的碳原子具有(S)构型；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第3组化合物的最优选的另一族为第3组-式1b所表示的，其中R1B为氨基或(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基；R2B为氢，2-丙炔基，苯基甲基，2-苯基乙基，环丙基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-呋喃基甲基，1-(苯甲基)哌啶-4-基或2-苯并咪唑基甲基；且R3B为苯甲基或(3-氟苯基)甲基；且R3B为

其中R4B为氢，R5B为氢，甲基，苯基甲基，(2-羟基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，(1-羟基环己基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基或2-噻唑基甲基；且R6B为苯基甲基或1(S或R)-苯基乙基；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B为苯基甲基且R6B为苯基甲基或1(S或R)-苯基乙基；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B为苯基甲基且接R7B基的碳原子具有(S)构型；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
本发明还包括一药物组合物，其包含抗疱疹病毒有效量的本文所定义的第3组化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，及药学或兽医上可接受的载体。
本发明另一方面涉及治疗哺乳动物体内抗无环鸟苷疱疹病毒感染的方法，其包含给该哺乳动物给药抗-抗无环鸟苷疱疹病毒有效量的本文所定义的第3组化合物，或其在治疗上可接受的酸加成盐。
制备第3组化合物的方法第3组化合物可用多种方法制备，一些这类方法的说明载于标准教科书中，例如，有机合成年度报告-1994”，P.M.Weintraub等人，Eds.，学术出版社公司，San Diego，CA，USA，1994(及前面的年度报告)，“Vogel′s实用有机化学”，B.S.Furniss等人，Eds.，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“综合有机合成”，B.M.Trost和I.Fleming，Eds.，Pergamon出版社，Oxford，UK，1991，1至8卷。
一般而言，第3组-式1b化合物可用选自下列方法(a)或(b)中的方法制备(a)将下式化合物

其中R1B为本文所定义，与下式的胺偶合

式中R2B和R3B均如本文所定义，而得到相应的式1b化合物；或(b)将4-乙酰基苯甲酸与下式胺偶合

式中R2B和R3B均如本文所定义，而得到相应的下式苯甲酰胺衍生物

及(i)将后述苯甲酰胺衍生物与Br2，Cl2或I2反应，以此使该苯甲酰胺衍生物的甲基酮部分转化成相应的α-卤素酮并将所得α-卤素酮与式H2N-C(S)-R1AAA硫酰胺或硫脲反应，其中R1AAA为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，而得到相应的第3组-式1b化合物，其中R1B为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，且R2B和R3B均如本文所定义；或(ii)将后述苯甲酰胺衍生物与式H2N-C(S)-R1AAA硫脲衍生物，其中R1AAA为氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，在Br2，Cl2或I2存在下，反应而得到相应的第3组-式1b化合物，其中R1B为氨基，低级烷基或二-(低级烷基)氨基，且R2B和R3B均如本文中所定义；且必要时，对方法(a)和(b)的产物实施标准转化以得到其他的第3组-式1b化合物；进一步在必要时，将第3组-式1b化合物转化成治疗上可接受的酸加成盐。
更明确而言，一种制备第3组-式1b化合物的实用且方便的方法由第3组-流程图1阐示；第3组-流程图1

根据第3组-流程图1，用4-乙酰基苯甲酸(2)与式3胺衍生物偶合，其中R2B与R3B均如本文所定义，而得到相应的式4苯甲酰胺衍生物。
如前文所述，4-乙酰基苯甲酸(2)与式3胺衍生物的偶合通过由一反应物的自由羧基与另一反应物的自由氨基在偶合剂存在下进行传统脱水偶合形成键连的酰胺键而完成。
式4苯甲酰胺衍生物通过将式4化合物与Br2，Cl2或I2反应，以此使式4化合物的甲基酮部分转化成相应的α-卤素酮，以转化成式5噻唑基衍生物，其中R1AAA为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基。然后将该α-卤素酮衍生物与式H2N-C(S)-R1AAA硫酰胺或硫脲反应，其中R1AAA为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，根据R.H.Wiley等人，有机反应，1951，6，367-374所述从硫酰胺或硫脲与α-卤素羰基化合物制备噻唑化合物的传统反应方法进行反应，得到相应的式5噻唑基衍生物。另外，可将式4苯甲酰胺衍生物通过用式4苯甲酰胺衍生物与合适的式H2N-C(S)-R1AAA硫脲衍生物，其中R1AAA为氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基，在Br2，Cl2或I2存在下，根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的传统方法加热而直接转化成式5噻唑基衍生物，其中R1AAA为氨基，低级烷氨基或二(低级烷基)氨基。式5噻唑基苯甲酰胺衍生物虽然也是一种第3组-式1b化合物，不过其也可以作为中间体，通过标准方法进一步精制成其他的第3组式1b化合物(例如式5中R1AAA为氨基的化合物可作为中间体通过标准方法转变成第3组-式1b中R1B为低级烷酰氨基或低级烷氧羰基的化合物)。
另一种制备第3组-式1b化合物的通用方法可用第3组-流程图2表示第3组-流程图2

根据第3组流程图2，用式6 N-保护氨基酸，其中PG为氨基保护基且R2B和R4B均如本文所定义，与式7胺衍生物，其中R5B和R6B均如本文所定义，进行反应而得到式8酰胺衍生物。然后脱去除式8酰胺的氨基保护基PG而得到式9化合物。
然后该式9化合物可用来通过简单重复第3组-流程图1所的方法及用第3组-流程图2中的式9胺取代第3组-示意1的式3胺而制成第3组-式1b化合物。
适用于上述诸流程图中的氨基保护基例子包括苄氧羰基，叔丁氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基或2，2，2-三氯乙氧羰基等等。
可用于前述方法的其他起始物均已知或易于用己知起始物制成，第3组-流程图1的4-乙酰苯甲酸(2)是得自美国WI，Milwaukee的the AldrichChemical Co.。
上述化学反应通常以它们对本发明化合物制备有最广应用而阐述。有些情况中，这些反应也许不能如所述地应用到本发明范围内的每一化合物。本领域的技术人员能轻易地辨认出化合物发生了这种情况。在所有这些情况下，可由那些本领域的技术人员所知的常用修改而成功地进行反应，例如通过将干扰物质适当地保护住，通过改换为另外的惯用试剂，通过对反应条件的一般修改，或通过本发明实施例中所阐述的修改。
再者，如果需要时，可将第3组-式1b化合物以治疗上可接受的酸加成盐形式得到，这类盐可视为第3组-式1b化合物的生物学上的等同物，这类盐的例子有与盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸或柠檬酸所形成的盐。抗疱疹活性第3组-式1b化合物，或其相应的治疗上可接受的酸加成盐的抗病毒活性可依本文对第1组-式1化合物所述的相同方法予以证明。同样地，第3组-式1b化合物或其相应的治疗上可接受的酸加成盐可依前文对第1组-式1化合物所述的相同方式，调配成抗病毒剂和加以使用。
下面实施例用以进一步阐述本发明，其中温度表示成摄氏度数。除非另外提及，否则溶液百分比或比例表示为体积对体积关系。核磁共振光谱是在Bruker 400MHz分光仪上记录的；化学移差(δ)是表示成ppm。旋光浓度是表示成克化合物每100毫升溶液。实施例中所用的缩写或符号均如前文所定义。
第3组实施例实施例14-(2-氨基-4-噻唑基)-N-{2-氧基-2-{二-(苯甲基)氨基}乙基}苯甲酰胺(1bR1B＝NH2，R2B＝H，R3B＝

其中R4B＝H，R5B＝苯甲基且R6B＝苯甲基)a)N-{2-氧基-2-{二(苯基甲基)氨基}-乙基}氨甲酸叔丁酯于Boc-甘氨酸(6.0克，34.2毫摩尔)(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA)/DMF(100毫升)溶液中依次加入DIPEA(17.9毫升，103毫摩尔)，二苄胺(6.25毫升，32.5毫摩尔)(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA)和BOP·PF6(15.14克，34.2毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释，再用水，4N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，和盐水依次洗涤，脱水(MgSO4)并减压浓缩，得到N-{2-氧基-2-{二(苯甲基)氨基}乙基}氨甲酸叔丁酯(11.39克，99％产率)为浅白色固体1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21-7.39(m，10H)，6.86(t，1H，J＝5.7Hz)，4.50(s，2H)，4.48(s，2H)，3.87(d，2H，J＝5.7Hz)，1.37(s，9H)MS(FAB)m/z355(MH)+。
b)N，N-二(苯甲基)-2-氨基乙酰胺盐酸盐于前面a)步骤产物(2.5克，7.03毫摩尔)在1，4-二氧六环(10毫升)中的溶液内加入4N HCl/1，4-二氧六环(8.8毫升，35.2毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌5小时后，减压浓缩(与1∶1乙醚/苯共蒸发)而得到N，N-二(苯甲基)-2-氨基乙酰胺盐酸盐(2.05克，99％产率)为淡黄色泡沫物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，2H)，7.22-7.41(m，10H)，4.54(s，4H)，3.90(s，2H)MS(FAB)m/z 255(MH)+。此产物以此状态用于下一反应((c)步骤)中。
c)N-{2-氧基-2-{二(苯甲基)氨基}-乙基}-4-乙酰基苯甲酰胺于4-乙酰基苯甲酸(1.21克，7.37毫摩尔)/DMF(35毫升)溶液中依次加入前面(b)步骤的产物(2.03克，7.0毫摩尔)，DIPEA(4.3毫升，24.5毫摩尔)和BOP·PF6(3.25克，7.37毫耳)，将所得溶液置于室温下搅拌2小时后，用乙酸乙酯稀释，依次用水，4N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，和盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩，得到淡黄色泡沫状N-{2-氧基-2-{二(苯甲基)氨基}乙基}-4-乙酰基苯甲酰胺(2.70克，99％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(t，1H，J＝5.7Hz)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24-7.44(m，10H)，4.61(s，2H)，4.51(s，2H)，4.25(d，2H，J＝5.7Hz)，2.52(s，3H)MS(FAB)m/z 401(MH)+。此产物可就此用于下一反应((d)步骤)中。
d)标题化合物于前面(c)步骤产物(2.7克，6.74毫摩尔)/异丙醇(14毫升)溶液中加入碘(3.55克，14.0毫摩尔)和硫脲(2.13克，28.0毫摩尔)。将所得混合物回流加热18小时后，用乙酸乙酯/乙醚稀释并过滤，用1N NaOH水溶液处理所收到的固体并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液经盐水洗涤后脱水(MgSO4)，减压浓缩接着用乙酸乙酯研制而得到白色固体标题化合物(1.58克，50％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(t，1H，J＝5.7Hz)，7.88(s，4H)，7.22-7.42(m，10H)，7.18(s，1H)，7.09(s，2H)，4.60(s，2H)，4.51(s，2H)，4.23(d，2H，J＝5.7Hz)，MS(FAB)m/z 457(MH)+。实施例24-(2-氨基-4-噻唑基)-N-{2-氧基-2-{(苯甲基)-{1(S)-苯基甲基}氨基}乙基}-N-(苯基甲基)-苯甲酰胺(1bR1B＝NH2，R2B＝苯甲基，R3B＝

其中R4B＝H，R5B＝苯甲基且R6B＝1(S)-苯基乙基)a)2-(苯甲基)氨基-N-苯甲基-N-{1(S)-苯基乙基}乙酰胺盐酸盐按照实施例1(a)的方法但用α(S)-甲基-N-(苯基甲基)苯甲酰胺((S)-N-苄基-α-甲基苄胺，Oxford Asymmetry Ltd.，Abingdon Oxon，UK)取代二苄胺而制成N-{2-氧基-2-{(苯基甲基)-{1(S)-苯基乙基}氨基}乙基}氨甲酸叔丁酯。按照实施例1(b)的方法去除Boc而得到N-{2-氧基-2-{(苯甲基){1(S)-苯基乙基}氨基}乙基}氨甲酸酯盐酸盐，其再经用苯甲醛根据R.F.Borch，有机合成，1972，52，124的方法进行还原性胺化，得到2-(苯甲基)-氨基-N-苯甲基-N-{1(S)-苯基乙基}乙酰胺盐酸盐。(b)标题化合物于4-乙酰基苯甲酸(450毫克，2.74毫摩尔)/DMF(15毫升)溶液中依次加入2-(苯基甲基)氨基-N-苯基甲基-N-{1(S)-苯基乙基}乙酰胺盐酸盐(1.02克，2.60毫摩尔)，DIPEA(1.43毫升，8.22毫摩尔)和BOP·PF6(1.21克，2.74毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌4小时后用乙酸乙酯稀释，依次用水，4N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液，和盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩，得到4-乙酰基-N-(苯基甲基)-N-{2-氧基-2-{(苯基甲基){1(S)-苯基乙基}氨基}乙基}苯甲酰胺，为淡黄色泡沫物。于此泡沫物/异丙醇(30毫升)溶液中加入I2(1.31克，5.2毫摩尔)和硫脲(792毫克，10.4毫摩尔)。将所得混合物回流加热18小时后，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液，水及盐水予以洗涤，脱水(MgSO4)并减压浓缩。所得残留物经快速层析法(SiO2，乙醇∶氯仿∶乙酸乙酯∶己烷，1∶2∶2∶10)纯化，得到浅白色固体标题化合物(648毫克，45％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(4种旋转异构体的混合物)δ7.85-7.82(m，2H)，7.42-6.91(m，20H)，5.89-5.87，5.86-5.79，5.34-5.30，5.02-4.96(4m，1H)，4.80-4.68，4.61-4.47，4.41-4.34，4.27-4.19，4.10-3.96，3.80-3.76(6m，6H)，1.39-1.33，1.17(2m，3H)；MS(FAB)m/z561(MH)+元素分析，C34H32N4O2S计算值C，72.83；H，5.75；N，9.99，实测值C，72.20；H，5.69；N，9.86。实施例3采用合适的起始物和中间体，可以用第3组-实施例1和2的方法制备其他第3组-式1b化合物。依此制成的化合物的例子列于第3组-实施例3的表1和2中，其中亦列出单个化合物的质谱数据及证明抗疱疹活性的检定所得结果。该检定方法已在前文说明过。

















* *R2B和R3B与它们连接的碳原子形成杂环** 此浓度具有细胞毒性。

第4组噻唑基苯氧基乙酰胺衍生物根据本发明另一实施方案，本申请涉及具有抗疱疹活性的第4组噻唑基苯氧基乙酰胺衍生物。这些化合物所具的抗这些病毒的选择性作用加上其良好的安全性使得这些化合物成为抗疱疹感染的合适药剂。
这些噻唑基苯氧基乙酰胺衍生物可在结构上通过4-噻唑基苯氧基乙酰胺部分的存在予以鉴别，具有这部分的化合物在先前已被报导过，例如A.Wissner，欧洲专利申请458,037，1991年11月27日公布；和A.Wissner，美国专利5,077,409，1991年12月31日颁发。
本发明噻唑基苯氧基乙酰胺衍生物以其具有不同的化学结构和生物活性而易于和现有技术化合物区别开。
本发明第4组噻唑基苯氧基乙酰胺衍生物也可用式1c表示

式中R1C具有前文对R所定义的相同意义且R2C和R3C均如前文所定义。
本发明第4组化合物的优选一族由第4组-式1c所表示，其中R1C为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇氨基或(低级烷氧羰基)氨基；R2C和R3C独立为氢，低级烷基，苯基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个独立选自卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基的取代基的苯基(1-3C)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，二苯基甲基，低级环烷基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第4组化合物更优选的一族为第4组-式1c化合物，其中R1C为氨基，甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2C和R3C独立为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲基丙基，苯基，苯基甲基，1(R)或1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，{4-(1，1-二甲基乙基)苯基}甲基，(4-氯苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，二苯甲基，环己基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第4组化合物的最优选一族为第4组-式1c所表示的，其中R1C为氨基；R2C为氢或苯基甲基，且R3C为苯基，苯基甲基，2-苯基乙基，{4-(1，1-二甲基乙基)苯基}甲基，(3-氟苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，环己基，环己基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第4组化合物最优选的另外一族为第4组-式1c所表示的，其中R1C为氨基，甲氨基或乙酰氨基，R2C为氢或苯基甲基，且R3C为苯基，苯基甲基，环己基或环己基甲基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
本发明包括一种药物组合物，其包含抗疱疹病毒有效量的本文所定义的第4组-式1c化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，及药学或兽医上可接受的载体。
本发明另涉及治疗哺乳动物体内抗-抗无环鸟苷疱疹病毒感染的方法，其包含给该哺乳动物给药抗-抗无环鸟苷疱疹病毒有效量的本文所定义的第4组-式1c化合物，或其治疗上可接受的酸加成盐。制备第4组化合物的方法第4组化合物可用多种已知方法制成，一些这类方法的说明载于标准教科书中，例如，有机合成年度报告-1994”，P.M.Weintraub等人，Eds.，学术出版社公司，San Diego，CA，USA，1994(及前面的年度报告)，“Vogel′s实用有机化学”，B.S.Furniss等人，Eds.，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“综合有机合成”，B.M.Trost和I.Fleming，Eds.，Pergamon出版社，Oxford，UK，1991，1至8卷。
一通用方法可用第4组-流程图1表示第4组-流程图1

其中R1C，R2C和R3C均如本文所定义。
如前文所述，根据流程图1，将式2噻唑基苯氧基乙酸与式3的伯或仲胺偶合而得到相应的第4组-式1c化合物，此偶合通过一反应物的自由羧基与另一反应物的自由氨基在偶合剂存在下进行传统脱水偶合形成键连的酰胺键而完成。
另外，式2中R1C为氨基的噻唑基苯氧基乙酸可用式4乙酰苯衍生物根据第4组-流程图2而制成第4组-流程图2

根据第4组-流程图2，4′-羟基乙酰苯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA)与硫脲和碘根据R.M.Dodson和L.C.King，美国化学学会杂志，1945，67，2242的方法反应，得到4-(2-氨基-4-噻唑基)酚(5)。用后述化合物与2-溴乙酸1，1-二甲基乙基酯在碳酸钾存在下反应而得到2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯氧基}乙酸1，1-二甲基乙酯(6)。将此后述化合物随后水解而得到式2中R1C为氨基的噻唑基苯氧基乙酸衍生物。
再次，式2噻唑基苯氧基乙酸中R1C为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基的化合物可根据第4组-流程图3制备。
第4组-流程图3

其中R1CC是H，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，或二(低级烷基)氨基。
根据第4组-流程图3，用式7化合物，苯甲酸4-(溴乙酰基)苯基酯(Aldrich Chemical Co.)与合适的式H2N-C(S)-R1CC硫酰胺或硫脲，其中R1CC如前文所定义，根据R.H.Wiley等人，有机反应，1951，6，369-373所述方法，用硫酰胺或硫脲与α-卤素羰基化合物制备噻唑化合物的传统反应进行反应而得到相应的式8保护的噻唑基酚衍生物。然后，将后述衍生物酸水解促成脱除苯甲酰基保护基而得到相应的式9噻唑基酚，其与2-溴乙酸1，1-二甲基乙酯在碳酸钾存在下反应，得到式10的1，1-二甲基乙酯。将后述酯水解而得到式2噻唑基苯氧基乙酸，其中R1为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基。式2中R1C为氨基的噻唑基苯氧基乙酸可作为中间体用标准方法转换成式2噻唑基苯氧基乙酸，其中R1C为低级烷醇氨基或低级烷氧羰基。
前述方法的起始物均已知，如前文对化合物4和7所述及所内容，或其可用标准方法制备。
上述化学反应通常以它们对本发明化合物制备有最广应用而阐述。有些情况中，这些反应也许不能如所述地应用到本发明范围内的每一化合物。本领域的技术人员能轻易地辨认出化合物发生了这种情况。在所有这些情况下，可由那些本领域的技术人员所知的常用修改而成功地进行反应，例如通过将干扰物质适当地保护住，通过改换为另外的惯用试剂，通过对反应条件的一般修改，或通过本发明实施例中所阐述的修改。
再者，如果需要时，可将第4组-式1c化合物以治疗上可接受的酸加成盐形式得到，这类盐可视为第4组-式1c化合物的生物学上的等同物，这类盐的例子有与盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸或柠檬酸所形成的盐。抗疱疹活性第4组-式1c化合物，或其相应的治疗上可接受的酸加成盐的抗病毒活性可依本文对第1组-式1化合物所述的相同方法予以证明。同样地，第4组-式1c化合物或其相应的治疗上可接受的酸加成盐可依前文对第1组-式1化合物所述的相同方式，调配成抗病毒剂和加以使用。
下面实施例用以进一步阐述本发明，其中温度表示成摄氏度数。除非另外提及，否则溶液百分比或比例表示为体积对体积关系。核磁共振光谱是在Bruker 400MHz分光仪上记录的；化学移差(δ)是表示成ppm。旋光浓度是表示成克化合物每100毫升溶液。实施例中所用的缩写或符号均如前文所定义。
第4组实施例实施例14-(2-氨基-4-噻唑基)酚于4′-羟基乙酰苯(27.23克，200毫摩尔)/异丙醇(400毫升)溶液中加入硫脲(30.45克，400毫摩尔)和碘(50.76克，200毫摩尔)，将所得混合物回流加热18小时后，用水稀释及用乙醚洗涤。用饱和NaHCO3水溶液使水层呈碱性后用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经盐水洗涤，脱水(MgSO4)后，减压浓缩而得到15克的橙色泡沫物。该泡沫物经快速层析法(SiO2，3∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化而得到淡黄色固体标题化合物(9.41克，25％产率)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(s，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，6.71(s，1H)；MS(CI，NH3)m/z 193(MH)+。实施例22-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯氧基}乙酸1，1-二甲基乙酯于实施例1产物(4.81克，25.0毫摩尔)/四氢呋喃(125毫升)溶液中加入碳酸钾(3.80克，27.5毫摩尔)和2-溴乙酸叔丁酯(4.04毫升，25.0毫摩尔)，将所得混合物回流加热72小时后用乙酸乙酯稀释。混合物经饱和NaHCO3水溶液接着盐水依次洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩，所得粗品黄色油状物经快速层析法(SiO2，1∶2至2∶3，乙酸乙酯∶己烷)纯化而得到3.97克(52％产率)淡黄色固体标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(s，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.65(s，2H)，1.43(s，9H)；MS(FAB)m/z 307(MH)+。实施例32-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯氧基}乙酸于实施例2产物(3.81克，12.4毫摩尔)/二氯甲烷(50毫升)溶液中加入三氟乙酸(50毫升)，将所得混合物置于室温(20-22℃)下搅拌4小时后减压浓缩(与二氯甲烷接着与乙醚共蒸发)。残留物用乙醚研制，过滤并干燥而得到4.45克(定量产率)白色固体标题化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，4.72(s，2H)。此产物不再纯化即用于下面的反应(实施例4)中。实施例42-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯氧基}-N-(环己基甲基)乙酰胺(1cR1C＝NH2，R2C＝H且R3C＝环己基甲基)于实施例3产物(358毫克，1.0毫摩尔)/DMF(10毫升)溶液中依次加入环己烷甲胺(130微升，1.0毫摩尔)，DIPEA(700微升，4.0毫摩尔)和TBTU(321毫克，1.0毫摩尔)，将所得混合物置于室温下搅拌18小时后用乙酸乙酯稀释。该混合物经饱和NaHCO3水溶液及接着盐水洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，4∶1，乙酸乙酯∶己烷)纯化而得到白色固体标题化合物(300毫克，87％产率)熔点145-147℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(宽t，J＝6.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(s，2H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(s，1H)，4.48(s，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，0.82-1.66(m，11H)；MS(FAB)m/z 346(MH)+；元素分析，C18H23N3O2SC，62.58；H，6.71；N，12.16。实测值C，62.48；H，6.74；N，12.17。实施例5采用合适的起始物和中间体，可以用第4组-实施例1至4的方法制备其他的第4组-式1c化合物，依此制得的化合物的例子列于第4组-实施例5的表1和2中，其中亦列出单个化合物的质谱数据及证明抗疱疹活性的三种检定所得的结果。该检定已在前文说明过。



*此浓度具有细胞毒性。

*此浓度具有细胞毒性。
第5组噻唑基苯乙胺衍生物根据本发明另一实施方案，本申请涉及具有抗疱疹活性的第5组噻唑基苯乙胺衍生物。这些化合物所具抗这些病毒的选择性作用加上其良好的安全性使得这些化合物成为抗疱疹感染的合适药剂。
这些噻唑基苯乙胺衍生物可在结构上通过{4-(4-噻唑基)苯基}乙胺部分的存在予以鉴别。具有这一部分的化合物在先前已被报导过，例如Y.Kawamatsu等人，欧洲药物化学杂志-化学治疗，1981，16，355；T.Nakao等人，日本专利申请63-060978，1986年9月1日公布；化学文摘，1989，110，716，135228r；J.A.Lowe，欧洲专利申请279,598，24，1988年8月24日公布；A.A.Nagel，欧洲专利申请372,776，1990年6月13日公布；J.A.Lowe等人，药物化学杂志，1991，34，1860；和Y.Katsura等人，欧洲专利申请545,376，1993年6月9日公布。
本发明噻唑基苯乙胺衍生物以其具有不同的化学结构和生物活性而易于和现有技术化合物区别开。
本发明第5组噻唑基苯乙胺衍生物也可以用式1d表示

式中R1D具有前文对R所定义的相同意义且R2D和R3D均如前文所定义。
本发明第5组化合物的优选一族由第5组-式1d所表示，其中R1D为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇氨基，(低级烷氧羰基)氨基或二-(低级烷氧羰基)氨基；R2D为氢，低级烷基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(1-3C)烷基；(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het如前文所定义；R3D为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基；在其芳基部分上未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(1-3C)烷基；低级环烷基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基，Het，其为上文所定义，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为上文所定义；低级烷氨基，二-(低级烷基)-氨基，或其芳基部分上未经取代，或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(1-3C)烷基氨基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
第5组化合物的更优选一族为第5组-式1d所表示的，其中R1D为氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或二-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2D为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；R3D为甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，三氟甲基，苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，环戊基，环己基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，(2-甲基丙基)氨基，(2，2-二甲基丙基)氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二-(2-甲基丙基)氨基，{二(2，2-二甲基丙基)}氨基，(苯基甲基)氨基，(2-苯基乙基)氨基，{(4-氯苯基)甲基}氨基，{(2-氯苯基)甲基}氨基，{(3-氟苯基)甲基}氨基，{(4-氟苯基)甲基}氨基，{(4-甲氧基苯基)甲基}氨基；或其在治疗上可接受的酸加成盐。
第5组化合物的最优选一族为第5组-式1d所表示的，其中R1D为氨基；R2D为氢或苯甲基；R3D为苯基，苯基甲基，{(4-氟苯基)甲基}氨基，环己基或二丁氨基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
第5组化合物最优选的另一族为第5组-式1d所表示的，其中R1D为氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或二-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2D为氢或苯基甲基；且R3D为2，2-二甲基丙基，三氟甲基，苯基，苯基甲基，4-吡啶基或二丁氨基；或其治疗上可接受的酸加成盐。
本发明包括一种药物组合物，其包含抗疱疹病毒有效量的本文所定义的第5组化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，及药学或兽医上可接受的载体。
本发明另一方面涉及治疗哺乳动物体内抗无环鸟苷疱疹病毒感染的方法，其包括给该哺乳动物给药抗-抗无环鸟苷疱疹病毒有效量的本文所定义的第5组化合物，或其治疗上可接受的酸加成盐。制备第5组化合物的方法第5组化合物可用多种已知方法制成，一些这类方法的说明载于标准教科书中，例如，有机合成年度报告-1994”，P.M.Weintraub等人，Eds.，学术出版社公司，San Diego，CA，USA，1994(及前面的年度报告)，“Vogel′s实用有机化学”，B.S.Furniss等人，Eds.，Longman Group Limited，Essex，UK，1986，和“综合有机合成”，B.M.Trost和I.Fleming，Eds.，Pergamon出版社，Oxford，UK，1991，1至8卷。
一种制备第5组-式1d化合物的通用方法为第5组-流程图1所表示第5组-流程图1


根据第5组-流程图1，用式2中R1D为本文所定义的4-噻唑基苯基衍生物与式3羧酸衍生物偶合，其中R3DA为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或含有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基；未经取代或其芳基部分含有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，前文所定义的Het，或(Het)-(低级烷基)，其中Het为前文所定义；而得到式4酰胺衍生物，其为一种第5组-式1d化合物。
另外，可用式2的4-噻唑基苯基衍生物与氯甲酸苯酯在碱存在下反应而得到式5氨甲酸酯衍生物。式5氨甲酸酯衍生物与式6胺反应，其中R4D为氢或低级烷基，且R5D为低级烷基或为未经取代或在其芳基部分上具有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基低级烷基；而得到式7脲基衍生物，其亦为一种第5组-式1d化合物。
式2的4-噻唑基苯基衍生物与式3羧酸的偶合通过一反应物的自由羧基与另一反应物的自由氨基在偶合剂存在下进行传统脱水偶合形成键连的酰胺键而完成，如前文所述。
式4或式7化合物虽为第5组-式1d化合物，但也可作为中间体用标准方法(例如，N-烷基化，酰基化，氨甲酸酯的形成等等)以恰当试剂精制而得到其它的第5组-式1d化合物，以及相应的第5组-式1d中R2D非为氢的化合物。
一种制备必要的第5组-流程图1中式2的4-噻唑基苯基衍生物的方便实用的方法可用第5组-流程图2予以说明第5组-流程图2

根据第5组-流程图2，将式8苯乙胺用氨基保护基(PG1)保护而得到相应的式9氨基保护衍生物。然后用式9氨基经保护衍生物与乙酰氯在AlCl3存在下在惰性溶剂中反应，得到相应的式10甲基酮衍生物，其接着与Br2，Cl2或I2反应而得到相应的式11中X为Br，Cl或I的α-卤素酮衍生物。用式11α-卤素酮衍生物与式H2N-C(S)-R1DA硫酰胺，其中R1DA为氢，低级烷基，氨基，低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基，根据R.H.Wiley等人，有机反应，1951，6，367-374中所述从硫酰胺和α-卤素羰基化合物制备噻唑化合物的传统反应方法进行反应，得到相应的式12噻唑基衍生物。必要时可将式12噻唑基衍生物以标准方法(例如N-烷基化，酰基化，氨甲酸酯的形成等等)用恰当试剂转化成相应的式12中R1DA具有前文所定义的R1D相同意义的化合物。将后述化合物随后去保护，可得式2的4-噻唑基苯基衍生物。
适用于上述流程图中的氨基保护基例子包括苄氧羰基，叔丁氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基或2，2，2-三氟乙酰胺。
可用于前述方法的其他起始物均已知或可用标准方法从已知起始物容易地制成，例如，苯乙胺(8)可得自美国，WI，Milwaukee的the AldrichChemical Co.。
上述化学反应通常以它们对本发明化合物制备有最广应用而阐述。有些情况中，这些反应也许不能如所述地应用到本发明范围内的每一化合物。本领域的技术人员能轻易地辨认出化合物发生了这种情况。在所有这些情况下，可由那些本领域的技术人员所知的常用修改而成功地进行反应，例如通过将干扰物质适当地保护住，通过改换为另外的惯用试剂，通过对反应条件的一般修改，或通过本发明实施例中所阐述的修改。
再者，如果需要时，可将第5组-式1d化合物以治疗上可接受的酸加成盐形式得到，这类盐可视为第5组-式1d化合物的生物学上的等同物，这类盐的例子有与盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸或柠檬酸所形成的盐。抗疱疹活性第5组-式1d化合物，或其相应的治疗上可接受的酸加成盐的抗病毒活性可依本文对第1组-式1化合物所述的相同方法予以证明。同样地，第5组-式1d化合物或其相应的治疗上可接受的酸加成盐可依前文对第1组-式1化合物所述的相同方式，调配成抗病毒剂和加以使用。
下面实施例用以进一步阐述本发明，其中温度表示成摄氏度数。除非另外提及，否则溶液百分比或比例表示为体积对体积关系。核磁共振光谱是在Bruker 400MHz分光仪上记录的；化学移差(δ)是表示成ppm。旋光浓度是表示成克化合物每100毫升溶液。实施例中所用的缩写或符号均如前文所定义。
第5组实施例实施例1N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(a)N-(2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺于苯乙胺(20.0克，165毫摩尔)/二氯甲烷(350毫升)溶液中在0℃下逐滴加入(5分钟)三氟乙酸酐(36.4毫升，173毫摩尔)。该反应对于前半试剂的添加是放热的，然后加入(10分钟)吡啶(14.4毫升，185毫摩尔)。让反应热至室温后，搅拌16小时。该溶液依次用10％HCl水溶液(2×200毫升)和水(50毫升)洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩，得到淡黄色固体N-(2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(35.8克，100％产率)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(宽s，1H)，7.30(m，2H)，7.22(m，3H)，3.42(宽q，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)。(b)N-{2-(4-乙酰基苯基)乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺于前面(a)步骤所制N-(2-苯基乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(20.0克，91.8毫摩尔)和乙酰氯(21.6克，275毫摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的冰冷溶液内加入AlCl3(12.2克，91.7毫摩尔)。将反应混合物回流加热5小时(在1和2小时后将额外量的AlCl3，12.2克，加到冰冷混合物)。将反应混合物冷却并倒在冰(300克)和12N HCl水溶液(50毫升)的混合物内，用二氯甲烷(4×50毫升)萃取所得溶液。合并的有机萃取液经饱和NaHCO3水溶液洗涤后，脱水(MgSO4)并减压浓缩。所得残留物(24.1克)用乙酸乙酯∶己烷(2∶3)重结晶而得到N-{2-(4-乙酰基苯基)乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(16.7克，70％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(宽s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，3.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(s，3H)。(c)N-{2-{4-(2-溴乙酰基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺于N-{2-(4-乙酰基苯基)乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(5.00克，19.3毫摩尔)(前面(b)步骤中所制)在冰醋酸(20毫升)和二氯甲烷(20毫升)中的冷(-10℃)溶液中加入溴(3.08克，19.3毫摩尔)。将KBr(200毫克，1.68毫摩尔)与H2SO4(1毫升)产生的HBr于无水N2流中通到该溶液内，将该溶液热到0℃并搅拌3小时。该冷溶液用己烷(40毫升)稀释后在0℃下剧烈搅拌1小时。滤出所得晶体后，用水洗并空气干燥而得到N-{2-{4-(2-溴乙酰基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(5.53克，85％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ9.51(宽s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，4.89(s，2H)，3.47(宽q，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)。
(d)标题化合物将前面(c)步骤所制N-{2-{4-(2-溴乙酰基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(1.00克，2.96毫摩尔)和硫脲(225毫克，2.96毫摩尔)在异丙醇(30毫升)中的溶液回流加热一小时，将反应混合物减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯/10％HCl水溶液混合物中并分开液相，水层经乙酸乙酯洗涤后，用固体K2CO3使之呈碱性。所得混合物再用乙酸乙酯萃取，有机层经脱水(MgSO4)后减压浓缩。残留物以快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化而得到N-{2-{4-(2氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(240毫克，26％产率)熔点180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(宽t，J＝5.4Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(宽s，2H)，6.95(s，1H)，3.43(宽q，J＝6.8Hz，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(FAB)m/z 316(MH)+；元素分析，C13H12F3N3OS计算值C，49.52；H，3.84；N，13.33；S，10.17。实测值C，49.69；H，3.82；N，13.36；S，10.00。实施例2N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}苯乙酰胺(1dR1D＝NH2，R2D＝H且R3D＝PhCH2)(a)4-{4-(2-氨基乙基)苯基}-2-噻唑胺将N-{2-{4-(2-溴乙酰基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(5.55克，16.4毫摩尔)(实施例1(b)所制备)和硫脲(1.25克，16.4毫摩尔)在异丙醇(60毫升)中的溶液回流加热一小时。将反应混合物减压浓缩而得到粗N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺氢溴酸盐(6.51克，～100％产率)。将该粗氢溴酸盐和4NNaOH水溶液(14.3毫升，57.4毫摩尔)在甲醇(70毫升)和水(10毫升)中的溶液回流加热20分钟，将溶液冷却，加入水(30毫升)并小心地在将溶液保持冷却的同时减压蒸掉甲醇。将所得悬浮液冷却到0℃，将过滤所得晶体用冷水洗清后空气干燥而得到4-{4-(2-氨基乙基)苯基}-2-噻唑胺(3.3克，92％产率)1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(宽s，2H)，6.92(s，1H)，2.76(t，J＝7.71Hz，2H)，2.62(t，J＝7.1Hz，2H)。(b)标题化合物于前面(a)步骤所制备的4-{4-(2氨基乙基)苯基}-2-噻唑胺(250毫克，1.14毫摩尔)，苯乙酸(171毫克，1.25毫摩尔)和DIPEA(162毫克，1.25毫摩尔)在DMF(30毫升)中的冰冷溶液内加入TBTU(366毫克，1.14毫摩尔)，将该溶液置于室温下搅拌3小时后静置于6℃下40小时。用乙酸乙酯(30毫升)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3×30毫升)，水层则用乙酸乙酯(30毫升)逆(back)萃取。将合并的有机萃取液脱水(MgSO4)后减压浓缩。残余物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯)纯化而得到无色晶体N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-苯乙酰胺(343毫克，84％产率)熔点176-177℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(宽t，J＝5.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(宽s，2H)，6.93(s，1H)，3.29(宽q，J＝6.7Hz，2H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)；MS(FAB)m/z 338(MH)+；元素分析，C19H19N3OS计算值C，67.63；H，5.68；N，12.45；S，9.50。实测值C，67.55；H，5.73；N，12.38；S，9.30。实施例3N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-N，N′-二丁基脲(1dR1D＝NH2，R2D＝H且R3D＝二丁基氨基)(a)N-{2-{4-(氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}氨甲酸苯酯于4-{4-(2-氨基乙基)苯基}-2-噻唑胺(1.00克，4.56毫摩尔)和DIPEA(589毫克，4.56毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液内在0℃下加入氯甲酸苯酯(714毫克，4.56毫摩尔)，将该溶液置于室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(3×30毫升)洗涤，用乙酸乙酯(30毫升)逆萃取水层。将合并的有机萃取液脱水(MgSO4)后减压浓缩。残余物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，3∶2)纯化而得到N-{2-{4-(氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-氨甲酸苯酯(941毫克，61％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(宽t，J＝5.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.21(m，3H)，7.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.01(宽s，2H)，6.95(s，1H)，ca.3.29(m，信号在水之后)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)。(b)标题化合物将前面(a)步骤所制备的N-{2-{4-(氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}氨甲酸苯酯(200毫克，0.59毫摩尔)和二丁胺(76.0毫克，0.59毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的溶液置于室温下搅拌3天。反应混合物经乙酸乙酯(30毫升)稀释后，用饱和NaHCO3水溶液(2×30毫升)洗涤，另用乙酸乙酯(30毫升)逆萃取水层，合并的有机萃取液经脱水(MgSO4)后减压浓缩。残余物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，4∶1)纯化而得到N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-N，N′-二丁基脲(167毫克，76％产率)熔点42-43℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.16(d，J＝8.2Hz，2H)，6.99(宽s，2H)，6.92(s，1H)，6.11(宽t，J＝5.4Hz，1H)，3.23(宽q，J＝6.6Hz，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，4H)，2.70(t，J＝7.3Hz，2H)，1.37(m，4H)，1.21(m，4H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H)；MS(FAB)m/z375(MH)+实施例4N-{4-{4-{2-{{(二丁氨基)羰基}氨基}乙基}苯基}-2-噻唑基}氨甲酸叔丁酯(1dR1D＝叔丁氧羰氨基，R2D＝H且R3D＝二丁氨基)将实施例3(b)d N-{2-{4-(2-氨基-4-噻唑基)苯基}乙基}-N，N′-二丁基脲(293毫克，0.78毫摩尔)，DIPEA(101毫克，0.78毫摩尔)，DMAP(9.5毫克，0.08毫摩尔)和碳酸氢叔丁酯(171毫克，0.78毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液置于室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30毫升)稀释后用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×30毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)逆萃取水层。合并的有机萃取液经脱水(MgSO4)后减压浓缩。残留物经快速层析法(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶1)纯化后得到标题化合物(183毫克，49％产率)熔点70-75℃1H NMR(DMSO-d6)δ11.53(宽s，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，6.12(宽t，J＝5.5Hz，1H)，3.23(宽q，J＝6.7Hz，2H)，3.09(t，J＝7.5Hz，4H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，1.49(s，9H)，1.37(m，4H)，1.21(m，4H)，0.85(t，J＝7.3Hz，6H)；MS(FAB)m/z475(MH)+；元素分析，C25H38N4O3S计算值C，63.26；H，8.07；N，11.80；S，6.41。实测值C，62.95；H，8.14；N，11.80；S，6.41。实施例5采用合适的起始物和中间体，可以用第5组-实施例1至4的方法制备其他的第5组-式1d化合物。依此制成的化合物的例子列于第5组-实施例5的表1中，其中亦列出单个化合物的质谱数据及从证明抗疱疹活性的检定所得的结果。该检定已在前文说明过。
注释Ph表示苯基；Me表示甲基；Bu表示Butyl，丁基；pyridinyl表示吡啶基。
表1


*此浓度具有细胞毒性。
权利要求
1.一种式(G)化合物或其治疗上可接受的酸加成盐
式中R为选自下列基团氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，低级烷醇基氨基，(低级烷氧羰基)氨基，二(低级烷氧羰基)氨基，{(低级烷氨基)羰基}氨基及吡啶基氨基；且Z为选自下列基团(i)NR2-C(O)-Q-CH(R3)-NR4R5，其中R2为氢或低级烷基；Q不存在(亦即为一价键)或亚甲基；R3为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)或在其芳基部分被一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代的苯基(低级烷基)；R4为氢，(1-8C)烷基，{二-(低级烷基)氨基}-(低级烷基)，苯基(低级)烷基，在其芳基部分具有一个或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)，(Het)-(低级烷基)，其中Het为含有一或二个选自N，O或S的杂原子的未经取代，一取代或二取代的五员或六员一价杂环，其中各取代基独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；或R3与R4一起形成-(CH2)m-W-基，其中m为2或3的整数且W为亚甲基或羰基，W系键连到带R5的氮原子上；且R5为(1-8C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)，(Het)-(低级烷基)，其中Het如本权利要求书中所定义，苯基磺酰基，1-或2-萘基磺酰基，5-(二甲氨基)-1-萘基磺酰基，(低级烷基氨基)磺酰基，{二-(低级烷基)氨基}磺酰基，(Het)-磺酰基，其中Het为本权利要求书中所定义，低级烷醇基，(低级环烷基)-(低级烷醇基)，{1-(低级烷基)-(低级环烷基)}羰基，(低级烷氧基)羰基，苯基-Y-(CH2)nC(O)，其中Y为氧基(-O-)或硫基(-S-)且当Y为氧基时n为0，1或2或当Y为硫基时n为1或2，经一取代或经二取代的苯基-Y-(CH2)2C(O)，其中Y和n为本权利要求书所定义且其苯基部分上有一个或二个选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基中的取代基；苯基(低级烷醇基)，在其苯基部分上面具有一个或二个独立地选自叠氮基，卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基中的取代基(Het)-(CH2)nC(O)，其中Het和n皆如本权利要求书中所定义，(Het)-Y-(CH2)nC(O)，其中Het，Y和n皆如本权利要求书中所定义，2-{(低级烷氧羰基)氨基}-1-氧乙基，(低级烷氨基)羰基，{二-(低级烷基)氨基}羰基或(低级烷氨基)硫羰基；(ii)NR2AC(O)-A-NR3AR4A，其中R2A为氢或低级烷基；A为不存在或羰基；R3A为氢，(1-8C)烷基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，有一个氰基取代基的(1-3C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het如本权利要求中所定义；且R4A为(1-8C)烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，在其脂基部分具有一个羟基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，如本权利要求中所定义的Het，(Het)-(低级烷基)，其中Het为如本权利要求中所定义，或为3-1H-吲哚基甲基；或R3A和R4A与其所连接的氮一起形成含有一或两个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员的一价杂环，其中各取代基是独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基；或R3A与R4A独立为
其中L为碳，氧或氮，但其限制条件为当L为氧时，R6A或R7A中有一个不存在；R5A和R6A独立地选自本权利要求对R3A所定义者；且R7A是独立地选自本权利要求中对R4A所定义者；(iii)C(O)-NR2BR3B，其中R2B为氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，{1-羟基-(低级环烷基)}-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het如本权利要求中所定义；2-苯并咪唑基；且R3B为低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上含有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(低级烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，{1-羟基-(低级环烷基)}-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)其中Het为本权利要求中所定义；或R3B为
式中R4B为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het为本权利要求中所定义；R5B具有与本权利要求中R2B相同的意义且R6B具有与本权利要求中对R3B所定义的相同意义；或R3B为(CH2)tNR5BR6B，其中t为1或2且R5B和R6B如本权利要求中所定义；或R3B为CH(R7)CH2OH，其中R7B具有与本权利要求的R4B相同的意义；或R2B与R3B和它们所连接的氮一起形成含有一或二个选自N，O或S中的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代的五员或六员一价杂环，其中各取代基独立地选自下列基团卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基，苯基(低级烷基)及其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；(iv)OCH2C(O)NR2CR3C，其中R2C和R3C独立地为氢，低级烷基，苯基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)1-(1，2-二氢化茚)基，二苯基甲基，低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het为本权利要求中所定义；但其限制条件为(a)R2C和R3C不可两者皆为氢，(b)当R为氢，甲基或二甲氨基时，R2C和R3C不可同时为苯甲基，及(c)当R为氨基时，R2C和R3C不可为氢和1，1-二甲基乙基的组合或甲基和苯基的组合；及(v)CH2CH2N(R2D)-C(O)R3D，式中R2D为氢，低级烷基，苯基(低级烷基)，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het如本权利要求所定义；且R3D为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基，在其芳基部分上未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，Het，其如本权利要求所定义，(Het)-(低级烷基)，其中Het如本权利要求所定义；低级烷氨基，二(低级烷基)氨基，或其芳基部分上未经取代，或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(低级烷基)氨基。
2.一种抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的方法，其包含将该疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与权利要求1化合物接触的步骤。
3.一种抑制疱疹病毒复制的方法，其包含将该疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与权利要求1的化合物接触的步骤。
4.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含给有此种治疗需要的哺乳动物给药治疗有效量的药物组合物，其包含治疗上可接受的载剂及权利要求1的化合物。
5.权利要求4的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具下述特征以低于约5μM浓度抑制疱疹病毒在细胞培养物中的复制至少约50％的能力。
6.权利要求5的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征以低于约2μM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
7.权利要求6的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征以低于约1μM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
8.权利要求7的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征以低于约500nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
9.权利要求8的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征以低于约100nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
10.权利要求5的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶为介导的RNA引导子生物合成的能力。
11.权利要求5的方法，其中该疱疹病毒为HSV-1。
12.权利要求5的方法，其中该疱疹病毒为HSV-2。
13.权利要求5的方法，其中该疱疹病毒为HCMV。
14.权利要求5的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征结合到位于HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL5或UL52亚单位上的变构效应子部位的能力。
15.权利要求14的方法，其中该权利要求1的化合物进一步具有下述特征结合到HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL52亚单位的A-B序列的能力。
16.权利要求1的化合物，其进一步具有下述特征以低于约100nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
17.权利要求16的化合物，其进一步具有下述特征以低于约50nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
18.权利要求17的化合物，其进一步具有下述特征以低于约10nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
19.权利要求18的化合物，其进一步具有下述特征以低于约1nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
20.权利要求1的化合物，其进一步具有下述特征结合到位于HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL5或UL52亚单位的变构效应子部位的能力。
21.权利要求20的化合物，其进一步具有下述特征结合到HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL52亚单位的A-B序列的能力。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物与一药学可接受的载体。
23.权利要求22的药物组合物，其中该组合物适合用于口服给药。
24.权利要求22的药物组合物，其中该组合物适合用于局部给药。
25.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求22的药物组合物。
26.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求23的药物组合物。
27.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求24的药物组合物。
28.一种抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶的方法，其包含将该疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与非核苷化合物接触的步骤，其中该非核苷化合物的特征为(a)抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所具依赖DNA的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与DNA底物间的相互作用的能力；(c)不能抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所具与DNA无关的NTPase活性的性质；(d)不能直接结合到双股DNA的性质；及(e)不能抑制HSV-1的UL9基因所编码的疱疹来源结合的蛋白质蜗牛酶的性质。
29.一种抑制疱疹病毒复制的方法，其包含将该疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与非核苷化合物接触的步骤，其中该非核苷化合物的特征为(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具依赖DNA的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物间的相互作用的能力；(c)不能抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具与DNA-无关的NTPase活性的性质；(d)不能直接结合到双股DNA的性质；及(e)不能抑制HSV的UL9基因所编码的疱疹来源的结合蛋白质蜗牛酶的性质。
30.一种用以治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的药物组合物，其包含治疗上可接受的载体及具有下列特征的非核苷化合物(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具依赖DNA的NTPase活性的能力；(b)稳定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物间的相互作用的能力；(c)不能抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具与DNA无关的NTPase活性的性质；(d)不能直接结合到双股DNA的性质；及(e)不能抑制HSV的UL9基因所编码的疱疹来源的结合蛋白质蜗牛酶的性质。
31.权利要求30的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征以低于约5μM浓度抑制疱疹病毒在细胞培养物中的复制至少约50％的能力。
32.权利要求31的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征以低于约2μM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
33.权利要求32的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征以低于约1μM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
34.权利要求33的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征以低于约500nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
35.权利要求34的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征以低于约100nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
36.权利要求31的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所介导的RNA引导子生物合成的能力。
37.权利要求31的方法，其中该疱疹病毒为HSV-1。
38.权利要求31的方法，其中该疱疹病毒为HSV-2。
39.权利要求31的方法，其中该疱疹病毒为HCMV。
40.权利要求31的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征结合到位于HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL5或UL52亚单位上的变构效应子部位的能力。
41.权利要求40的方法，其中该非核苷化合物进一步具有下述特征结合到HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL52亚单位的A-B序列的能力。
42.一种鉴别非核苷疱疹病毒蜗牛酶-引物DNA合成酶抑制剂的方法，其包含下列非次序性的步骤(a)测量试验化合物抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所具依赖DNA的NTPase活性的能力；及(b)测量试验化合物抑制与DNA无关的NTPase活性的能力。
43.权利要求42的方法，其进一步包含下述步骤测量试验化合物抑制疱疹病毒蜗牛酶-引发酶所介导的RNA引导子生物合成的能力。
44.权利要求42的方法，其进一步包含下述步骤测量试验化合物稳定化疱疹病毒蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力。
45.权利要求42的方法，其进一步包含下述步骤测量试验化合物直接结合到双股DNA的能力。
46.一种非核苷疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂，其由权利要求42所述方法予以鉴别。
47.权利要求46的抑制剂，其中该抑制剂为噻唑基苯基衍生物。
48.一种非核苷型疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂，其特征在于(a)抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具依赖DNA的NTPase活性的能力；(b)安定化疱疹蜗牛酶-引发酶与DNA底物之间的相互作用的能力；(c)以低于约500nM的浓度将细胞培养物中的疱疹病毒复制抑制至少约50％的能力。(d)不能抑制疱疹蜗牛酶-引发酶所具与DNA无关的NTPase活性的性质；(e)不能直接结合到双股DNA的性质；及(f)不能抑制HSV-1的UL9基因所编码的疱疹来源结合的蛋白质蜗牛酶的性质。
49.权利要求48的抑制剂，其进一步具有下述特征以低于约100nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
50.权利要求49的抑制剂，其进一步具有下述特征以低于约50nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
51.权利要求50的抑制剂，其进一步具有下述特征以低于约10nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
52.权利要求51的抑制剂，其进一步具有下述特征以低于约1nM浓度抑制疱疹病毒复制至少约50％的能力。
53.权利要求48的抑制剂，其进一步具有下述特征结合到位于HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL5或UL52亚单位上的变构效应子部位的能力。
54.权利要求53的抑制剂，其进一步具有下述特征结合到HSV-1蜗牛酶-引发酶所含UL52亚单位的A-B序列的能力。
55.一种药物组合物，其包含权利要求48至54中任一项所述的非核苷型疱疹病毒蜗牛酶-引发酶抑制剂及一药学可接受的载体。
56.权利要求55的药物组合物，其中该组合物适合用于口服给药。
57.权利要求55的药物组合物，其中该组合物适合用于局部给药。
58.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求55的药物组合物。
59.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求56的药物组合物。
60.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含下述步骤给待治疗的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求57的药物组合物。
61.一种治疗哺乳动物体内疱疹病毒感染的方法，其包含给该哺乳动物给药抗疱疹病毒有效量的权利要求1的化合物，或其治疗上可接受的酸加成盐。
62.一种式1所表示的权利要求1的式G化合物或其治疗上可接受的酸加成盐
其中R1选自下列基团氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇基氨基，(低级烷氧羰基)氨基和{(低级烷氨基)羰基}氨基；R2为氢，甲基或乙基；Q不存在或为亚甲基；R3为氢，低级烷基，苯基甲基或在苯环的4位有卤素，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基甲基R4为氢，(1-8C)烷基，{二(低级烷基)氨基}-(低级烷基)，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基-(1-3C)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(低级烷基)或(Het)-(低级烷基)，其中Het为前文所定义的；或R3与R4一起形成CH2CH2-W-基，其中W为前文所定义；且R5为(1-8C)烷基，低级环己基，1-吡咯烷基-乙基，苯基-(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基-(1-3C)-烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级环烷基)-(1-3C)环基，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为前文所定义，苯磺酰基，5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基，(低级烷氨基)磺酰基，{二-(低级烷基)氨基}磺酰基，(Het)-磺酰基，其中Het为前文所定义；低级烷醇基，(低级环烷基)-(低级烷醇基)，(1-甲基环己基)羰基，(低级烷氧基)羰基，(苯甲氧基)羰基，2-苯氧乙酰基，在其苯环上有一或二个独立选自溴，氯，氟，碘，甲氧基和甲基的取代基的2-苯氧乙酰基；苯基-(1-3C)烷酰基，有一或二个独立地选自叠氮基，溴，氯，氟，碘，甲氧基和甲基的取代基的苯基-(1-3C)烷醇基；(Het)-(CH2)nC(O)，其中Het和n皆为前文所定义，(Het)-Y-(CH2)C(O)，其中Het，Y和n皆为前文所定义，2-{(低级烷氧基-羰基)氨基}-1-氧基乙基，(低级烷氨基)-羰基，{二-(低级烷基)氨基}羰基或(低级烷氨基)硫羰基。
63.权利要求62的式1化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，其中R1为氢，氨基，甲基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或{(1，1-二甲基乙氨基)羰基}氨基；R2为氢或甲基；Q不存在或为亚甲基；R3为氢，甲基或苯甲基；R4为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，2-(二甲氨基)-乙基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，1(S)-环己基乙基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；且R5为甲基，乙基，丙基，丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，环己基，1-吡咯烷基乙基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻吩基甲基，苯磺酰基，5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基，(二甲氨基)-磺酰基，4-吗啉基磺酰基，乙酰基，2-甲基丙酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，环庚基乙酰基，(1-甲基环己基)-羰基，(1-甲基乙氧基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，(苯基甲氧基)羰基，(2-苯氧基)乙酰基，2-(4，6-二甲基苯氧基)乙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，(4-叠氮基苯基)羰基，(2-氟苯基)羰基，(3-氟苯基)羰基，(4-氟苯基)羰基，(2，6-二甲基苯基)羰基，4-(1-甲基哌啶基)羰基，2-(4-咪唑基)乙酰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，N-氧桥-4-吡啶基羰基，2-吡啶基乙酰基，4-吡啶基乙酰基，6-(2，4-二羟基嘧啶基)羰基，2-吡嗪基羰基，2-噻吩基羰基，3-噻吩基羰基，4-吗啉基羰基，4-哌啶基羰基，2-(2-嘧啶基硫基)乙酰基，2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫基)乙酰基，4-{1-(1，1-二甲基乙氧基)哌啶基}羰基，2-{(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基}-1-氧基乙基，(1，1-二甲基乙氨基)羰基，(N，N-二丁基氨基)羰基，{N-甲基-N-(1，1-二甲基乙基)氨基}-羰基，或(1，1-二甲基乙氨基)硫羰基；或R3或R4一起形成CH2CH2CH2基团且R5为丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，苄基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，乙酰基，2-甲基丙酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，环庚基乙酰基，(1-甲基环己基)羰基，(1-甲基乙氧基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基或苯甲酰基，或R3和R4一起形成一CH2CH2C(O)基团(其中C(O)是键连到所接连的氮原子上)，且R5为丁基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，环戊基甲基，环己基甲基或2-环己基乙基。
64.权利要求63的式1化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，其中R1为氢，氨基，甲氨基或二甲氨基；R2为氢或甲基；Q不存在；R3为氢，甲基或苯甲基；R4为甲基，苯甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基或2-噻吩基甲基；且R5为2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，(1-甲基环己基)羰基，(1，1-二甲基乙氧基)-羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，苯甲酰基，(4-氟苯基)-羰基，(2，6-二甲基苯基)羰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，4-吗啉基羰基或(1，1-二甲基乙氨基)羰基；且当R3为甲基或苯甲基时，接R3基的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2CH2基团且R5为环己基羰基，且接R3的碳原子(亦即键连到CH2CH2CH2基团的碳原子)具有(S)或(R)构型。
65.权利要求63的式1化合物或其治疗上可接受的酸加成盐，其中R1为氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基或{(1，1-二甲基乙氨基)羰基}氨基；R2为氢；Q不存在或为亚甲基；R3为氢或苯基甲基；R4为氢，甲基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)-甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环己基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)-乙基或2-噻吩基甲基；且R5为甲基，苯基甲基，(2-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，4-吗啉基磺酰基，2，2-二甲基丙酰基，3，3-二甲基丁酰基，环戊基羰基，环己基羰基，环庚基羰基，环戊基乙酰基，环己基乙酰基，(1，1-二甲基乙氧基)羰基，(2-甲基丙氧基)羰基，(2-苯氧基)乙酰基，2-(2，6-二甲基苯氧基)-乙酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基，2-吡啶基羰基，3-吡啶基羰基，4-吡啶基羰基，2-吡啶基乙酰基，4-吗啉基羰基，2-噻吩基羰基，2-噻吩基乙酰基，{(1，1-二甲基乙基)-氨基}羰基，{(1，1-二甲基乙基)氨基}硫羰基或2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基硫基)乙酰基；且当R3为苯甲基时，接该R3基的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2CH2基团且R5为环己基羰基或苯甲酰基，且键连到CH2CH2CH2基团的碳原子具有(R)或(S)构型；或R3和R4一起形成CH2CH2C(O)基团(其中C(O)是键连到所接氮原子)，且R5为苯甲基或环己基甲基，且键连到CH2CH2C(O)基的末端亚甲基上的碳具有(R)或(S)构型。
66.权利要求62的式1化合物，其是选自下列(i)式1化合物，其中R1为氨基，R2和R3各为氢，Q不存在，且R4和R5是由下列组合之一所定义
(ii)式1化合物，其中R1为氨基，R2和R3各为H，且Q，R4和R5是由下列组合之一所定义
(iii)式1化合物，其中R3为氢，Q不存在，且R1，R2，R4和R5是由下列组合之一所定义
(iv)式1化合物，其中R2和R3各为氢，Q为CH2且R1，R4和R5是由下列组合之一所定义
(v)式1化合物，其中R1为氨基，R2为氢，Q不存在且R3，R4和R5由下列组合之一所定义
及(vi)具有如下结构的式1化合物
式中键连到-(CH2)2W-基团的不对称碳原子(以星号表示)所具构型如下，且W和R5是由下列组合之一所定义
67.一种具有式1a的权利要求1的式G化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐
其中R1A选自下列基团氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇基氨基、(低级烷氧羰基)氨基，{(低级烷氨基)羰基}氨基和2-，3-或4-吡啶基氨基；R2A为氢，甲基或乙基；A不存在或为羰基；R3A为氢，(1-8C)烷基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，有一个氰基取代基的(1-3C)烷基，苯基(1-3C烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(1-3C烷基)；(低级环烷基)-(低级烷基)，或(Het)-(低级烷基)，其中Het为权利要求1所定义；且R4A为(1-8C)烷基，苯基(1-3C烷基)，在其芳基部分具有一或二个卤素，羟基，二-(低级烷基)氨基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(1-3C烷基)；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基，如前文所定义的Het，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为权利要求1中所定义，或为3-1H-吲哚基乙基；或R4A为
其中L为氧或氮，但其限制条件为，当L为氧时，R6A或R7A中有一不存在；R5A和R6A独立地选自本文对R3A所定义；且R7A是独立地选自上文对R4A所定义的；或R3A和R4A与其所连接的氮一起形成含有一或两个选自N，O或S的杂原子的未经取代，经一取代或经二取代五员或六员的一价杂环，其中各取代基独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基和低级烷基。
68.权利要求67的式1a化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1A为氢，氨基，甲基，甲氨基，丁氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基，2-吡啶基氨基或3-吡啶基氨基；R2A为氢或甲基；A不存在或为羰基；R3A为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，2-羟基乙基，氰基甲基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，{4-(二甲氨基)苯基}甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基；且R4A为1，1-二甲基乙基，丁基，2，2-二甲基丙基，1-丙基丁基，苯基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，2-(氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，4-(甲氧基苯基)甲基，{4-(二甲氨基)苯基}甲基，(2-甲基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(S或R)-1-(羟基甲基)-2-苯基乙基，环戊基甲基，环己基甲基，1(S)-环己基乙基，1(R)-环己基乙基，2-环己基乙基，1-哌啶基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-(1H-咪唑-1-基)丙基或3-1H-吲哚基乙基；或R4A为
其中L为氧或氮，但其限制条件为当L为氧时，R6A或R7A中有一不存在；R5A和R6A独立地选自本文对R3A所定义的基团；且R7A独立地为本文中对R4A所定义的基团；或R3A和R4A与它们连接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或硫代吗啉基。
69.权利要求68的式1a化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1A为氨基，甲氨基，二甲氨基或(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基；R2A为氢；A不存在；R3A为氢，甲基或丁基；且R4A为1，1-二甲基乙基，丁基，1-丙基丁基，苯基甲基，2-苯基乙基，4-氟苯基甲基，1-哌啶基，2-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)-乙基，4-吡啶基甲基，3-(1H-咪唑-1-基)丙基，或R4A为
其中L为氮，R5A为苯甲基，R6A为甲基且R7A为2-(2-吡啶基)乙基，或L为氧，R5A为苯基甲基，R6A不存在且R7A为1，1-二甲基乙基。
70.权利要求68的式1a化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1A为氨基，甲氨基，丁氨基，二甲氨基，(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基，2-吡啶基氨基或3-吡啶基氨基；R2A为氢；A不存在；R3A为氢，甲基，乙基，丁基，2-羟基乙基，氰基甲基或苯基甲基；且R4A为丁基，苯基甲基或2-(4-吡啶基)乙基。
71.权利要求68的式1a化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1A为氨基，R2A为氢，A为羰基，R3A为丁基或苯基甲基，且R4A为丁基或苯基甲基。
72.权利要求67的化合物，其选自下列(i)式1a化合物，其中A不存在，R2A为氢，R1A，R3A和R4A由下列组合之一所定义
(ii)及式1a化合物，其中A为羰基，R1A为氨基，R2A为氢，且R3A与R4A是由下列组合之一所定义
73.一种具有式1b的权利要求1的式G化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐
其中R1B为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇氨基或(低级烷氧羰基)氨基；R2B为氢，(1-8C)烷基，低级烯基，低级炔基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基，低级烷基或三氟甲氧基取代基的苯基(1-3C)烷基(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为权利要求1所定义；2-苯并咪唑基甲基且R3B为(1-8C)烷基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上具有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或三氟甲氧基取代基的苯基(1-3C)-烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，(低级烷氧基)-(1-3C)烷基，{1-羟基(低级烷氧基)}-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为权利要求1所定义或R3B为
其中R4B和R5B独立地各具有上述对R2B所定义的相同意义且R6B具有上述对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B和R6B为本权利要求所定义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上述对R2B所定义的相同意义；或R2B与R3B与其所接的氮原子一起形成一吡咯烷基，哌啶基，4-(苯基甲基)哌啶基或(4-甲基)哌嗪基；但其限制条件为当R1B为(低级烷氧羰基)氨基时则R2B为氢。
74.权利要求73的式1b化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丙炔基，苯基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基苯基)甲基}，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1-(苯基甲基)哌啶-4-基或2-苯并咪唑基甲基；且R3B为甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，1(R)-环己基乙基或1(S)-环己基乙基；或R3B为
其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯基甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B具有上述对R2B所定义的相同意义且R6B具有在上例中对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B和R6B如本权利要求所定义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上述对R4B所定义的相同意义。
75.权利要求73的式1b化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其表示为3组的式1b化合物，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基；R3B为甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，2-(1，2-二氢化茚)基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基，1(R)-环己基乙基或1(S)-环己基乙基；或R3B为
其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯基甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B为氢或具有上述对R3B所定义的相同意义且R6B具有在上述对R3B所定义的相同意义；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上述对R4B所定义的相同意义。
76.权利要求73的式1b化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1B为氢，氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2B为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(2-羟基苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，(4-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，(1-羟基环己基)甲基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-噻唑基甲基，1(R)-苯基乙基，1(S)-苯基乙基；且R3B为
其中R4B为氢，甲基，1-甲基乙基，苯基甲基，环己基甲基，3-吡啶基甲基或(1H-咪唑-4-基)甲基；R5B具有本权利要求中对R2B所定义的相同意义且R6B具有在本权利要求对R2B所定义除氢以外的相同意义或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B具有在上述对R4B所定义的相同意义。
77.权利要求76的式1b化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1B为氨基；R2B为氢或苯基甲基；R3B为
其中R4B为氢，R5B为氢或苯基甲基且R6B为苯基甲基，1(R)-苯基乙基或1(S)-苯基乙基；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B为苯基甲基且接R7B基团的碳原子具有(S)构型。
78.权利要求74的式1b化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1B为氨基或(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基；R2B为氢，2-丙炔基，苯基甲基，2-苯基乙基，环丙基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-呋喃基甲基，1-(苯甲基)哌啶-4-基或2-苯并咪唑基甲基；R3B为苯基甲基或(3-氟苯基)甲基；或R3B为
其中R4B为氢，R5B为氢，甲基，苯基甲基，(2-羟基苯基)甲基，(2-甲基苯基)甲基，{(2-三氟甲氧基)苯基}-甲基，(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基，(1-羟基环己基)甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基或2-噻唑基甲基；且R6B苯基甲基或1(S或R)-苯基乙基；或R3B为CH2CH2NR5BR6B，其中R5B为苯基甲基且R6B为苯基甲基或1(S或R)-苯基乙基；或R3B为CH(R7B)CH2OH，其中R7B为苯基甲基且接R7B的碳原子具有(S)构型。
79.权利要求73的化合物，其选自下列(i)式1b化合物，其中R1B为NH2，且R2B和R3B是由下列组合之一所定义
(ii)及式1b化合物，其中R1B，R2B和R3B由下列组合之一所定义
80.一种具有式1c的权利要求1式G化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐
其中R1C为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇基氨基或(低级烷氧羰基)氨基；R2C和R3C独立地各为氢，低级烷基，苯基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个独立地选自卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基的取代基的苯基(1-3C)烷基；1-(1，2-二氢化茚)基，二苯基甲基，低级环烷基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为权利要求1中所定义。
81.权利要求80的式1c化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1C为氨基，甲氨基，乙酰氨基或(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基R2C和R3C独立地各为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，2，2-二甲基丙基，苯基，苯基甲基，1(R)或1(S)-苯基乙基，2-苯基乙基，{4-(1，1-二甲基乙基)苯基}甲基，(4-氯苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，二苯基甲基，环己基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基。
82.权利要求81的式1c化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1C为氨基；R2C为氢或苯基甲基，且R3C为苯基，苯基甲基，2-苯基乙基，{4-(1，1-二甲基乙基)苯基}甲基，(3-氟苯基)甲基，1-(1，2-二氢化茚)基，环己基，环己基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基或4-吡啶基甲基。
83.权利要求81的式1c化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1C为氨基，甲氨基或乙酰氨基，R2C为氢或苯基甲基，且R3C为苯基，苯基甲基，环己基或环己基甲基。
84.权利要求81定义的化合物，其选自下列(i)式1c化合物，其中R1C为氨基且R2和R3C由下列组合之一所定义
(ii)及式1c化合物，其中R1CR2C和R3C是由下列组合之一所定义
85.一种具有式1d的权利要求1的式G化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐
R1D为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基，二-(低级烷基)氨基，低级烷醇基氨基，(低级烷氧羰基)氨基或二-(低级烷氧羰基)氨基；R2D为氢，低级烷基，苯基(1-3C)烷基，在其芳基部分上有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(1-3C)烷基；(低级环烷基)-(1-3C)烷基或(Het)-(1-3C)烷基，其中Het为权利要求1中所定义；且R3D为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基；在其芳基部分上未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(1-3C)烷基；低级环烷基，(低级环烷基)-(1-3C)烷基，Het，其如本权利要求所定义，(Het)-(1-3C)烷基，其中Het如本权利要求所定义；低级烷氨基，二-(低级烷基)-氨基，或其芳基部分上未经取代，或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(1-3C)烷基氨基盐。
86.权利要求85的式1d化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1D为氨基，甲氨基，二甲氨基，乙酰氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或二-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2D为氢，甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-甲基丙基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基或3-噻吩基甲基且R3D为甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，三氟甲基，苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，5-氯-2-甲氧基苯基，苯基甲基，2-苯基乙基，(4-氯苯基)甲基，(2-氟苯基)甲基，(3-氟苯基)甲基，(4-氟苯基)甲基，(4-甲氧基苯基)甲基，环戊基，环己基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环己基乙基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-(4-吗啉基)乙基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，(2-甲基丙基)氨基，(2，2-二甲基丙基))氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二-(2-甲基丙基)氨基，{二(2，2-二甲基丙基)}氨基，(苯基甲基)氨基，(2-苯基乙基)氨基，{(4-氯苯基)甲基}氨基，{(2-氯苯基)甲基}氨基，{(3-氟苯基)甲基}氨基，{(4-氟苯基)甲基}氨基，{(4-甲氧基苯基)甲基}氨基。
87.权利要求86的式1d化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1D为氨基；R2D为氢或苯基甲基；且R3D为苯基，苯基甲基，{(4-氟苯基)甲基}氨基，环己基或二丁氨基。
88.权利要求86的式1d化合物或其在治疗上可接受的酸加成盐，其中R1D为氨基，(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基或二-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基；R2D为氢或苯基甲基；且R3D为2，2-二甲基丙基，三氟甲基，苯基，苯基甲基，4-吡啶基或二丁氨基。
89.权利要求85的式1d化合物，其中R1D，R2D，和R3D是由下列组合之一所定义
90.一种制备权利要求1的式G化合物或其治疗上可接受的酸加成盐的方法，其选自下列方法I至V(I)制备式1所表示的式G化合物的方法
式中R1具有与权利要求1中的R相同的意义，且R2，R3，R4，R5和Q皆如权利要求1中所定义，该方法包括(a)将下式噻唑基苯胺
其中R1和R2如本权利要求所定义；与下式氨基酸衍生物反应
式中R3，R5和Q如本权利要求所定义且R4AA为氨基保护基或为在权利要求1中对R4所定义中除氢以外的基团；而得到相应的下式氨基酰胺
及，当R4AA具有与权利要求1所定义的R4中除氢以外的相同意义时，所得氨基酰胺为相应的式1中R4为氢以外的化合物；且当所得氨基酰胺为其中R4A为氨基保护基时，可将后述氨基酰胺去保护而得到相应的式1中R4为氢的化合物；或(b)(i)用下式甲基酮
其中R3，R4AA，R5和Q如本权利要求所定义，与硫脲和碘反应而得到相应的下式氨基噻唑衍生物
且，当R4AA具有权利要求1中所定义的R4除氢以外的相同意义时，如此得到的氨基噻唑衍生物为相应的式1化合物，其中R1为氨基，R2为氢，R5和Q如本权利要求所定义，且R4非为氢；且当如此所得氨基噻唑衍生物的R4为氨基保护基时，可将后述衍生物去保护而得到相应的式1中R4为氢的化合物；或(b)(ii)将前述甲基酮用低级烷基溴化物，氯化物或碘化物予以N-烷基化而得到相应的下式N-烷基化衍生物
其中R2A为低级烷基，用该N-烷基化衍生物与硫脲和碘反应，接着必要时去除任何氨基保护基而得到式1中R2为低级烷基的相应化合物；或(c)用下式溴乙酰胺
其中PG为氨基保护基，与合适的一级或二级胺反应而得到相应的下式中间体，
并从后述中间体脱除保护基PG而得到相应的式1化合物，其中R1为氨基，R2和R3各为氢，且R4和R5均如本权利要求所定义且Q不存在；或(d)(i)用下式甲基酮
其中R4BB具有本权利要求对R4所定义的除氢以外的相同意义且R5BB具有本文所定义的R5的相同意义，与硫脲和碘反应而得到相应的式1化合物，其中R1为氨基，R2和R3各为氢，R4如本权利要求所定义的除氢以外者，R5如本权利要求所定义且Q为亚甲基；或(d)(ii)将前述R4BB为氢的甲基酮内含的二级酰胺用氨基保护基保护而得到相应的下式氨基保护的衍生物
式中R5BB和PG均如本权利要求所定义；将后述衍生物与硫脲与碘反应，现场(in situ)去除氨基保护基而得到相应的式1的氨基噻唑化合物，其中R1为氨基，R2，R3和R4各为氢，R5如本权利要求所定义且Q为亚甲基；及必要时，对方法(b)(i)，(b)(ii)，(c)，(d)(i)或(d)(ii)的产物实施标准转化而得到其他的式1化合物；且另外，必要时将式1化合物转化成治疗上可接受的酸加成盐；(II)一种制备式1a表示的式G化合物的方法
其中R1A具有与权利要求1的R相同的意义且R2A，A，R3A和R4A皆为权利要求1中所定义，该方法包括(a)在N，N′-羰基二咪唑存在下，用下式化合物
式中R1AA为氢，低级烷基，(氨基保护基)-氨基，(氨基保护基)-(低级烷氨基)或二(低级烷基)氨基且R2A氢或低级烷基，与下式氨反应
式中R3A与R4A皆如权利要求1中所定义；且必要时，从所得产物除去任何保护基，及实施标准转化；而得到相应的式1a化合物，其中A不存在且R1A，R2A，R3A和R4A皆如权利要求1中所定义；或(b)用下式异氰酸酯
与下式胺反应
式中R3A和R4A均如权利要求1中所定义，而得到相应的下式脲基衍生物
及(i)用该脲基衍生物与式H2N-C(S)-R1BB硫脲衍生物，其中R1BB为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，及选自Br2，Cl2或I2的卤素反应而得到相应的式1a化合物，其中R1A为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，R2A为氢，A不存在且R3A和R4A均如权利要求1中所定义；或(ii)用该后述脲基衍生物与Br2，Cl2或I2反应，使该脲基衍生物的甲基酮部分转化成卤素酮部分，而得到相应的α-卤素酮，并用该α-卤素酮与式N2N-C(S)-R1CC硫酰胺反应，其中R1CC为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基；而得到相应的式1a化合物，其中R1A为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，R2A为氢，A不存在且R3A与R4A均如权利要求1中所定义；且必要时，除去(i)或(ii)所得产物的任何保护基，并实施标准转化而得到相应的式1a化合物，其中A不存在，R1A，R3A和R4A均如权利要求1中所定义且R2A为氢；或(c)用下式化合物
与下式胺反应
其中R3A与R4A均如权利要求1中所定义，而得到相应的式1a化合物，其中R1A为氨基，R2A为氢，A不存在且R3A和R4A均如权利要求1中所定义；或(d)用下式化合物
式中R1A与R2A均如权利要求1中所定义，与下式试剂反应
其中R3A和R4A均如权利要求1中所定义，而得到相应的式1a化合物，其中A为羰基且R1A，R2A，R3A和R4A均如权利要求1中所定义；且必要时，对后述方法(a)，(b)，(c)和(d)的产物实施标准转化而得到其他的式1a化合物；和进一步，于必要时，将式1a化合物转化成治疗上可接受的酸加成盐；(III)一种制备式1b所表示的式G化合物的方法
其中R1B具有与权利要求1中的R相同的意义，且R2B和R3B均如权利要求1中所定义，该方法包含(a)用下式化合物
其中R1B如本权利要求所定义，与下式胺偶合
其中R2B和R3B均如本权利要求所定义，而得到相应的式1b化合物；或(b)用4-乙酰基苯甲酸与下式胺偶合
其中R2B和R3B均如本权利要求所定义，而得到相应的下式苯甲酰胺衍生物
及(i)用后述苯甲酰氨衍生物与Br2，Cl2或I2反应，以此使苯甲酰胺衍生物的甲基酮部分转化成相应的α-卤素酮，并用所得的α-卤素酮与式H2N-C(S)-R1AAA硫酰胺或硫脲反应，其中R1AAA为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，而得到相应的式1b化合物，其中R1B为氢，低级烷基，氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，且R2B和R3B均如本权利要求所定义；或(ii)用后述苯甲酰胺衍生物与式H2N-C(S)-R1AAA硫脲衍生物，其中R1AAA为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基，在Br2，Cl2或I2存在下反应，而得到相应的式1b化合物，其中R1B为氨基，低级烷氨基或二-(低级烷基)氨基且R2B和R3B均如本权利要求所定义；且于必要时，对最后所述方法(a)和(b)的产物实施标准转化以得到其他的式1b化合物；和进一步，于必要时，将式1b化合物转化成治疗上可接受的酸加成盐；(IV)一种制备式1c所表示的式G化合物的方法
其中R1C具有与权利要求1中的R相同的意义且R2C和R3C均如权利要求1中所定义，该方法包括将下式噻唑基苯氧基乙酸
其中R1C如本权利要求所定义，与下式一级或二级胺反应
其中R2C和R3C均如本权利要求所定义，而得到相应的式1c化合物，其中R1C，R2C和R3C均如本权利要求所定义；且于需要时，将式1c化合物转化成治疗上可接受的酸加成盐；(V)一种制备式1d所表示的式G化合物的方法
其中R1D具有与权利要求1中R相同的意义，且R2D和R3D均如权利要求1中所定义，该方法包含(a)将下式4-噻唑基苯基衍生物
其中R1D如本权利要求所定义，与式R3DACOOH羧酸衍生物偶合，其中R3DA为低级烷基，含有一，二或三个卤素取代基的低级烷基；未经取代或具有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基；未经取代或在其芳基部分有一或二个卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代基的苯基(低级烷基)；低级环烷基，(低级环烷基)-(低级烷基)，Het，其中Het是权利要求1中所定义，或(Het)-(低级烷基)，其中Het为权利要求1中所定义；而得到相应的下式酰胺衍生物
其为式1d化合物，其中R1D如本权利要求所定义，R2D为氢且R3DA如本权利要求所定义；或(b)用下式氨甲酸酯衍生物
其中R1D如本权利要求所定义，与式NR4DR5D的胺反应，其中R4D为氢或低级烷基且R5D为低级烷基或为在其芳基部分未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基低级烷基，而得到相应的下式脲基衍生物
其为式1d化合物，其中R1D如本权利要求所定义；R2D为氢且R3D为低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，或在其芳基部分未经取代或经卤素，羟基，低级烷氧基或低级烷基取代一或二次的苯基(低级烷基)氨基；且于需要时，对最后所述方法(a)和(b)的产物实施标准转化以得其他式1d化合物；及进一步，在需要时，将式1d化合物转化成其治疗上可接受的酸加成盐。
全文摘要
本发明涉及通过抑制疱疹蜗牛酶－引发酶的酶复合物以抑制疱疹复制及治疗哺乳动物体内的疱疹感染的方法。本发明也涉及可抑制疱疹蜗牛酶－引发酶的有化学式(G)的噻唑基苯基衍生物及涉及包含该噻唑基苯基衍生物的药物组合物,使用和制备该噻唑基苯基衍生物的方法。在化学式(G)中,R和Z如说明书中定义,其中Z是表示特征的。
文档编号C07D277/28GK1207094SQ96199443
公开日1999年2月3日 申请日期1996年12月4日 优先权日1996年12月4日
发明者詹姆斯·J·克鲁特, 安妮-玛丽·福彻, 克里斯廷·A·格赖根, 卡尔·D·哈格雷夫, 布鲁诺·西莫尼, 邦克哈姆·撒沃尼克哈姆 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司, 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司