艾代拉里斯的合成方法及制备中间体与流程

技术特征：

1.一种艾代拉里斯的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：由化合物3在氢化催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；

步骤二：化合物II与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下缩合得到中间体I；

步骤三：中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺/路易斯酸的催化体系下关环反应得到化合物7；

步骤四：由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤发生亲核取代反应得到化合物III；

步骤五：化合物III用合适的酸性试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；

反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，使用的氢化催化剂选自氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳；使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，反应温度为0℃～60℃。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的碱选自包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶在内的有机碱，或包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠在内的无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。

6.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的羧酸活化剂选自氯 甲酸异丁酯或三甲基乙酰氯。

7.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的缩合剂选自碳化二亚胺型缩合剂：DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(羰基二咪唑))、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)等；磷正离子型缩合剂：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基膦、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；脲正离子型缩合剂：1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、6-氯-1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯等。

8.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，反应温度为20℃～90℃。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤三中，催化体系中的六甲基二硅胺在相对于中间体I为2～8摩尔当量的范围内使用。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其中，在所述步骤三中，催化体系使用的路易斯酸选自包括氯化锌、对甲苯磺酸、碘在内的弱路易斯酸，其中优选碘；反应溶剂可以选自二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃；反应温度可以为10℃～80℃。

11.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在步骤四中，缚酸剂选自三乙胺或二异丙基乙基胺；使用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇；反应温度为70℃～110℃。

12.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤五中，合适的酸性试剂选自盐酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。

13.在根据权利要求1-12任意一项所述的合成方法中提供的合成艾代拉里斯的中间体I，结构如下：

式中，Boc表示叔丁氧羰基。

14.根据权利要求13的中间体I的晶型，其中该晶型的粉末X射线衍射图中，在8.2±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.8±0.1、12.1±0.1、14.9±0.1、16.6±0.1、18.3±0.1、18.8±0.1、19.7±0.1、20.1±0.1、20.4±0.1、20.8±0.1、21.4±0.1、21.9±0.1、24.8±0.1及26.2±0.1衍射角(2θ)处具有特征峰。