本申请依据35U.S.C.§119(e)而要求2014年6月19日提交的美国临时专利申请62/014,218的优先权，将其全部内容并入本申请。
技术领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的新的取代的二环吡唑。本发明还涉及使用该化合物治疗增殖性疾病及其它类型疾病的方法以及包含该化合物的药物组合物。
背景技术：
本发明涉及抑制蛋白激酶的取代的二环吡唑化合物、包含蛋白激酶抑制化合物的组合物以及使用蛋白激酶抑制剂治疗疾病的方法，所述疾病的特征在于蛋白激酶的过表达或上调。通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至参与信号传导途径的蛋白受体，蛋白激酶介导胞内信号转导。有许多激酶和途径，通过它们，胞外及其它刺激源引起细胞内部出现各种细胞应答。胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或多种细胞应答。
许多疾病与蛋白激酶介导的事件所引发的异常的细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫疾病、炎性疾病、神经学疾病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默病或激素相关的疾病。因此，为了发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂，人们已经在医药化学中进行了相当程度的努力。
丝氨酸/苏氨酸激酶是一类蛋白激酶，其是未来的小分子抑制剂中最有前途的药物靶标之一。抑制丝氨酸/苏氨酸激酶可能与癌症、糖尿病和各种炎性病症的治疗具有相关性。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的的成功研发，已经为蛋白激酶是潜在癌症治疗的有效药物靶标提供了进一步的证据。
酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族。在哺乳动物中，这种酶存在七种同工酶(isozymic)形式：α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通过磷酸化各种底物蛋白，这些同工型能够使蛋白的功能激活、失活、稳定或不稳定，调节各种类型的不同有机体的功能。例如，肿瘤抑制因子p53和癌基因mdm2，它们两个都是控制异常细胞生长的重要蛋白，是酪蛋白激酶1的底物。
哺乳动物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，包括Wnt信号传导、DNA修复和昼夜节律。它们具有与其它同工型相似的激酶域。然而，其N端和C端域与其它同工型中的那些不同。C端域具有多个自磷酸化位点，并且认为它们与自溶酶活性的调控有关。酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε将p53磷酸化，导致p53和mdm2之间相互作用方面的后续变化。还已知的是，酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ与形成纺缍体(在细胞分裂期间作为中心体)相关的调节蛋白有关，而且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε与TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱发因素)和Fas介导的细胞凋亡有关。进一步报道说，非选择性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ，其使体外和体内胰腺肿瘤细胞生长减少(Brockschmidt等人，Gut,57(6):799-806(2008))。由此预期抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε功能的药物将在研发和疾病(尤其是癌症)中广泛地产生重要的表型和治疗作用。
本发明涉及一类新的取代的二环吡唑，发现它们可有效地抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。提供这些新的化合物用作药物，所述药物具有合乎需要的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些对它们的可药用性而言是重要的。
技术实现要素：
本发明涉及式(I)-(VII)的取代的二环吡唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药，它们抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，以用于治疗癌症。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了抑制蛋白激酶CK1活性的方法，所述方法包括对需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括对需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗人类患者的癌症，尤其是能接受通过抑制CK1酶来治疗的癌症。
本发明的这些及其它特征将随着本公开内容的继续以扩展形式阐述。
具体实施方式
本发明提供了用作治疗剂的新的取代的吡唑化合物、使用所述新化合物的药物组合物以及使用所述化合物的方法。
本发明公开了式(I)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
X1选自O和NR6；条件是当X是NR6时，R5和R6连同它们分别连接的氮原子和相邻碳原子一起形成包含碳原子和0至3个选自N、NR8、O、S的额外的杂原子且被1-5个R10取代的杂环；
R1选自C1-4烷基(任选被F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa取代)、被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基，以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7是被0-3个Re取代的芳基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(＝O)Rb、-(CH2)rNRaC(＝O)ORb、-(CH2)rOC(＝O)NRaRa、-(C H2)rNRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的(CH2)r-碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(＝O)Rb，被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R10选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)Rb、-(CH2)rC(＝O)ORb、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、S(O)pRc、被0-3个Re取代的(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CRdRd)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的杂环基；
Rd在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、SRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一方面中，公开了式(II)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自芳基、环烷基，以及选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基、1,5-二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的杂环基，它们各自被0-4个R11取代；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
Re′选自F、Cl、Br，以及被0-5个Rf取代的C1-6烷基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、被0-3个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的杂环基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)NRaRa、-(CH2)rC(＝O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；和
其他变量如在上述式(I)中所定义。
在另一实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自
----代表任选键；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-S(O)pRc、-C(＝O)Rb、-C(＝O)NRaRa、-C(＝O)(CH2)rNRaRa、-C(＝O)ORb、-S(O)2NRaRa、被0-3个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-3个Re取代的杂环基；
R9在每次出现时独立地选自H、-C(＝O)Rb，以及被0-5个Re取代的C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、＝O、CN、-ORb、-C(＝O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(＝O)NRaRa、-NRaC(＝O)Rb、-(CH2)rC(＝O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时独立地选自被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成杂环；和
m在每次出现时独立地选自0、1和2。
在另一实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：
R1选自
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-C(＝O)C1-4烷基、被0-3个Re取代的-C(＝O)-芳基、被0-3个Re取代的-C(＝O)-杂芳基、-C(＝O)CH2CN、C3-6环烷基、被0-3个Re取代的杂环基、被0-3个Re取代的-C(＝O)OC1-4烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-C1-4烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-C3-6环烷基、被0-3个Re取代的S(O)2-(CH2)r-芳基、被0-3个Re取代的S(O)2-杂芳基、被0-3个Re取代的C(＝O)NHC1-4烷基、被0-3个Re取代的C(＝O)NHC3-6环烷基、C(＝O)NH-金刚烷基、被0-3个Re取代的C(＝O)NH-芳基，以及被0-3个Re取代的C(＝O)NH-杂芳基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、-NRaRa、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基；
m在每次出现时独立地选自0、1和2；且
其他变量如在上述式(III)中所定义。
在另一实施方案中，公开了式(IV)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自被0-5个R11取代的碳环基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
Re′选自F、Cl和Br；
R9在每次出现时独立地选自H、-C(＝O)Rb，以及被0-5个Re取代的C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、CN、-ORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(＝O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-5至10元杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、S(O)2C1-4烷基，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，公开了式(IV)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，其中：
R1选自
R11在每次出现时独立地选自F、Cl、-NRaRa、OH、OC1-4烷基、被0-5个Re取代的C1-4烷基、
Ra在每次出现时独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN和NH2；
m在每次出现时独立地选自0、1和2；且
其他变量如在上述式(IV)中所定义。
在另一实施方案中，公开了式(V)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自被0-5个R11取代的碳环基以及包含碳原子和1至4个选自N、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
Re′选自F、Cl和Br；
R11在每次出现时独立地选自H、F、-NRaRa、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、SRf，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时独立地选自0、1和2；且
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，公开了式(VI)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自被0-5个R11取代的碳环基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
Re′选自F、Cl和Br；
R9在每次出现时独立地选自H、-C(＝O)Rb，以及被0-5个Re取代的C1-6烷基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、-NRaRa、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、SRf，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
在另一实施方案中，公开了式(VII)的化合物，包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物或溶剂化物，
其中：
R1选自被0-5个R11取代的碳环基以及包含碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子且被0-5个R11取代的杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及包含碳原子和1至3个选自N、O、S的杂原子且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R7是被0-3个Re取代的芳基；
R9选自H、-C(＝O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、-NRaRa、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra连同它们都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基，以及被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时独立地选自被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、CO2H、-(CH2)rORf、SRf，以及-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时独立地选自H、F、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf连同它们都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；和
r在每次出现时独立地选自0、1、2、3和4。
化合物的所有方面，包括单个可变定义，可与其它方面组合已形成额外的化合物。例如，在式(I)的一个实施方案中，R1是杂芳基且R5和R6一起形成包含碳原子的杂环。在另一实施方案中，R1是杂芳基且R5和R6一起形成包含碳原子和氮原子的杂环。在又另一实施方案中，R1是杂芳基且R5和R6一起形成包含碳原子和氧原子的杂环。
式(I)-(VII)的化合物可以与碱金属(例如，钠、钾和锂)、碱土金属(例如，钙和镁)、有机碱(例如，二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等))形成盐。所述盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)-(VII)的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。
此外，可以形成两性离子(“内盐”)。
本发明还意图包括本发明化合物中所出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统技术，或用类似于本文所描述的方法，使用合适的同位素示踪的试剂来代替另外使用的非示踪试剂制备。
式(I)-(VII)的化合物还可以具有前药形式。由于已知前药能够使药物的许多合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用度、制备等)增强，所以可以以前药形式递送本发明的化合物。因此，本发明旨在包括当前请求保护的化合物的前药、递送其的方法和含有其的组合物。“前药”旨在包括任何共价结合的载体，当给予哺乳动物个体这种前药时，体内释放本发明的活性母体药物。通过修饰化合物中所存在的官能团来制备本发明的前药，修饰是以能够用常规处理或体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括本发明的化合物，其中，羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当给予哺乳动物个体本发明的前药时，其断裂并分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不局限于在本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
前药的各种形式是本领域所公知的。对于该前药衍生物的实例，参见：
a)Bundgaard，H.编，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；
b)Widder，K.等人编，Methods in Enzymology，112:309-396，Academic Press(1985)；
c)Bundgaard，H.，Chapter5，"Design and Application of Prodrugs"，A Textbook of Drug Design and Development，pp.113-191，Krosgaard-Larsen，P.等人编，Harwood Academic Publishers(1991)；和
d)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8:1-38(1992)。
应当进一步理解，式(I)-(VII)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。本发明的化合物可以是游离或水合物形式。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指明，否则，本发明化合物的所有的手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式包括在本发明范围内。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，也可以存在于化合物中，并且所有这种稳定的异构体包括在本发明范围内。描述了本发明化合物的顺式-和反式-几何异构体，并且可以以异构体的混合物形式或单独异构形式进行分离。可以将本发明化合物分离为光学活性或外消旋形式。本领域公知如何制备光学活性形式，例如，将外消旋形式拆分，或由光学活性起始材料合成。想要包括的是结构的所有手性形式(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式以及所有几何异构形式，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，那么指的是任何一种异构体或多于一种异构体的混合物。制备方法可以使用外消旋体、对映体异构或非对映异构体作为起始材料。制备本发明化合物所使用的所有方法和其中制备的中间体属于本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，可以利用常规方法例如色谱法或分级结晶来将它们分离。本发明的化合物及其盐可以存在许多互变异构形式，其中氢原子与分子的其它部分换位，从而分子的原子之间的化学键进行重排。应该理解，所有的互变异构形式(在它们可能存在的范围内)包括在本发明内。
定义
以下是在本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。本文所提供的基团或术语的原始定义，单独或作为另一个基团的一部分，适用于整个说明书和权利要求的该基团或术语，除非另有指明。
按照本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用的用于描述键，其是结构部分或取代基与母核或主链结构的连接点。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于表示取代基的连结点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
如本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)旨在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的烷基，因此，其一个或多个氢可以被另一个化学基团替代。烷基实例包括但不局限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“卤代烷基”旨在包括具有指定数目碳原子的、被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。卤代烷基的实例包括但不局限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括具有指定数目碳原子的、被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其通过氧桥连接具有指定数目的碳原子。例如，“卤代C1-6烷氧基”旨在包括卤代C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不局限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示如上所定义的卤代烷基，其通过硫桥连接具有指定数目的碳原子；例如，三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
如本文使用的“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”旨在指任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或二环，或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元二环或三环烃环，任何一个环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳香环。所述碳环的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(tetralin)。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另作说明，否则，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”时，该术语旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一或两个碳原子。需要指出的是，桥总是将单环转变为三环。当环是桥连接环时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至15个碳原子的单环、二环、三环芳香烃，例如，苯基、萘基、联苯基和二苯基，其每个可以被取代。二环或三环芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠合的环可以是芳香或非芳香环。当芳基被其它杂环取代时，所述环可以通过碳原子或杂原子连接芳基，并且所述环又可以任选被一个至两个取代基取代(根据化合价)。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”是指分别与下列基团键合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；巯基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“烯基”是指具有一个至四个双键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。
术语“炔基”是指具有一个至四个三键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。
术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环系，优选包含1至3个环且每个环中含有3至7个碳。示例性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示例性取代基包括一个或多个上述烷基，或一个或多个作为烷基取代基的上述基团。
如本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”旨在是指饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳香的稳定的4-、5-、6-或7-元单环或二环杂环，或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元二环杂环，其由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成；并且包括任何二环基团，其中任何一个上面所定义的杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与它的侧基连接。如果所得到的化合物是稳定化合物，则本文所描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。杂环中的氮原子可以任选被季铵化。优选当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选杂环中的S和O原子的总数不超过1个。当使用术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”时，该术语旨在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不局限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其包含例如上面的杂环。
优选的5至10元杂环包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其包含例如上面的杂环。
桥环也包括在杂环的定义范围内。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，出现桥环。优选的桥包括但不局限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。需要指出的是，桥总是将单环转变为三环。当环是桥接的时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳香5或6元单环基团、9或10元二环基团以及11至14元三环基团，它们在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述包含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以包含一或两个氧或硫原子和/或一个至四个氮原子，条件是，每个环中的杂原子的总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基可以是取代的或未取代的基团。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或其它取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)，并且氮原子可以任选被季铵化。
二环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠环可以是芳香或非芳香环。杂芳基可以在任何环的任何可得的氮或碳原子处进行连接。杂芳基环系可以含有零个、一个、两个或三个取代基。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
正如本文所提及的，术语“取代的”是指一个或多个氢原子被非氢基团代替，条件是，保持正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。当取代基是酮(即，＝O)时，原子上的两个氢被代替。酮取代基不能存在于芳香部分上。当环系(例如，碳环或杂环)据称被羰基或双键取代时，所述羰基或双键旨在是环的一部分(即，在环内)。如本文使用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C，C＝N或N＝N)。
当任何变量在化合物的任何组成部分或化学式中出现多于一次时，它在每次出现时的定义与其它每次出现时的定义无关。因此，例如，如果基团显示被0-3个Re取代，则所述基团可以任选被至多三个Re基团取代，并且Re在每次出现时独立地选自Re的定义。此外，取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。
效用
本发明的化合物可以用于调控激酶活性。
申请人已发现，式(I)-(VII)的化合物在治疗与调节丝氨酸/苏氨酸激酶活性相关的病症中具有特殊的效用，尤其是酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。对具有与酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的激活机制相关的病理状态的疾病没有限制。所述疾病的实例包括昼夜节律障碍(包括睡眠障碍)、神经变性疾病和增殖病症(癌症)。
在本说明书中，对昼夜节律障碍的类型没有限制。昼夜节律障碍包括情绪障碍和睡眠障碍。所述睡眠障碍是昼夜节律睡眠障碍，并且昼夜节律睡眠障碍包括选自下列的疾病：轮班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征和睡眠相位后移综合征。
此外，睡眠障碍包括选自下列的疾病：失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、深眠状态和睡眠相关的运动障碍。此外，上述情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且抑郁障碍是重度抑郁障碍。进一步的，情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且双相性精神障碍选自双相I型障碍或双相II型障碍。更进一步，在本发明中，疾病的实例包括失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、昼夜节律睡眠障碍、深眠状态、睡眠相关的运动障碍以及由其它原因所引起的睡眠障碍。
在本说明书中，失眠包括由应激反应等所引起的精神生理学的失眠、由医学疾病所引起的失眠等。睡眠相关的呼吸障碍包括中枢性睡眠无呼吸综合征、阻塞性睡眠无呼吸综合征、睡眠相关的肺换气不足/缺氧血症综合征等。中枢性嗜睡包括嗜眠病、自发性嗜睡、复发性嗜睡等。昼夜节律睡眠障碍包括轮班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征、睡眠相位后移综合征等。深眠状态包括梦游、速波睡眠行为障碍等。睡眠相关的运动障碍包括多动腿综合征、周期性四肢运动障碍等。
在本说明书中，对神经变性疾病的类型没有限制，中枢神经变性疾病的实例包括由阿尔茨海默病、帕金森病或唐氏综合征所引起的神经变性疾病；由物理性神经损伤(脑组织损伤，例如脑挫伤，以及由颅脑损伤所引起的神经损伤等)所引起的神经变性；和由缺血或缺血性再灌注之后出现的神经损伤所引起的神经变性，包括中风、脑梗塞、脑出血、脑缺血、蛛网膜下出血、动脉瘤出血、心肌梗塞、缺氧、缺氧症和由癫痫大发作/脑缺血所引起的神经损伤。
本发明的化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增殖病症。如本文使用的术语“治疗(treating或treatment)”包括响应性和预防性措施中的任何一种或两种，例如，设计为抑制或延迟疾病或病症发作，实现完全或部分降低症状或疾病状态，和/或减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状的措施。
相应地，本发明的一个方面是式(I)-(VII)的化合物或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中产生抗增殖效果。
根据本发明的进一步的特征，提供了在需要所述治疗的温血动物(例如人)中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括对所述动物给予有效量的如本文先前所定义的式(I)-(VII)的化合物或其药用盐。
本文先前所定义的抗增殖治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包括一种或多种其它物质和/或治疗。通过同时、先后或单独给予治疗的各个组分，可以实现所述治疗。本发明的化合物还可以与已知的抗癌剂和细胞毒素剂以及治疗(包括辐射)联用。当联用制剂不合适时，可以与已知的抗癌剂或细胞毒素剂和治疗(包括辐射)一起先后使用式(I)-(VII)的化合物。
术语“抗癌”剂包括可用于治疗癌症的任何已知的药物，包括下列药物：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲地孕酮、甲基强的松龙、甲基-睾酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，例如抗VEGF抗体和小分子，例如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体EGFR抑制剂，包括吉非替尼、埃洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，例如，SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制剂，例如，卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，例如，和达沙替尼；(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、他莫西芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，例如，伊马替尼；抗生成血管和抗血管药物，这种药物通过阻断血液流向实体瘤，剥夺它们的营养，使癌细胞静息；去势治疗，使雄激素依赖性恶性肿瘤变得不再增殖；非受体和受体酪蛋白激酶的抑制剂；整联蛋白信号传导的抑制剂；微管蛋白作用药物，例如，长春碱、长春花新碱、长春瑞宾、长春氟宁、紫杉醇、多西他赛、7-O-甲基硫甲基紫杉醇、4-脱乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3'-叔丁基-3'-N-叔丁氧羰基-4-脱乙酰-3'-脱苯基-3'-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮和它们的衍生物；其它CDK抑制剂、抗增殖的细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤的酶，例如，拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；普鲁苄肼；米托蒽醌；铂配位的络合物，例如，顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；代谢拮抗剂，例如，嘌呤拮抗剂(例如，6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂，例如，DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。
其它细胞毒素剂包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、左天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
在医学肿瘤领域，使用不同形式的治疗组合来治疗每个患有癌症的患者是正常实践。在肿瘤内科中，除了本文所定义的抗增殖治疗之外，这种治疗的其它组成部分可以是手术、放疗或化疗。这种化疗可以包括三个主要类型的治疗剂：
(i)通过与本文先前所定义的机理不同的机理作用的抗血管形成药物(例如，利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管他丁、雷佐生)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如，抗雌激素药(例如，他莫西芬、托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如，非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗侵入药物(例如，金属蛋白酶抑制剂，例如，马立马司他(marimastat)和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)以及生长因子功能的抑制剂(这种生长因子包括，例如，EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体，例如，(贝伐单抗)和(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)医学肿瘤中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如，代谢拮抗剂(例如，抗叶酸物例如甲氨蝶呤、氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；插入式抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、光神霉素)；铂衍生物(例如，顺铂、卡铂)；烷化剂(例如，氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如长春花新碱、长春瑞宾、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷(taxoids)，例如，(紫杉醇)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)和较新的微管药物，例如埃坡霉素类似物(伊沙匹隆(ixabepilone))、圆皮海绵内酯(discodermolide)类似物和艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼脂素，例如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、依立替康)；细胞周期抑制剂(例如，夫拉平度(flavopyridols))；生物反应调节物和蛋白酶体抑制剂，例如，(硼替佐米(Bortezomib))。
如上所述，本发明的式(I)-(VII)的化合物的抗增殖效果很有价值。更具体而言，式(I)-(VII)的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)下列：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰腺导管腺癌、乳癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；
-中枢和周围神经系统的肿瘤，包括神经母细胞瘤、成胶质细胞瘤和成髓细胞瘤；和
-其它肿瘤，包括黑素瘤和多发性骨髓瘤。
由于激酶在调控细胞增殖中的关键作用，通常，抑制剂可以充当可逆性的细胞生长抑制剂，其可以用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如，良性的前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术之后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式(I)-(VII)的化合物尤其用于治疗丝氨酸/苏氨酸激酶活性高发的肿瘤，例如，前列腺、结肠、肺、脑、甲状腺和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可以用于治疗肉瘤和儿童肉瘤。通过给予本发明化合物的组合物(或组合)，可以降低温血动物宿主的肿瘤的发展。
式(I)-(VII)的化合物还可以用于治疗其它癌性疾病(例如，急性髓性白血病)，这种疾病与通过激酶(例如，DYRK1a、CDK和GSK3β)引起的信号转导途径有关。本发明的组合物可以包含上述其它治疗剂，并且可以根据药物制剂领域众所周知的技术，例如，使用常规固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于目标给药模式的一类药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂，等等)进行配制。
相应地，本发明进一步包括含有一或多种式(I)-(VII)的化合物和药用载体的组合物。
“药用载体”是指本领域公认的、用于对动物(尤其是哺乳动物)递送生物活性剂的介质。在本领域普通技术人员的范围之内，根据许多因素配制药用载体。这些包括但不限于所配制活性剂的类型和性质；包含药物的组合物所给予的受试者；组合物的预定给药途径；和所治疗的靶向适应症。药用载体包括水和非水液体介质，以及各种固体和半固体的剂型。除了活性剂之外，所述载体还可以包括许多不同的组分和添加剂，由于种种原因，例如，活性剂的稳定性、粘合剂等，将所述其它组分包括在制剂中，这对于本领域普通技术人员而言是熟知的。合适的药用载体的说明以及涉及其选择的因素，可以在各种容易获得的渠道中得到，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，将其全部内容以引用的方式并入本申请。
含有活性成分的本发明的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。意图口服使用的组合物可以根据药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学上精美和适口的制剂，所述组合物可包含一种或多种选自下列的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊形式提供，其中活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，其中活性组分与水溶性载体(例如，聚乙二醇)或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以是无菌注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶剂之中，可以使用的是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂还可以是无菌注射的水包油型微乳剂，在这种微乳剂中，活性成分溶于油相中。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入到水和甘油混合物中，进行处理以形成微乳剂。
通过局部推注可以将注射溶液剂或微乳剂引入到患者的血流中。或者，以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给予溶液剂或微乳剂是有利的。为保持这种恒定浓度，可以使用连续静脉内递送装置。这种装置的实例是DeltecModel 5400静脉泵。
药物组合物可以是肌内和皮下给药的无菌注射水性或油性混悬剂形式。可以根据本领域已知的方法配制这种悬浮液，使用上述那些合适的分散或湿润剂和助悬剂。
式(I)-(VII)的化合物可以通过适合于所治疗病症的任何方法给予，这取决于位点特异性治疗的需要或所递送药物的数量。对于皮肤相关的疾病，通常优选局部给药，对于癌性或癌前的病症，优选全身治疗，尽管还包括其它递送形式。例如，可以口服递送所述化合物，例如，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂形式，包括糖浆剂；局部递送，例如，以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂形式；舌下递送；经颊递送；肠胃外递送，例如，通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输液技术(例如，无菌注射水性或非水性溶液剂或混悬剂)；鼻部递送，例如，通过吸入式喷雾剂；局部递送，例如，以乳膏剂或软膏剂形式；直肠递送，例如，以栓剂形式；或脂质体递送。可以给予含有无毒的药用媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。可以以适合于立即释放或缓释的形式给予化合物。使用合适药物组合物，可以实现立即释放或延时释放，或特别在延时释放的情况下，可以利用装置，例如，皮下植入物或渗透泵。
局部给药的示例性组合物包括局部载体，例如Plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。
口服给药用的示例性组合物包括混悬剂，其可以包含例如赋予成块性能的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；和立即释放片剂，其可以包含例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。还可以通过舌下和/或经颊给药口服递送本发明的化合物，例如，使用模制的、挤压的或冷冻干燥的片剂。示例性的组合物可以包括快速溶解的稀释剂，例如，甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可以包括高分子量赋形剂，例如，纤维素或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；以及控制释放的试剂，例如，聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，以便于加工和使用。
鼻部气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可以包含例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶或分散剂，例如，本领域已知的那些。
肠胃外给药的示例性组合物包括注射溶液剂或混悬剂，其可以包含例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如，甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散或湿润和助悬剂，包括合成的单或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可以包含例如合适的无刺激性的赋形剂，例如，可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常规温度是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
当给予人类个体根据本发明的化合物时，通常由处方医生来确定日剂量，同时，剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重程度而变化。哺乳动物的示例性的剂量可以包括：每天约0.05至1000mg活性化合物/kg体重、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg，可以单剂量或单独的分开剂量形式给予，例如，每天1至4次。可以理解，对于任何具体受试者，可以改变给药的具体剂量水平和频率，并且取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，受试者的种类、年龄、体重、常规健康情况、性别和饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合和具体疾病状态的严重程度。优选的治疗主体包括动物，最优选哺乳动物种，例如人，以及家畜，例如，狗、猫、马等。因此，当本文使用术语“患者”时，该术语旨在包括受蛋白激酶水平的调节影响的所有受试者，最优选哺乳动物种。
如果配制固定剂量，例如，组合产品可以使用上述剂量范围之内的式(I)-(VII)化合物的剂量，以及在这种已知的抗癌剂/治疗的批准剂量范围之内的其它抗癌剂/治疗的剂量。如果组合产品不合适，例如，可以同时或顺序给予式(I)-(VII)的化合物和其它抗癌剂/治疗。如果顺序给予，本发明不局限于任何具体的给药顺序。例如，可以在给予已知的抗癌剂或治疗之前或之后给予式(I)-(VII)的化合物。
生物学测定
CK1ε和CK1δ激酶测定
在V形底384孔板中进行激酶测定。通过在测定缓冲剂(20mM HEPES pH7.4、30mM MgCl2、0.015％Brij35以及4mM DTT)中，加入15μl酶、底物(荧光素化的肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和ATP)和测试化合物，制备得到的最终试验体积是30μl。将反应在室温孵育22小时，向每个样品中加入45μl 35mM EDTA，使反应终止。在Caliper3000(Caliper,Hopkinton,MA)上，通过未磷酸化的底物和磷酸化的产物的电泳分离，对反应混合物进行分析。将没有酶的对照反应(100％抑制)和只有媒介物的反应(0％抑制)进行比较，计算抑制数据。在试验中，试剂的最终浓度是200pM CK1ε或CK1δ、50μM ATP、1.5μM FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和1.6％DMSO。制出剂量响应曲线以对抑制50％激酶活性所要求的浓度(IC50)进行测定。将化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并以十一个浓度进行评价。通过非线性回归分析得出IC50值。
当在上述测定中测量下列化合物时，发现它们具有表A中所描述的IC50值。
表A
制备方法
例如，本发明的化合物可以利用下面方案所例示的方法来制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始材料是可商购的，或本领域普通技术人员可容易地制备。这些方案是说明性的方案，并不意在限制本领域技术人员可以用于制备本文公开的化合物的可能的技术。对本领域技术人员而言，不同方法可为显而易见的。另外，为了得到目标化合物，可以用交替的顺序或排序，进行合成中的各个步骤。本申请引用的所有文献的全部内容以引用的方式并入本申请。
通常，由进行操作的人来判断完成反应操作所需要的时间，优选，借助于通过一些方法(例如，HPLC或TLC)监测反应所获得的信息。为了有用于本发明，不要求反应一定完成。制备本发明使用的各种杂环的方法可以在标准有机参考书中得到，例如，Katritzky,A.R.等人编,Comprehensive Heterocyclic Chemistry,The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds,第1版,Pergamon Press,New York(1984)和Katritzky,A.R.等人编,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of the Literature 1982-1995:The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,ofHeterocyclic Compounds,Pergamon Press,New York(1996)。
除非另作说明，否则以与本发明的式(I)化合物一样的方式定义化合物的各个取代基。
在以下实施例部分和本文其它部分使用以下缩写：
Ac 乙酰基
Bn 苄基
Boc2O 一缩二碳酸二叔丁酯
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲
鎓六氟磷酸盐)
HPLC 高效液相色谱
K3PO4 磷酸三钾
LAH 氢化铝锂
MeOH 甲醇
MW 微波
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NH4OAc 乙酸铵
NIS N-碘琥珀酰亚胺
PPh3 三苯基膦
Pd/C 钯/炭
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PdCl2(dppf) [1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
RT 室温
TEA或Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
HPLC方法：针对各个实施例和中间体报道的分析性HPLC/LC-MS保留时间使用下列一般分析HPLC/LC-MS方法之一：
方法A：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间15min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法B：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间15min；10％溶剂B至100％溶剂B；在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法C：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间23min；100％溶剂A至100％溶剂B并在100％溶剂B保持5min。在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法D：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间23min；100％溶剂A至100％溶剂B并在100％溶剂B保持5min。在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法E：SunFire C18(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间30min；10％溶剂B至100％溶剂B并在100％溶剂B保持5min。在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法F：XBridge Phenyl(4.6x 150)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间30min；10％溶剂B至100％溶剂B并在100％溶剂B保持5min。在254nm和220nm监测(溶剂A：5％乙腈，95％水，0.05％TFA；溶剂B：95％乙腈，5％水，0.05％TFA)。
方法G：Eclipse XDB C18(150x 4.6)mm，3.5μ柱；流速1mL/min；梯度时间18min；10％溶剂B至100％溶剂B并在100％溶剂B保持5min。在254nm和220nm监测(溶剂A：水中10mM NH4OAc，溶剂B：乙腈)。
方案1
中间体1A：4-(4-氟苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
0℃和氮气气氛下向乙醇钠溶液(351mL，21％乙醇溶液，1629mmol)中加入乙醇(100mL)中的1-(4-氟苯基)乙酮(150g，1086mmol)，并在室温搅拌10分钟。加入乙醇(100mL)中的草酸二乙酯(156mL，1140mmol)并在室温搅拌反应混合物12小时。将反应混合物冷却至0℃并用1.5N HCl酸化，过滤固体并用水稀释滤液，用DCM(3x750mL)萃取。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到中间体1A(180g，70％)，未经进一步纯化而将其用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝237[M-H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 15.2(bs，1H)，8.00-8.09(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，7.05(s，1H)，4.42(q，J＝7.15Hz，2H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。
中间体1B：3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向中间体1A(120g，504mmol)在乙醇(1200mL)中的溶液中缓慢加入一水合肼(25.7mL，529mmol)并回流所得反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，倾入冰冷水中并过滤所得固体，真空干燥以得到中间体1B(80g，67％)。MS(ES)：m/z＝235[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.75(m，2H)，7.12(m，2H)，7.07(s，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体1C：1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向中间体1B(135g，576mmol)和碳酸钾(159g，1153mmol)在乙腈(1400mL)中的溶液中加入1,2-二溴乙烷(59.6mL，692mmol)并回流所得反应混合物4小时。减压除去乙腈并用水稀释残留物。用DCM(2x500mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用880g柱的ISCO并采用1％甲醇/氯仿作为洗脱剂纯化残留物。浓缩经合并馏分以得到中间体1C(90g，45％)。MS(ES)：m/z＝343[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.91-7.97(m，2H)，7.41(s，1H)，7.24-7.30(m，2H)，4.96(t，J＝6.34Hz，2H)，4.36(q，J＝7.11Hz，2H)，3.90(t，J＝6.34Hz，2H)，1.35(t，J＝7.12Hz，3H)。
中间体1D：5-苄基-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮
向中间体1C(80g，234mmol)和碘化钾(78g，469mmol)在乙腈(800mL)中的溶液中加入苄胺(28.2mL，258mmol)并在90℃搅拌反应混合物12小时。减压除去乙腈，用水稀释粗产物并用DCM(3x500mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(120g 柱，用1-2％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩在一起以得到中间体1D(35g，46％)。MS(ES)：m/z＝322[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.71-7.83(m，2H)，7.29-7.42(m，5H)，7.14(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，4.78(s，2H)，4.32-4.40(m，2H)，3.63-3.75(m，2H)。
中间体1E：5-苄基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
在氮气下和-10℃向中间体1D(23.00g，71.6mmol)在THF(230mL)中的搅拌溶液中加入LAH(59.6mL，2.4M THF溶液，143mmol)，然后在室温另外搅拌12小时。用冰冷水淬灭反应混合物并将其过滤通过垫，用氯仿(3x150mL)萃取滤液。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用乙醚(2x150mL)研磨残留物并过滤所得固体，用乙醚淋洗并干燥以得到中间体1E(17g，77％)。MS(ES)：m/z＝308[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.67-7.82(m，2H)，7.31-7.47(m，5H)，7.01-7.14(m，2H)，6.19(s，1H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.70(s，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)。
中间体1F：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪
向中间体1E(17g，55.3mmol)在甲醇(170mL)中的脱气溶液中加入10％钯/炭(2.94g，2.77mmol)并在一个大气压的氢气压力下搅拌3小时。将反应混合物过滤通过垫，用甲醇(500mL)洗涤并浓缩。用乙醚(2x100mL)研磨残留物并过滤所得固体，用乙醚(200mL)淋洗并真空干燥以得到中间体1F(9g，75％)。MS(ES)：m/z＝218[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.73-7.87(m，2H)，7.13-7.28(m，2H)，6.43(s，1H)，4.02(t，J＝5.57Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.16(t，J＝5.57Hz，2H)。
中间体1G：2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
向中间体1F(9.50g，43.7mmol)和三乙胺(18.29mL，131mmol)在DCM(80mL)中的搅拌溶液中加入Boc2O(19.09g，87mmol)和DMAP(0.534g，4.37mmol)。室温继续搅拌12小时。减压除去DCM并通过使用120g 柱的ISCO并采用1-2％甲醇/氯仿作为洗脱剂纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到中间体1G(11g，79％)。MS(ES)：m/z＝318[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.70-7.75(m，2H)，7.02-7.12(m，2H)，6.31(s，1H)，4.68(s，2H)，4.21(t，J＝5.4Hz，2H)，3.92(t，J＝5.7Hz，2H)，1.50(s，9H)。
中间体1H：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
在0℃向中间体1F(6.0g，18.91mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(3.36g，18.91mmol)并在室温搅拌反应混合物1小时。减压除去溶剂并通过硅胶色谱(120g柱，用1-2％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到中间体1H(5g，66％)。MS(ES)：m/z＝396[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.93(m，2H)，7.07-7.21(m，2H)，4.60(s，2H)，4.17-4.27(m，2H)，3.90-3.99(m，2H)，1.54(s，9H)。
中间体1J：3-(2-乙酰氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
在氮气下向中间体1H(4.0g，10.09mmol)、硼酸酯1I(7.62g，25.2mmol)、碳酸铯(9.87g，30.3mmol)在DMF(3mL)和水(12mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)(0.443g，0.606mmol)。用氮气对反应混合物进行脱气5分钟，并在80℃加热12小时。高真空下除去DMF，用乙酸乙酯稀释并过滤通过垫。用水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40g柱，用3％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到中间体1J(2.1g，42％)。MS(ES)：m/z＝492[M+H]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(dd，J＝9.40，0.57Hz，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.17-7.32(m，2H)，6.77(d，J＝9.40Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.24(t，J＝5.26Hz，2H)，3.86-4.00(m，2H)，2.11(s，3H)，1.45(s，9H)。
中间体1K：3-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
向中间体1J(0.45g，0.916mmol)在乙醇(10mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾团块(0.257g，4.58mmol)并在80℃加热所得溶液4小时。除去挥发物，用水稀释并用DCM(2x50mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到中间体1K(0.3g，72％)，未经进一步纯化而将其用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.39-7.49(m，3H)，7.31(s，1H)，7.02-7.12(m，2H)，6.63(d，J＝9.22Hz，1H)，4.84-5.01(m，2H)，4.27(t，J＝5.21Hz，2H)，3.93-4.01(m，2H)，1.58(s，9H)。
中间体1L：3-(2-(2-氟异烟酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸叔丁酯
在氮气下向中间体1K(0.80g，1.780mmol)和2-氟异烟酸(0.50g，3.56mmol)在DMF(18mL)中的搅拌溶液中加入HATU(1.35g，3.56mmol)和DIPEA(0.93mL，5.34mmol)并在室温搅拌反应混合物12小时。通过高真空除去DMF并用水稀释粗产物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(24g柱，用2-3％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到中间体1L(0.4g，39％)。MS(ES)：m/z＝573[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.86(s，1H)，8.42-8.54(m，2H)，7.93-8.02(m，2H)，7.77-7.84(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.19-7.32(m，2H)，6.84(d，J＝9.44Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.18-4.34(m，2H)，3.84-4.01(m，2H)，1.43-1.52(m，9H)。
化合物1：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
在0℃向中间体1L(50mg，0.087mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.020mL，0.262mmol)并在室温搅拌反应混合物1小时，减压除去挥发物，用水稀释残留物并用DCM(3x15mL)萃取水层。用碳酸氢钠溶液(2x20mL)洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到灰白色固体状的化合物1(0.012g，28％)。MS(ES)：m/z＝473[M+H]+；HPLC保留时间5.65min和6.31min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(s，1H)，8.43-8.48(m，2H)，7.90-7.98(m，2H)，7.80(s，1H)，7.51(dd，J＝8.78，5.52Hz，2H)，7.23(t，J＝8.91Hz，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，4.09-4.15(m，4H)，3.21(t，J＝5.27Hz，2H)。
与化合物1类似，通过使中间体1K与各种羧酸偶联，然后脱保护BOC基团，以制备表1中所示的化合物。
表1
化合物12：N-(6-(5-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺
在氮气下向化合物1(25mg，0.053mmol)和乙酸(3.18mg，0.053mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(40.2mg，0.106mmol)和DIPEA(0.028mL，0.159mmol)并在室温搅拌反应混合物24小时。高真空下除去DMF，用水稀释粗物质，并用氯仿(3x25mL)反萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗物质以得到淡黄色固体状的化合物12(12mg，44％)。MS(ES)：m/z＝513[M-H]+；HPLC保留时间8.38min和7.85min(分别为HPLC方法A和B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(br.s.，1H)，8.41-8.55(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.81(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.20-7.30(m，2H)，6.82-6.90(m，1H)，4.91-5.04(m，2H)，4.23-4.39(m，2H)，4.05(br.s.，2H)，2.14-2.19(m，2H)。
与12类似，通过使化合物1和各种羧酸偶联以制备表2中所示的化合物。
表2
化合物26：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向化合物1(20mg，0.042mmol)和多聚甲醛(6.36mg，0.212mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(3.99mg，0.063mmol)并在室温搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释并用DCM(3x15mL)反萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗物质以得到白色固体状的化合物26(0.005g，24％)。MS(ES)：m/z＝485[M+H]+；HPLC保留时间6.46min和5.76min(分别为HPLC方法B和E)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.83(s，1H)，8.45-8.49(m，2H)，7.95-7.98(m，1H)，7.93(d，J＝9.41Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.21-7.27(m，2H)，6.86(d，J＝9.41Hz，1H)，4.24(t，J＝5.40Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.95(t，J＝5.43Hz，2H)，2.46(s，4H)。
与化合物26相似，通过化合物1与各种羰基化合物的还原胺化制备表3中所示的化合物。
表3
化合物31：N-(6-(5-环丙基-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺
向化合物1(25mg，0.053mmol)在THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(4.0mg，0.106mmol)和(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(18.45mg，0.106mmol)并在室温搅拌所得反应混合物12小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)反萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到淡黄色固体状的化合物31(10mg，36％)。MS(ES)：m/z＝511[M-H]；HPLC保留时间7.57min和7.53min(分别为HPLC方法A和B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(s，1H)，8.47(t，J＝2.51Hz，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.81(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，6.87(d，J＝9.54Hz，1H)，4.21(t，J＝5.27Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.18(t，J＝5.27Hz，2H)，2.03(dt，J＝6.40，3.07Hz，1H)，0.52-0.58(m，2H)，0.42-0.48(m，2H)。
化合物32：N-(6-(5-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟异烟酰胺
向化合物1(25mg，0.053mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(16.99mg，0.079mmol)和DIPEA(0.018mL，0.106mmol)并在60℃加热所得反应混合物过夜。通过LCMS监测反应完成。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2x15mL)反萃取水层。用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到淡黄色固体状的化合物32(17mg，60％)。MS(ES)：m/z＝537[M+H]+；HPLC保留时间16.28min和14.75min(分别为HPLC方法E和F)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(s，1H)，8.45-8.51(m，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.80(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，6.09-6.41(m，1H)，4.25(t，J＝5.52Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.20(t，J＝5.52Hz，2H)，3.09(td，J＝15.44，4.27Hz，2H)。
化合物33：3-(2-(2-氟异烟酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸甲酯
向化合物1(25mg，0.053mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.028mL，0.159mmol)和氯甲酸甲酯(15.00mg，0.159mmol)并在室温搅拌反应混合物12小时，用水稀释并用DCM(3x15mL)萃取。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗物质以得到淡黄色固体状的化合物33(10mg，36％)。MS(ES)：m/z＝531[M+H]+；HPLC保留时间9.57min和13.6min(分别为HPLC方法A和F)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.86(br.s.，1H)，8.45-8.49(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，6.85(d，J＝9.54Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.25-4.31(m，2H)，3.99(t，J＝5.27Hz，2H)，3.69(s，3H)。
与化合物33类似，通过反应化合物1与氯甲酸异丙酯以制备表4中所示的化合物。
表4
化合物35:2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向化合物1(25mg，0.053mmol)和甲磺酰氯(12.12mg，0.106mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.018mL，0.106mmol)并在室温搅拌所得反应混合物4小时。真空浓缩反应混合物，用水稀释并用DCM(3x15mL)反萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到淡黄色固体状的化合物35(15mg，51％)。MS(ES)：m/z＝551[M+H]+；HPLC保留时间9.26min和8.92min(分别为HPLC方法A和B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.79(br.s.，1H)，8.53(s，1H)，8.46(d，J＝5.52Hz，1H)，7.93-7.99(m，2H)，7.80(s，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.23-7.30(m，2H)，6.86(d，J＝9.54Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.37(t，J＝5.27Hz，2H)，3.83(t，J＝5.52Hz，2H)，3.14(s，3H)。
与35类似，通过使化合物1与各种磺酰氯偶联以制备表5中所示的化合物。
表5
化合物41:N-(叔丁基)-3-(2-(2-氟异烟酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺
向化合物1(20mg，0.042mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入异氰酸叔丁酯(4.20mg，0.042mmol)并在室温搅拌12小时。加水，过滤分离的粗固体产物并通过制备性HPLC纯化以得到淡黄色固体状的化合物41(0.013g，52％)。MS(ES)：m/z＝572[M+H]+；HPLC保留时间16.68min和14.80min(分别为HPLC方法E和F)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(s，1H)，8.45-8.52(m，2H)，7.94-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.22-7.29(m，2H)，6.89(d，J＝9.04Hz，1H)，6.26(s，1H)，4.79(s，2H)，4.21(t，J＝5.02Hz，2H)，3.91(t，J＝5.27Hz，2H)，1.28(s，9H)。
与化合物41类似，通过使化合物1与各种异氰酸酯偶联以制备表6中所示的化合物。
表6
化合物46:N-环丙基-3-(2-(2-氟异烟酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺
在0℃向环丙胺(7.25mg，0.127mmol)在DCM(2mL)和三乙胺(0.018mL，0.127mmol)中的搅拌溶液中加入DCM中的三光气(18.84mg，0.063mmol)并在相同温度搅拌10分钟。然后，滴加溶于DMF(1mL)中的化合物1(30mg，0.063mmol)并在室温搅拌12小时。用水稀释反应混合物；用DCM(2x15mL)反萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到白色固体状的化合物46(0.013g，36％)。MS(ES)：m/z＝556[M+H]+；HPLC保留时间9.04min和8.52min(分别为HPLC方法A和B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(d，J＝5.21Hz，1H)，7.95-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.52(dd，J＝8.88，5.55Hz，2H)，7.25(t，J＝8.91Hz，2H)，6.99(d，J＝2.64Hz，1H)，6.87(d，J＝9.41Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.20(t，J＝5.33Hz，2H)，3.91(t，J＝5.36Hz，2H)，0.57(dd，J＝6.84，2.13Hz，2H)，0.41(dd，J＝3.80，2.35Hz，2H)。
与化合物46类似，通过使化合物1与由各种胺产生的原位异氰酸酯偶联以制备表7中所示的化合物。
表7
化合物49：3-(2-(2-氟异烟酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酰胺
向异烟酸(6.51mg，0.053mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.015mL，0.106mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.023mL，0.106mmol)并在100℃加热2小时。将反应混合物料冷却至室温，滴加溶于DMF(1mL)中的化合物1(25mg，0.053mmol)并在室温搅拌所得反应混合物12小时，用水稀释。用DCM(3x15mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到白色固体状的化合物49(0.005g，15％)。MS(ES)：m/z＝591[M-H]+；HPLC保留时间6.56min和7.57min(分别为HPLC方法A和B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，8.47(d，J＝5.21Hz，1H)，8.30-8.37(m，2H)，7.93-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.21-7.31(m，2H)，6.89(d，J＝9.41Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.34(t，J＝5.21Hz，2H)，4.07-4.15(t，J＝5.21Hz，2H)。
与化合物49类似，通过使化合物1与由各种羧酸产生的原位异氰酸酯偶联以制备表8中所示的化合物。
表8
方案2
中间体53A：1-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
向中间体1B(0.5g，2.135mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.885mL，10.67mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(0.885g，6.40mmol)并在70℃搅拌反应混合物24小时。减压除去丙酮并用冰冷水稀释残留物，用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗产物。通过硅胶色谱(40g柱，用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到黄色固体状的中间体53A(0.5g，79％)。MS(ES)：m/z＝297[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm7.79(dd，J＝8.95，5.36Hz，2H)，7.07-7.17(m，3H)，4.95(t，J＝6.66Hz，2H)，4.41(q，J＝7.13Hz，2H)，3.95(t，J＝6.66Hz，2H)，1.43(t，J＝7.13Hz，3H)。
中间体53B：(1-(2-氯乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
在0℃向中间体53A(12g，42.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入LAH(16.98mL，2.4M THF溶液，42.4mmol)并在0℃搅拌反应混合物2小时。用10％NaOH淬灭反应混合物，过滤通过并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到灰白色固体状的中间体53B(9.5g，76％)，未经进一步纯化而将其用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝255[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.70-7.79(m，2H)，7.02-7.13(m，2H)，6.46(s，1H)，4.77(d，J＝5.71Hz，2H)，4.51(t，J＝6.31Hz，2H)，3.99(t，J＝6.27Hz，2H)，1.73-1.83(m，1H)。
中间体53C：2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
在0℃和氮气下向中间体53B(9.5g，37.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(60％悬浮液，1.492g，37.3mmol)并在室温搅拌反应混合物18小时。用冰淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色半固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(24g柱，用30％EtOAc/己烷洗脱)进一步纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到灰白色固体状的中间体53C(4g，49％)。MS(ES)：m/z＝219[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm12.45-12.54(m，2H)，11.80-11.89(m，2H)，11.02(t，J＝0.75Hz，1H)，9.64(d，J＝0.44Hz，2H)，8.97-9.06(m，2H)，8.86-8.95(m，2H)。
中间体53D：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
向中间体53C(1.2g，5.50mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入NBS(1.028g，5.77mmol)并在室温搅拌混合物18小时。减压除去DCM，用水研磨残留物并将获得的固体产物过滤通过布氏漏斗，用水洗涤以获得灰白色固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(40g柱，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到白色固体状的中间体53D(1.2g，73％)。MS(ES)：m/z＝299[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.81-7.92(m，2H)，7.06-7.20(m，2H)，4.78(s，2H)，4.18-4.22(m，2H)，4.11-4.16(m，2H)。
中间体53E：N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向中间体53D(200mg，0.673mmol)、中间体1I(610mg，2.019mmol)和K3PO4(428mg，2.019mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(61.6mg，0.067mmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(64.2mg，0.135mmol)。将反应混合物脱气15分钟，并在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤通过并在减压蒸发滤液。用水稀释获得的残留物并用EtOAc(3x5mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(40g柱，用2％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到白色固体状的中间体53E(0.16g，60％)。MS(ES)：m/z＝393[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.86(s，1H)，8.22(s，1H)，7.83(dd，J＝9.41，0.63Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，6.77(d，J＝9.41Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，2.11(s，3H)。
中间体53F：6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
在0℃向中间体53E(150mg，0.382mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1,4-二噁烷中的4M HCl(1.434mL，5.73mmol)并在室温将其搅拌3小时。减压除去溶剂，使用10％NaHCO3水溶液将残留物碱化至pH～8.0并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用10％NaHCO3、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗中间体53F(0.13g，97％)。未经进一步纯化而将其用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝351[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.44-7.57(m，3H)，7.19-7.29(m，3H)，6.58(d，J＝9.16Hz，1H)，5.44(s，2H)，4.98(s，2H)，4.20-4.27(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)。
中间体53：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
搅拌2-氟异烟酸(45.3mg，0.321mmol)、HATU(122mg，0.321mmol)和DIPEA(0.067mL，0.385mmol)在DMF(2mL)中的溶液15分钟，然后加入中间体53F(45mg，0.128mmol)并在室温搅拌反应混合物18小时。用水(5mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x5mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到深褐色残留物状的粗化合物。通过制备性HPLC纯化所述粗化合物以得到淡黄色固体状的化合物53(0.012g，19％)。MS(ES)：m/z＝474[M+H]+；HPLC保留时间9.74min和8.67min。(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.83(br.s.，1H)，8.44-8.50(m，2H)，7.96(d，J＝5.02Hz，1H)，7.92(d，J＝9.29Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.27(t，J＝8.91Hz，2H)，6.84(d，J＝9.54Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.26(d，J＝5.27Hz，2H)，4.19(d，J＝5.02Hz，2H)。
与化合物53类似，通过使化合物53F与各种羧酸偶联以制备表9中所示的化合物。
表9
方案3
中间体59A：3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯
在-78℃向1-乙炔基-4-氟苯(2g，16.65mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入正丁基锂(7.99mL，19.98mmol)并在-78℃搅拌所得溶液30分钟。然后加入THF(5mL)中的氯甲酸甲酯(1.89g，19.98mmol)并在-78℃继续搅拌30分钟，然后将其缓慢加温至室温并搅拌12小时。用氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40g柱，用5％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到黄色固体状的中间体59A(2.4g，81％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 7.57-7.65(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，3.86(s，3H)。
中间体59B：2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃经10分钟时间向1-氨基吡啶-1-鎓2,4-二硝基苯酚盐(3.7g，13.30mmol)和中间体59A(2.4g，13.47mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中滴加DBU(4.06mL，26.9mmol)，并在室温搅拌所得的褐色溶液12小时。减压完全除去THF，用水(100mL)稀释粗产物并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40g 柱，用2％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到黄色固体状的中间体59B(2.7g，74％)。MS(ES)：m/z＝271[M+H]；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.52(dd，J＝6.90，1.07Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.94，1.04Hz，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.43(ddd，J＝8.97，6.90，1.07Hz，1H)，7.09-7.21(m，2H)，6.98(td，J＝6.89，1.22Hz，1H)，3.82-3.89(m，3H)。
中间体59C：2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
在回流温度搅拌中间体59B(2.70g，9.99mmol)在2N氢氧化钠水溶液(9.99mL，19.98mmol)和甲醇(30mL)中的溶液3小时。减压除去甲醇并用1.5N HCl溶液酸化水层。过滤分离出的固体，用水洗涤，真空干燥以得到白色固体状的中间体59C(2.3g，90％)。MS(ES)：m/z＝257[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(dt，J＝6.89，1.01Hz，1H)，8.16(dt，J＝8.90，1.22Hz，1H)，7.77-7.89(m，2H)，7.58(ddd，J＝8.95，6.92，1.09Hz，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.16(td，J＝6.89，1.42Hz，1H)。
中间体59D:3-溴-2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶
向中间体59C(1g，3.90mmol)和碳酸氢钠(0.984g，11.71mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.695g，3.90mmol)并在室温搅拌反应混合物2小时。用水稀释反应混合物。过滤分离的固体，用水洗涤并真空干燥以得到白色固体状的中间体59D(1g，88％)。MS(ES)：m/z＝290[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(d，J＝6.99Hz，1H)，7.97-8.10(m，2H)，7.58-7.67(m，1H)，7.31-7.47(m，3H)，7.05(td，J＝6.88，1.35Hz，1H)。
中间体59E：N-(6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向中间体59D(0.8g，2.75mmol)、中间体1I(2.08g，6.87mmol)和K3PO4(1.436g，8.24mmol)在DMF(8mL)和水(0.8mL)中的脱气溶液中加入PdCl2(dppf)(0.121g，0.165mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟并在85℃搅拌16小时。真空除去DMF，用乙酸乙酯稀释粗产物并过滤。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(40g 柱，用3％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到淡黄色固体状的中间体59E(0.5g，47％)。MS(ES)：m/z＝387[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.88(s，1H)，8.86(dt，J＝6.92，1.00Hz，1H)，8.28-8.35(m，1H)，8.15(dt，J＝8.96，1.17Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.41，0.63Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.48(ddd，J＝8.96，6.79，1.07Hz，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.13(td，J＝6.85，1.35Hz，1H)，6.90(d，J＝9.41Hz，1H)，2.12(s，3H)。
中间体59F：6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体59E(0.30g，0.776mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入水(3mL)中的氢氧化钾(218mg，3.88mmol)。在70℃加热所得反应混合物4小时。高真空下除去乙醇，用水稀释残留物并用DCM(2x50mL)萃取水层。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色固体状的中间体59F(0.15g，56％)。MS(ES)：m/z＝345[M+H]+。未经进一步纯化而将其用于下一步骤。
中间体59：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向中间体59F(50mg，0.145mmol)、2-氟异烟酸(41.0mg，0.290mmol)和HATU(110mg，0.290mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入DIPEA(0.076mL，0.436mmol)并在室温搅拌反应混合物12小时。用水(15mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗物质以得到黄色固体状的化合物59(0.005g，7％)。MS(ES)：m/z＝466[M-H]+；HPLC保留时间18.00min和15.44min(分别为HPLC方法C和D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.88(d，J＝6.96Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，J＝5.15Hz，1H)，8.20(d，J＝8.91Hz，1H)，7.94-8.01(m，2H)，7.82(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，7.51(ddd，J＝9.00，6.84，1.04Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.15(td，J＝6.85，1.35Hz，1H)，6.97(d，J＝9.41Hz，1H)。
与化合物59类似，通过使化合物59F与相应的羧酸反应以合成表10中所述的化合物。
表10
方案4
中间体62A：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
在高压釜中向中间体59D(0.8g，2.75mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.292g，0.275mmol)并在室温和5Kg/cm2压力下搅拌48小时。将反应混合物过滤通过用甲醇洗涤并在减压浓缩以得到白色固体状的中间体62A(0.55g，93％)。MS(ES)：m/z＝217[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82-7.91(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，6.47(s，1H)，4.16(t，J＝6.09Hz，2H)，2.74(t，J＝6.43Hz，2H)，2.03-2.12(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)。
中间体62B：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
向中间体62A(0.65g，3.01mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(0.535g，3.01mmol)并在室温搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用DCM(3x100mL)萃取有机层。用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压浓缩以得到期望产物。通过硅胶色谱(40g柱，用15％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到黄色固体状的中间体62B(0.65g，73％)。MS(ES)：m/z＝297[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.82-7.91(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，4.16(t，J＝6.09Hz，2H)，2.74(t，J＝6.43Hz，2H)，2.03-2.12(m，2H)，1.88-1.96(m，2H)。
中间体62C：N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向中间体62B(0.12g，0.407mmol)、中间体1I(0.307g，1.016mmol)和碳酸铯(0.397g，1.220mmol)在DMF(2mL)和水(0.2mL)的脱气溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.017g，0.020mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，并在80℃搅拌16小时。用水稀释反应混合物并用EtOAc(3x10mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(12g柱，用2％甲醇/氯仿洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到灰白色固体状的中间体62C(0.05g，31％)。MS(ES)：m/z＝391[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.38(s，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，6.73(d，J＝9.41Hz，1H)，4.25(t，J＝6.12Hz，2H)，3.05(t，J＝6.40Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.10-2.17(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)。
中间体62D：6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体62C(0.035g，0.090mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中加入水(0.5mL)中的KOH(0.025g，0.448mmol)并在70℃搅拌反应混合物4小时。减压除去乙醇并在乙酸乙酯和水中重构残留物。用EtOAc(3x10mL)萃取有机物，用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压浓缩以得到灰白色固体状的中间体62D(0.03g，96％)。MS(ES)：m/z＝349[M+H]+。未经进一步纯化而将此化合物用于下一步骤。
化合物62：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向中间体62D(0.022g，0.063mmol)、HATU(0.048g，0.126mmol)和DIPEA(0.033mL，0.189mmol)在无水DMF(0.8mL)中的溶液中加入2-氟异烟酸(0.018g，0.126mmol)并在室温搅拌反应混合物16小时。高真空除去DMF，用10％碳酸氢钠溶液淬灭残留物并用DCM(3x30mL)萃取。用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗产物，通过制备性HPLC将其纯化以得到白色固体状的化合物62(0.013g，43％)。MS(ES)：m/z＝472[M+H]+；HPLC保留时间10.64min和9.71min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.83(s，1H)，8.43-8.48(m，2H)，7.94(dd，J＝9.41，0.56Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.49(dd，J＝8.91，5.52Hz，2H)，7.21(t，J＝8.97Hz，2H)，6.91(d，J＝9.41Hz，1H)，4.20(t，J＝6.02Hz，2H)，2.96(t，J＝6.27Hz，2H)，2.07(dd，J＝6.24，3.61Hz，2H)，1.88(d，J＝5.71Hz，2H)。
与化合物62类似，通过使化合物62D与相应的羧酸反应以合成表11中所述的化合物。
表11
方案5
中间体65A：1-亚硝基吡咯烷-2-羧酸
在-5℃向吡咯烷-2-羧酸(10g，87mmol)在HCl(6.6ml，217mmol)和水(34mL)中的搅拌溶液中加入水(10mL)中的亚硝酸钠(8.2g，119mmol)并在5℃继续搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(5x100mL)萃取反应混合物并用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。由苯(20mL)重结晶粗产物以得到褐色固体状的纯中间体65A(6.8g，54％)。MS(ES)：m/z＝145[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.56-7.2(br，m，1H)，5.33(dd，J＝8.03，3.51Hz，1H)，4.22-4.61(m，2H)，3.62-3.74(m，1H)，2.06-2.42(m，4H)。
中间体65B：3-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓
向65A(2.5g，17.35mmol)在甲苯(20.0mL)中的搅拌悬浮液中加入TFAA(2.450mL，17.35mmol)并在室温另外搅拌6小时。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩以得到褐色液体状的中间体65B(1.7g,77％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.15-4.55(m，2H)，2.84-2.99(m，2H)，2.64-2.77(m，2H)。
中间体65C：2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
在微波瓶中向1-乙炔基-4-氟苯(1.2g，9.99mmol)在二甲苯(4.0mL)中的溶液中加入65B(1.27g，9.99mmol)并使用CEM微波合成仪在微波辐射和140℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩。通过硅胶色谱(40g柱，用30％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗化合物。将经收集馏分浓缩到一起以得到褐色固体状的中间体65C(0.56g，28％)。MS(ES)：m/z＝203[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.69-7.90(m，2H)，7.08-7.33(m，2H)，6.43(s，1H)，3.91-4.25(m，2H)，2.86(t，J＝7.28Hz，2H)，2.58(s，2H)。
中间体65D：2-(4-氟苯基)-3-碘-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
向65C(0.3g，1.483mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入NIS(0.401g，1.780mmol)并在室温搅拌2小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用硫代硫酸钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩。通过硅胶色谱(12g柱，用1％甲醇/氯仿洗脱)纯化粗化合物。将经收集馏分浓缩到一起以得到灰白色固体状的中间体65D(0.32g，65％)。MS(ES)：m/z＝329[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.68-7.83(m，2H)，7.18-7.35(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)。
中间体65E：N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向65D(0.3g，0.914mmol)、中间体1I(0.69g，2.286mmol)和碳酸铯(0.75g，2.286mmol)在DMF(3.0mL)和水(1mL)中的脱气溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.045g，0.055mmol)。将反应混合物用氮气脱气10分钟，并在80℃搅拌16小时。用水稀释反应混合物，过滤通过并用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(24g柱，用2％MeOH/氯仿洗脱)纯化残留物以得到灰白色固体状的纯中间体65E(0.27g，78％)。MS(ES)：m/z＝377[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.46-7.56(m，2H)，7.14-7.28(m，2H)，6.92(d，J＝9.04Hz，1H)，4.21(t，J＝7.28Hz，2H)，3.11(t，J＝7.53Hz，2H)，2.56-2.69(m，2H)，2.01-2.14(m，3H)。
中间体65F：6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向65E(0.03g，0.080mmol)在乙醇(2.0mL)中的搅拌溶液中加入水(1.0mL)中的KOH(4.47mg，0.080mmol)并在90℃搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到淡黄色固体状的中间体65F(0.024g，90％)。MS(ES)：m/z＝335[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.42-7.64(m，3H)，7.02-7.27(m，3H)，6.72(d，J＝9.07Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.19(t，J＝7.37Hz，2H)，3.05(t，J＝7.18Hz，2H)，2.58-2.73(m，2H)。
化合物65：2-氟-N-(6-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向中间体65F(0.024g，0.072mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(0.055g，0.144mmol)、DIPEA(0.05mL，0.287mmol)、2-氟异烟酸(0.02g，0.144mmol)并在室温搅拌反应混合物16小时。高真空除去DMF，用10％碳酸氢钠溶液稀释残留物并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物以得到灰白色固体状的65(0.012g，36％)。MS(ES)：m/z＝458[M+H]+；HPLC保留时间15.82min和14.16min(分别为方法E和F)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.81(br.s.，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.93-7.97(m，2H)，7.79(s，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.01(d，J＝9.54Hz，1H)，4.23(t，J＝7.28Hz，2H)，3.09-3.18(m，2H)，2.59-2.72(m，2H)。
与化合物65类似，通过使化合物65F与相应的羧酸反应以合成表12中所述的化合物。
表12
方案6
中间体69A：3-(4-氟苯基)异噁唑-5(4H)-酮
向中间体1A(12g，57.1mmol)和盐酸羟胺(4.36g，62.8mmol)在乙醇(100mL)和水(100mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(3.94g，28.5mmol)并在室温搅拌18小时。减压除去乙醇，过滤分离的黄色固体并干燥以得到中间体69A(8g，78％)。未经进一步纯化而将其用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝178[M-H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.65-7.77(m，2H)，7.11-7.23(m，2H)，3.79(s，2H)。
中间体69B：5-氯-3-(4-氟苯基)异噁唑
向中间体69A(6.0g，33.5mmol)在POCl3(18.73ml，201mmol)中的溶液中加入TEA(5.13ml，36.8mmol)并在120℃搅拌反应混合物2小时。减压除去过量POCl3并用冰淬灭残留物。用Et2O(3x50mL)萃取水层。用10％NaHCO3、盐水洗涤醚层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到褐色固体状的粗产物。通过硅胶色谱(120g柱，用10％EtOAc/己烷洗脱)进一步纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到淡黄色固体状的中间体69B(1.5g，22％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.70-7.80(m，2H)，7.11-7.21(m，2H)，6.45(s，1H)。
中间体69C：5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)异噁唑
用氮气净化中间体69B(200mg，1.012mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(319mg，1.518mmol)、Pd2(dba)3(93mg，0.101mmol)、XPhos(97mg，0.202mmol)和K3PO4(1.518mL，3.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的白色悬浮液10分钟，并在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，过滤通过并在减压浓缩滤液。用水稀释获得的残留物，用EtOAc(3x10mL)萃取。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(120g柱，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到黄色固体状的中间体69C(0.1g，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.75-7.86(m，2H)，7.12-7.18(m，2H)，6.61(tt，J＝3.01，1.63Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.94(t，J＝5.40Hz，2H)，3.84(t，J＝5.52Hz，2H)，2.52(dtt，J＝5.52，2.76，2.76，1.38，1.38Hz，2H)。
中间体69D：3-(4-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑
向中间体69C(0.08g，0.326mmol)在MeOH(4mL)中的脱气溶液中加入10％Pd/C(0.069g，0.065mmol)并在室温和一个大气压的氢气压力下氢化4小时。将反应混合物过滤通过并浓缩滤液以得到灰白色固体状的粗产物。通过硅胶色谱(12g柱，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到白色固体状的中间体69D(0.035g，43％)。MS(ES)：m/z＝248[M-H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.80-7.88(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，6.26(s，1H)，4.10(ddd，J＝11.70，4.24，2.20Hz，2H)，3.56(td，J＝11.80，2.26Hz，2H)，3.23(tt，J＝11.78，3.94Hz，1H)，2.02-2.15(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)。
中间体69E：4-溴-3-(4-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑
向中间体69D(250mg，1.011mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NBS(180mg，1.011mmol)并在室温搅拌18小时。将反应混合物过滤通过并蒸发滤液以得到灰白色固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(24g柱，用20％EtOAc/己烷洗脱)纯化残留物。将经收集馏分浓缩到一起以得到灰白色固体状的中间体69E(0.25g，76％)。MS(ES)：m/z＝327[M-H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.88(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，4.10(ddd，J＝11.70，4.24，2.20Hz，2H)，3.56(td，J＝11.80，2.26Hz，2H)，3.23(tt，J＝11.78，3.94Hz，1H)，2.02-2.15(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)。
中间体69F：N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向中间体69E(180mg，0.552mmol)、中间体1I(500mg，1.656mmol)和K3PO4(0.414mL，1.656mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的脱气白色悬浮液中加入Pd(PPh3)2Cl2(38.7mg，0.055mmol)并在80℃搅拌18小时。将反应混合物过滤通过并在减压浓缩滤液。向该残留物中加水并用EtOAc(3x15mL)萃取。用盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗化合物。通过硅胶色谱(24g柱，用2％甲醇/氯仿洗脱)进一步纯化粗产物。将经收集馏分浓缩到一起以得到灰白色固体状的中间体69F(0.1g，40％)。MS(ES)：m/z＝422[M-H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.46(s，1H)，8.12(br.s.，1H)，7.64(dd，J＝9.29，0.63Hz，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，6.67(d，J＝9.29Hz，1H)，4.06-4.14(m，2H)，3.50(td，J＝11.81，2.16Hz，2H)，3.36-3.44(m，1H)，2.27(s，2H)，2.10-2.16(m，2H)，1.89-1.95(m，3H)。
中间体69G：6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
在0℃向中间体69F(0.1g，0.237mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1,4-二噁烷(0.890mL，3.56mmol)中的4M HCl，并在室温搅拌反应混合物4小时。由反应混合物除去溶剂，加入10％NaHCO3并用乙酸乙酯(3x5mL)萃取残留物。用10％NaHCO3(2x5mL)、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗产物69G(0.09g，82％)，未经进一步纯化而将其用于下一步骤。MS(ES)：m/z＝380[M-H]+。
中间体69：2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟异烟酸(23.24mg，0.165mmol)、HATU(62.6mg，0.165mmol)和DIPEA(0.035mL，0.198mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入中间体69G(25mg，0.066mmol)并在室温搅拌18小时。用水(5mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x5mL)萃取。用水、盐水洗涤经合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到深褐色残留物状的粗产物。通过反相HPLC进一步纯化粗产物以得到灰白色固体状的化合物69(0.005g，14％)。MS(ES)：m/z＝503[M+H]+；HPLC保留时间17.61min和15.11min(分别为HPLC方法E和F)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.81(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，J＝5.52Hz，1H)，8.07(d，J＝9.54Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.02，1.51Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.04(d，J＝9.54Hz，1H)，3.90-3.97(m，2H)，3.40-3.48(m，3H)，1.84-1.91(m，4H)。
与化合物69类似，通过使化合物69G与相应的羧酸反应以合成表13中所述的化合物。
表13