本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法，尤其涉及一种苯乙醇胺a中间体的制备方法。
背景技术：
β-苯乙醇胺类化合物是一类著名的肾上腺素兴奋剂，其生物活性已有诸多报道。许多此类药物已经被用作治疗气管炎支气管炎和哮喘。除了作为治疗药物使用，β-肾上腺受体兴奋剂也被非法用作增长促进剂，或者用于提升运动员的机能或者用于改善牲畜营养分配。这类化合物能够减少牲畜的脂肪的形成，增加蛋白质的合成，从而增加瘦肉的比例，改善肉类产品的质量。但是，此类药物或其代谢物在牲畜体内的残留对人类的健康造成了极大的伤害。这类伤害主要集中在心血管和中枢神经系统，包括心悸、心动过速、神经过敏、肌肉震颤和精神错乱。如，苯乙醇胺a(phenylethylamine，pea)，又称为克伦巴胺，学名为2-[4-(4-硝基苯基)丁基-2-基氨基]-1(4-甲氧基苯基)乙醇，其结构式如下，是一种具有极强生理效果的肾上腺素兴奋剂，也是目前在中国被非法使用最多的一种禁用的饲料添加剂。自2010起，pea已经被国家农业部1519号文件列为禁用饲料添加剂。
为了保证食品安全和公众健康，有必要针对苯乙醇胺类化合物对食品特别是牲畜类产品中进行检测，常用的检测方法有高效液相色谱法、气相色谱-质谱联用、液相色谱+质谱联用、免疫检测分析等方法，其中上述化合物的标准品作为参照物非常重要，在一些苯乙醇胺类化合物，如pea的合成中，需要4-(4-硝基苯基)丁-2-胺反应制备上述苯乙醇胺类化合物或其中间体。
对4-(4-硝基苯基)丁-2-胺作逆向合成推导，可得到合成路线如下：
其中，步骤(1)和(2)可在氢化纳或碳酸钾存在下，对硝基苄溴与乙酰乙酸乙酯反应生成α-位烷基化的乙酰乙酸乙酯，然后在酸性条件下水解和脱羧实现，但现有技术中未见报道步骤(3)的反应，专利us4,690,951中公开了利用以雷尼镍为催化剂，甲基-2-(4-苄氧基苯基)乙基酮与无水氨在高压条件下合成1-甲基-3-(4-苄氧基苯基)丙胺的反应，其中所用气压高达300psi，大约相当于20个大气压，反应条件苛刻，且上述路线步骤较多，不利于产品的放大生产。
4-(4-硝基苯基)丁-2-胺还可利用1-甲基-3-苯基丙胺进行硝化反应得到，硝基上位的选择性不易控制，反应可能产生邻位硝化产物和双取代产物等杂质，且目标产品与杂质常为异构体，分离纯化较困难，纯化的目标产品收率较低，且纯化步骤也会增加目标产物合成的步骤和时间，影响反应总收率。
技术实现要素：
为克服现有技术的不足，本发明提供一种苯乙醇胺类化合物中间体，所述的中间体如式ⅰ所示，
其中，r1、r4-5独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳基；
r2-3独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳基；或，r2和r3与所连接的苯环一起形成稠合的芳杂环体系；
x选自：f、cl、br、i；
r6选自：h、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳烷基。
优选的，r1-5独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：h、or6、x、nh2、c1-c3的羟烷基、cf3；
优选的，x为f或cl；
优选的，r6选自：h、c1-c6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：h、甲基、乙基、叔丁基、苄基；
在本发明的一个优选实施例中，所述的r1-2和r4-5为h，r3为och3，如式ⅱ所示，所述的苯乙醇胺类化合物中间体为pea中间体：
本发明还提供一种上述苯乙醇胺类化合物中间体的制备方法包括：
(1)将1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂进行硝化反应得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物；
(2)取步骤(1)得到的混合物与式ⅲ的式ⅲ的化合物反应，分离，得到式ⅰ的苯乙醇胺类化合物中间体，反应路线如下所示：
其中，r1、r4-5独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳基；
r2-3独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳基；或，r2和r3与所连接的苯环一起形成稠合的芳杂环体系；
x选自：f、cl、br、i；
r6选自：h、c1-c10的取代或未取代的烷基、c6-c12的取代或未取代的芳烷基。
优选的，r1-5独立地选自：h、or6、x、nh2、c1-c6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：h、or6、x、nh2、c1-c3的羟烷基、cf3；
优选的，x为f或cl；
优选的，r6选自：h、c1-c6的取代或未取代的烷基、取代或未取代的苯基；更优选自：h、甲基、乙基、叔丁基、苄基；
在本发明的一个优选实施例中，所述的r1-2和r4-5为h，r3为och3，即式ⅲ的化合物为4-甲氧基扁桃酸。
步骤(1)中，优选的，所述的硝化反应包括：加入硝化试剂后，控制体系温度，滴加1-甲基-3-苯丙胺进行反应；
优选的，所述1-甲基-3-苯丙胺与硝化试剂的摩尔比为1:1-20，更优选为1:10-20，进一步优选为1:12-16；
优选的，所述的硝化试剂选自：硝酸、硝酸与硫酸的混酸、硝酸与冰醋酸酐的混合物、硝酸与醋酸酐的混合物、硝酸与五氧化二磷的混合物，所述的硝酸包括浓硝酸和发烟硝酸；更优选的，所述的硝化试剂为发烟硝酸；
优选的，所述的硝化反应的温度为-10～-40℃；更优选为-20～-30℃，最优选为-20℃；
实验中发现1-甲基-3-苯丙胺与浓硝酸在室温条件下进行硝化反应时反应不完全，收率不高；1-甲基-3-苯丙胺与发烟硝酸在0℃反应易产生邻对位的双硝基取代产物，单取代物的收率不高，降低反应温度有利于反应得到单取代产物；
优选的，所述的滴加的时间为2-6小时，优选为3-5小时；
优选的，所述的反应时间为3-6小时，优选为4-5小时；
在本发明的一个优选实施例中，硝化反应的条件为：硝化试剂为发烟硝酸，反应温度为-20℃；
优选的，所述的步骤(1)还包括分离步骤，所述的分离包括反应结束后将反应体系碱化和萃取的步骤；
在本发明的一个更优选的实施例中，所述的步骤(1)具体包括：加入发烟硝酸，冷却到-20℃，逐滴加入1-甲基-3-苯丙胺，滴加完毕后继续反应；反应结束后将混合物在快速搅拌下倾倒到碎冰中，用氢氧化钠碱化到ph11，用二氯甲烷萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，旋干溶剂，得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁2-胺的混合物。
步骤(2)中，优选的，所述步骤(1)的混合物与式ⅲ的化合物的摩尔比为1:0.5-2；更优选为1:0.8-1.2；最优选为1:1；
优选的，所述步骤(2)的反应体系中还包括缩合剂，或，缩合剂与缩合活化剂和/或碱；
优选的，所述的缩合剂选自：dcc、dic、edc、edic、hatu、hbtu、hctu、hapyu、hbpyu、tbtu、tstu、tntu、bop、pybop、pyaop、dpp-cl、decp、dppa、mpta、bop-cl、三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-nbs、三(2,6-二甲氧基苯基)铋、及其盐；更优选自：dic、edc、edic、hatu、hbtu、pybop、pyaop、及其盐；进一步优选自：edc、edic、hatu、pybop、及其盐；
优选的，所述的缩合活化剂选自：dmap、4-ppy、hobt、hoat、hosu、nhpi、nhni、pfpoh；更优选自：dmap、4-ppy、hobt；
优选的，所述的碱选自：tea、diea；
优选的，所述的步骤(1)的混合物或式ⅲ的化合物与缩合剂的摩尔比为1:0.5-2.5，更优选为1:1.0-2.0；
优选的，所述的步骤(1)的混合物或式ⅲ的化合物与缩合活化剂的摩尔比为1:0.5-2.5，更优选为1:1.0-2.0；
优选的，所述的步骤(1)的混合物或式ⅲ的化合物与碱的摩尔比为1:1-3，更优选为1:1.5-2.5；
在本发明的一个实施例中，所述的步骤(2)的反应体系中还包括缩合剂和缩合活化剂；
在本发明的一个优选实施例中，所述的步骤(2)的反应体系中还包括缩合剂edc.hcl、缩合活化剂hobt。
优选的，所述步骤(2)的反应体系中还包括溶剂；
优选的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、dmf；
优选的，所述的分离包括重结晶除去少量邻硝基杂质化合物
优选的，所述的分离中，重结晶可进行一次或多次；
优选的，所述的重结晶为使用dmf重结晶；更优选为用dmf重结晶三次；
优选的，步骤(2)的反应温度为20-30℃，更优选为室温；
优选的，步骤(2)的反应时间为24-72小时，更优选为40-50小时；
在本发明的一个优选实施例中，所述的步骤(2)包括：将步骤(1)得到的混合物、4-甲氧基扁桃酸、edc.hcl、hobt溶解在二氯甲烷中，室温搅拌48小时，将反应后的混合物用水洗，有结晶析出，过滤，保留滤渣，滤液干燥，旋干溶剂，所得油状物用乙腈冲洗，将其与滤渣合并，用dmf重结晶三次，以除去少量邻硝基杂质，得到式ⅱ的中间体。
本发明中，步骤(2)中的式ⅲ的化合物可使用市售产品，也可使用其他原料合成得到，如4-甲氧基扁桃酸，可直接使用市售产品，也可以4-甲氧基苯甲醛在碱性条件下与氯仿反应来合成制备。
本发明还提供一种苯乙醇胺类化合物的制备方法，包括将上述中间体还原的步骤。
本领域技术人员可知，上述的还原反应为典型的将羰基还原为亚甲基的反应，可采用经典的clemmensen还原法、wolff-kishner-黄鸣龙还原法、et3sih-bf3或et3sih-tfa法、lah-alcl3或lah法、催化氢化法、nabh4-tfa法等。
在本发明的一个实施例中，所述的还原反应包括使用硼烷-二甲硫醚络合物还原的步骤。
本发明还提供一种所述的苯乙醇胺类化合物中间体及其制备方法在食品检测和制备药物中的应用。
优选的，上述应用中，所述的苯乙醇胺类化合物中间体为式ⅱ的pea中间体；
优选的，所述的食品为牲畜类产品。
本发明提供的苯乙醇胺类化合物的制备方法，操作简单，路线较短，步骤较少，其中中间体的制备过程中，硝化反应所产生的邻位硝基杂质可以不经分离，反应生成相应酰胺后，可轻易除去相应的邻位硝基杂质，反应收率和产品纯度都较高，利于产品的工业化生产。
附图说明
图1所示为本发明实施例4提供的苯乙醇胺a产品的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：4-甲氧基扁桃酸的制备
将4-甲氧基苯甲醛(109g，800mmol)、氯仿(140ml)和苄基三乙基氯化铵(9.12g，40mmol)加到1l三口瓶中，所得溶液加热到58℃，保持10分钟直到固体全部溶解,然后将50％氢氧化钠水溶液(200ml)逐滴加到反应瓶中，滴加完毕后继续在58℃反应30分钟。将反应物冷却到大约5℃，用50％硫酸酸化，所得水溶液用乙醚萃取(3×1l)。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得乳白色固体164.1g(收率：90％)。1hnmr图谱显示与文献报道标准图谱完全一致。实施例2：4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的制备
在一1l的三口瓶中加入发烟硝酸(500ml)，将反应瓶用乙醇/干冰冷却到-20℃，然后将1-甲基-3-苯丙胺(130ml，803mmol)逐滴加入到反应瓶中，在滴加过程中反应温度一直保持在-20℃，滴加完毕后继续反应30分钟，整个滴加过程大约需要4小时。反应结束后将混合物在快速搅拌下倾倒到碎冰中(1kg)。用50％氢氧化钠碱化到ph11，用二氯甲烷萃取(3×1l)。有机相用无水碳酸钾干燥，旋干溶剂，得到4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物，产品为淡黄色油状物，重140.2g(收率：89％)。
4-(4-硝基苯基)丁-2-胺：1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),8.22-8.11(m,2h),7.42-7.30(m,2h),6.17-6.00(s,1h),4.15-4.00(m,1h),2.84-2.69(m,2h),1.98-1.78(m,2h),1.29(d,j＝6.67hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),148.77,129.36,124.08,46.29,37.78,37.696,32.41,32.39,32.36,20.68。
实施例3：pea中间体的制备
将实施例2制备的4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物(34.2g，176mmol)、实施例1制备的4-甲氧基扁桃酸(32g，176mmol)、edc·hcl(52g，270mmol)、hobt(36.5g，270mmol)溶解在二氯甲烷(300ml)中，室温搅拌48小时直到薄层色谱显示反应已经完成。将反应后的混合物用水洗(2×300ml)，有部分产品结晶析出，过滤，得到第一批产品13.3g。滤液用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，所得油状物用乙腈(50ml)冲洗，得到第二批产品29.9g。把两批产品合并，用dmf重结晶三次，以除去少量邻硝基杂质，得到27.6g(收率：44％)不含邻硝基杂质的纯品。
1hnmr:(300mhz,dmso,δ＝ppm),8.17-8.07(2h,m),7.37-7.29(2h,m),7.25-7.19(2h,m),6.96-6.88(2h,m),5.89-5.79(1h,m),5.02-4.95(1h,m),4.13-3.98(1h,m),3.81(3h,s),3.49-3.41(1h,m),2.64-2.52(2h,m),1.78-1.65(2h,m),1.18(3h,d,j＝6.67hz).13cnmr:(75mhz,dmso,δ＝ppm),172.46,159.28,151.17,146.42,134.36,130.21,128.40,124.05,113.99,73.68,55.71,44.17,37.73,32.34,21.38。
实施例2制备得到的4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的异构体混合物，分离困难，通过制备薄层色谱、硅胶柱色谱、做成叔丁氧甲酰胺衍生物都没有达到满意的分离效果。但直接以该混合物为原料，与对甲氧基扁桃酸反应生成相应的酰胺化合物，经过重结晶即可实现混合物的分离，且分离效果好，产物纯度高。
实施例4：苯乙醇胺a的制备
将实施例3制备的pea中间体(35.8g，100mmol)溶解在无水四氢呋喃(400ml)中，用冰盐浴冷却到5℃，然后在氮气保护下将2m硼烷-二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液(200ml)逐滴加入到反应体系中。加完后将反应体系逐渐升温到70℃，继续反应5小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。在将反应体系冷却到5℃，用甲醇(30ml)淬灭反应。旋干溶剂，所剩油状物用乙腈重结晶，得到26.2g(收率：76％)产品。
1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),8.04(2h,d,j＝8.62hz),7.36-7.20(4h,m),6.80(2h,d,j＝8.64hz),6.15-5.97(1h,s),5.14-5.03(1h,m),3.77(3h,s),3.14-3.02(1h,m),3.00(2h,m),2.89-2.72(2h,m),2.00-1.85(1h,m),2.22-2.10(1h,m),1.33(3h,d,j＝6.43hz).13cnmr:(75mhz,dmso,δ＝ppm),159.31,150.50,134.79,129.34,127.22,123.94,114.03,71.75,55.52,54.38,52.32,8.71,32.55,20.82。
将所得最终产品用高效液相色谱进行分析，色谱条件为：c-18反相硅胶柱，流动相：乙腈/水＝9：1，检测波长：278nm。高效液相色谱的谱图如图1，其中第9号谱峰(从左向右计)为产品峰。用归一化方法求得产品纯度，如表1所示，计算得到产品纯度为99.6％。
表1：苯乙醇胺a产品的高效液相色谱归一化纯度
据上可知，本申请提供的苯乙醇胺a的制备方法反应，步骤少，操作简单，反应收率高，产品纯度高。
实施例5：4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的制备
将实施例2制备的4-(4-硝基苯基)丁-2-胺和4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺的混合物(9.0g，46mmol)、三乙胺(5.1g，50mmol)溶解在无水二氯甲烷(100ml)中，用冰盐浴冷却到5℃。在氮气保护下将三氟乙酸酐(10.6g，50mmol)逐滴加入到反应体系中，在5℃时搅拌2小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。将反应液用水洗涤(2×60ml)，用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，所剩油状物用硅胶柱，用石油醚/乙酸乙酯(9:1)为淋洗剂，得到n-[4-(4-硝基苯基)丁-2-基]-三氟甲基-甲酰胺纯品4.4g(收率：33％)和n-[4-(2-硝基苯基)丁-2-基]-三氟甲基-甲酰胺纯品0.41g。
n-[4-(4-硝基苯基)丁-2-基]-三氟甲基-甲酰胺：1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),8.22-8.11(m,2h),7.42-7.30(m,2h),6.17-6.00(s,1h),4.15-4.00(m,1h),2.84-2.69(m,2h),1.98-1.78(m,2h),1.29(d,j＝6.67hz,3h).13cnmr:(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),148.77,129.36,124.08,46.29,37.78,37.69,32.41,32.39,32.36,20.68。
n-[4-(2-硝基苯基)丁-2-基]-三氟甲基-甲酰胺：1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),7.96(d,j＝8.14hz,1h),7.59-7.50(m,1h),7.42-7.32(m,1h),6.32-6.18(m,1h),4.21-4.05(m,1h),3.07-2.77(m,2h),1.99-1.82(m,2h),1.30(d,j＝6.64hz,3h).13cnmr:(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),149.52,137.65,133.17,132.09,127.17,124.93,100.42,47.14,41.22,30.25,24.24。
将上步制备得到的n-[4-(2-硝基苯基)丁-2-基]-三氟甲基-甲酰胺(0.40g,1.4mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％k2co3水溶液(1ml)，所得混合物加热回流2小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。旋干溶剂，残留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，用水洗(2×20ml),用无水碳酸钾干燥，将溶液用一根装填有氧化铝的短柱过滤，得4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺0.19g(收率：70％)。
1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),7.89(dd,j＝8.07,1.10hz,1h),7.51(m,1h),7.35(dd,j＝7.88,2.54hz,2h),3.03-2.83(m,3h),1.65(d,j＝6.53hz,2h),1.13(d,j＝6.32hz,3h).13cnmr:(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),136.44,133.69,132.43,127.81,125.37,46.68,37.40,30.30,20.66。
实施例6：邻硝基苯乙醇胺杂质的制备
参考实施例3的步骤，利用实施例5制备的4-(2-硝基苯基)-丁-2-胺(邻硝基杂质化合物1)制备邻硝基杂质化合物2(如上式中所示)。
1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),7.86(1h,d,j＝8.12hz),7.43(1h,m),7.34-7.25(2h,m),7.20(1h,d,j＝7.66hz),6.82(2h,d,j＝8.63hz),6.59(1h,d,j＝8.87hz),4.36(1h,d,j＝3.46hz),4.92(1h,d,j＝3.29hz),4.05-3.91(1h,m),3.73(1h,s),2.90-2.76(1h,m),2.75-2.60(1h,m),1.79-1.63(2h,m),1.14-1.07(3h,d,j＝6.43hz).13cnmr:(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),172.41,159.88,149.19,137.01,133.46,132.48,132.16,128.32,127.44,125.05,114.38,74.05,55.49,45.40,38.07,30.31,21.15。
参考实施例4的步骤，利用上步制备的邻硝基杂质化合物2制备邻硝基杂质化合物3(如上式中所示)。
1hnmr:(300mhz,cdcl3,δ＝ppm),7.93-7.84(1h,m),7.55-7.46(1h,m),,7.29(4h,dd,j＝14.88,6.26hz),6.87(2h,d,j＝8.39hz),4.68-4.59(1h,m),3.79(3h,s),2.91(2h,s),2.79-2.70(2h,m),2.64-2.53(1h,m),1.81-1.61(2h,m),1.13(3h,d,j＝6.31hz).13cnmr:(75mhz,cdcl3,δ＝ppm),159.24,149.47,137.66,134.87,132.17,127.28,127.25,127.24,124.99,113.99,72.24,55.50,54.89,53.33,38.24,29.96,20.93。
上步制备得到的邻硝基杂质化合物2和3可用于实施例1-4的制备方法得到的苯乙醇胺a产品的杂质鉴定。
实施例7：4-(4-硝基苯基)丁-2-胺的制备
根据现有技术制备4-(4-硝基苯基)丁-2-胺。
将乙酰乙酸乙酯(13.0g，100mmol)、氢化钠(4.0g，60％，100mmol)悬浮在无水四氢呋喃(300ml)中，用冰盐浴冷却到10℃，然后再氮气保护下将4-硝基苄溴(21.6g，100mmol)的50ml四氢呋喃溶液逐滴加入到反应体系中，在10℃冰水浴中继续搅拌2小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。旋干溶剂，用水(200ml)淬灭未反应的氢化钠。所得水溶液用乙酸乙酯(2×200ml)，萃取，用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，所得固体用乙醇重结晶，得纯品18.0g(收率：70％)。1hnmr数据与文献报道完全一致。
将上述步骤(1)制得的产物(13.3g，50mmol)、乙酸(100ml)和浓盐酸(50ml)混合均匀，加热回流18h小时，直到薄层色谱显示反应已经完成。所含乙酸尽量旋干，所剩残留物用水(200ml)溶解，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，用无水硫酸镁干燥。旋干溶剂，得到9.0g(收率：93％)淡黄色油状物。1hnmr数据与文献报道完全一致。
参考专利us4,690,951中实施例3的方法制备4-(4-硝基苯基)丁-2-胺，反应条件需以雷尼镍为催化剂，高压无水氨气为反应物，其中所用气压高达300psi(20大气压)，反应条件苛刻，不易实现和控制。
上述4-(4-硝基苯基)丁-2-胺的制备步骤较多，影响整个制备步骤的总体收率，且反应条件苛刻，均不利于产品的放大生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。