本发明属于制药技术领域，涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物。
背景技术：
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，pi3k)属于脂质激酶家族，根据其结构、调节作用以及脂类底物特异性的不同,分为三大类(i、ii和iii)。目前研究最为深入的为i类pi3k，它包含4个亚型(pi3kα、pi3kβ、pi3kδ和pi3kγ)，其中pi3kα和pi3kβ两个亚型广泛存在于各类细胞中，而另两个亚型pi3kδ和pi3kγ则主要分布在白细胞中(vanhaesebroeck等，trendsbiochemsci.，2005，30(4)：194-204)。作为受体酪氨酸激酶(rtk)和g蛋白偶联受体(gpcr)的主要下游效应器，pi3k通过催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(pip2)产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(pip3)，从而将各种生长因子及细胞因子的信号传导至细胞内。pip3为细胞内的第二信使可激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(proteinkinaseb，akt)以及下游的效应器包括哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)而调控多种细胞功能。
pi3k所介导的信号通路的异常/过度活跃与多种疾病相关。例如pi3k对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的作用，特别是编码p110α的基因pik3ca在大多数肿瘤中如乳腺癌、肺癌、肠癌、卵巢癌、头颈部癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、消化道肿瘤和白血病等出现大量扩增和变异(zhao等，nat.drugdiscov.rev.2009,8:627-644)。2014年fda批准了pi3kδ抑制剂idelalisib(gilead)用于治疗慢性淋巴细胞白血病(cll)、复发性滤泡b细胞非霍奇金淋巴瘤(fl)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(sll)。还有一些pi3k抑制剂正在进行抗肿瘤方面的临床试验，如bkm120(novartis，iii期)，bay80-6946(bayer，iii期)，pf-05212384(pfizer，ii期)等。除肿瘤外，pi3k对炎症、免疫性病症、心血管病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍和神经疾病也有重要的调节作用，一些化合物如gsk2269557(慢性阻塞性肺病，临床ii期)、gsk2126458(特发性肺纤维化，临床i期)、ucb-5857(原发性干燥综合征，临床ii期)和rv-1729(慢性阻塞性肺病，临床i期)等针对这些疾病已进入到了临床试验阶段。
pi3k已成为了非常有吸引力的药物靶标，但还需要研发更安全有效的pi3k抑制剂用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种新的pi3k抑制剂，其对i类pi3k，包括pi3kα、pi3kβ、pi3kγ和/或pi3kδ，特别是pi3kα有较强的抑制活性，从而对由pi3k介导的疾病，如癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病具有更好的预防和/或治疗效果。
一方面，本发明提供了一种式(i)所示的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
r1选自c1-3烷基、c1-3烷基羰基或环丙基甲基；
l选自一个单键或c1-3亚烷基，其中所述c1-3亚烷基任选地被一个或多个ra取代；
ra选自卤素或c1-3烷基；
r2选自c1-3烷基、3-7元环烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、c1-3烷基、氨基、c1-3烷基氨基、二(c1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或c1-3烷氧基；
环a选自3-7元环烷基或3-7元杂环烷基；
r3选自c1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3烷基氨基或二(c1-3烷基)氨基；
m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，r3可为相同或不同的基团。
优选地，本发明提供了一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
r1选自c1-3烷基、c1-3烷基羰基或环丙基甲基；
l选自一个单键或c1-3亚烷基，其中所述c1-3亚烷基任选地被一个或多个ra取代；
ra选自卤素或c1-3烷基；
r2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被至少一个选自下列的基团取代：卤素、c1-3烷基、氨基、c1-3烷基氨基、二(c1-3)烷基氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或c1-3烷氧基；
环a为3-7元环烷基；
r3选自c1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3烷基氨基或二(c1-3烷基)氨基；
m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，r3可为相同或不同的基团。
优选地，本发明提供了一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
r1为c1-3烷基、c1-3烷基羰基或环丙基甲基；
l选自一个单键或c1-3亚烷基，其中所述c1-3亚烷基任选地被一个或多个ra取代；
ra选自卤素或c1-3烷基；
r2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、c1-3烷基、氨基、c1-3烷基氨基、二(c1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或c1-3烷氧基；
环a为3-7元杂环烷基；
r3选自c1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3烷基氨基或二(c1-3烷基)氨基；
m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，r3可为相同或不同的基团。
进一步优选地，本发明提供了一种式(i)所示化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中
r1选自c1-3烷基、c1-3烷基羰基或环丙基甲基；
l选自一个单键或c1-3亚烷基，其中所述c1-3亚烷基任选地被一个或多个ra取代；
ra选自卤素或c1-3烷基；
r2选自苯基或噻吩基，其中所述苯基和噻吩基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、c1-3烷基、氨基、c1-3烷基氨基、二(c1-3烷基)氨基、三氟甲基、二氟甲基、氰基或c1-3烷氧基；
环a选自：
r3各自独立地选自c1-3烷基、卤素、氰基、三氟甲基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3烷基氨基或二(c1-3烷基)氨基；
m为0、1、2、3或4；当m为2、3或4时，r3可为相同或不同的基团。
具体来说，根据本发明优选的化合物如下：
另一方面，本发明还提供了所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体的制备方法，其包括以下步骤：
(1)以化合物a为起始物料，经过溴代反应制备化合物b；
(2)化合物b与三光气反应得到化合物c；
(3)化合物c与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应制备化合物d；
(4)由化合物d被甲基溴化镁进攻得到化合物e；
(5)化合物e与50％氨基腈水溶液反应得到具有喹唑啉骨架的化合物f；
(6)化合物f经2,5-己二酮环化保护，得到化合物g；
(7)化合物g与三氯化铝反应脱除甲基，得到通用中间体h；
(8)中间体h与醇发生mitsunobu反应，或者与卤代物反应，得到化合物i；
(9)化合物i经盐酸羟胺脱保护得到化合物j；
(10)以钠氢或吡啶作为碱，化合物j与卤代烷烃或烷基酰基氯反应得到化合物k；
(11)在suzuki反应条件下，化合物k与取代的吡啶-3-硼酸频哪醇酯偶联得到所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
再一方面，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂；优选地，所述药物组合物还包含除所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐之外的一种或多种预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物活性成分；优选地，所述药物组合物为药学上可接受的用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物制剂。
又一方面，本发明还提供了一种药物制剂，其包含至少一种所述的化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的载体或/或赋形剂；优选地，所述药物制剂选自以下列药物剂型：胃肠道外给药制剂，例如注射溶液或混悬剂；经肠给药制剂，例如口服制剂，如片剂或胶囊剂；局部给药制剂，例如洗剂、凝胶、软膏、乳剂、经鼻给药制剂、栓剂、经皮给药制剂或眼用制剂。
又一方面，本发明还提供了所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、或者所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的药物中的用途。换言之，本发明提供了一种预防和/或治疗癌症、免疫性疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能障碍或神经疾病的方法，该方法包括给予有需要的受试者预防和/或治疗有效量的所述化合物、其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，或者所述药物组合物。
以下就本发明所使用的部分术语定义如下，其它未定义的术语具有所属技术领域技术人员公知的含义。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
c1-3亚烷基是指具有1-3个碳原子的饱和的直链或支链二价烃基。此类基团的实例包括但不限于：亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)。
c1-3烷基指具有1至3个碳原子的直链及支链饱和脂族烃基基团。此类基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基。
3-7元环烷基指具有3至7个碳环原子的饱和的单环、稠合、螺环或多环结构。此类基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基及环庚基。
3-7元杂环烷基是指具有3至7个环原子的饱和或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和或叁键)的碳环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。3-7元饱和杂环烷基的具体实例包括但不仅限于：氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；优选氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
c1-3烷氧基是指-o-烷基，其中该烷基含有1至3个碳原子且为直链、支链或环状。此类基团的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
芳基是指单环或双环的芳香性碳环基团，其通常具有6-10个碳原子；例如苯基或萘基。优选苯基。
杂芳基是指单环的5-或6-元芳香性杂环基，包括但不限于：5-元杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)和噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)，以及6-元杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，以及双环基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(chinocalinyl)、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基。优选的杂芳基基团是噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
单键是指其连接的两个基团直接相连，比如o-l-r中l代表单键时表示该结构实际上是o-r。
“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选地被卤素取代的烷基”意味着卤素可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素取代的情形和烷基不被卤素取代的情形。
若基团，例如“r3”在式中描绘为“漂浮””于环a上：
是指“r3”可归于环系的任何原子，只要形成稳定结构，认为环原子中一个环原子上被描绘、暗示或明确定义的氢被取代。
本发明所述的化合物可以含有一个或多个手性中心，其以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及它们的混合物(如外消旋混合物)均在本发明的范围内。
本发明所述的化合物包括其几何异构体。例如，若本发明的所述化合物含有双键或稠环，这些化合物可存在几何异构体，则它们的顺式、反式形式以及顺式和反式的混合物均包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物包括其互变异构体。互变异构体是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺互变异构化。
本发明所述的化合物还包括其同位素标记化合物，其中一个或多个原子被天然发现的具有相同原子序数、但是不同原子质量或质量数的原子替代。实例包括但不限于：氢同位素2h和3h；碳同位素11c、13c和14c；氯同位素36cl；氟同位素18f；碘同位素123i和125i；氮同位素13n和15n；氧同位素15o、17o和18o；磷同位素32p和硫同位素35s。
本发明所述的化合物或其盐的各种水合物和溶剂合物以及其多晶型(polymorphisms)也包括在本发明的范围内。
本发明所述的化合物的前药也包括在本发明的范围内。本发明所述的化合物的某些衍生物自身具有较弱药理活性或没有药理活性，但当这些衍生物给至体内或给至身体上时，它们可通过例如水解断裂等方式被转化成具有药理活性的本发明所述的化合物，这些衍生物称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14,acssymposiumseries(t.higuchiandw.stella)和bioreversiblecarriersindrugdesign,pergamonpress,1987(ed.e.b.roche,americanpharmaceuticalassociation)中找到。
本发明所述的化合物包括其药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理活性的盐。berge等人在j.pharma.sci.,1977,66,1-19中详细描述了医药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文中。本发明所述的化合物可以含有足够的酸性基团、足够的碱性基团或兼具这两种类型的功能基团，并相应地与一些无机或有机碱、或无机和有机酸反应形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明所述的化合物在作为药物使用时，通常是以药物组合物的形式给药。因此，本发明所述的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也包括在本发明的范围。本文所用的载体、助剂、赋形剂包括适合于期望的特定剂型的任意的和所有的溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在remington：thescienceandpracticeofpharmacy，21stedition，2005，ed.d.b.troy，lippincottwilliams&wilkins，philadelphia，和encyclopediaofpharmaceuticaltechnology，eds.j.swarbrick和j.c.boylan，1988-1999，marceldekker，newyork中，公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术，将它们的内容都通过参考引入本文。
本发明所述的组合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。特别是经以下列形式给药：胃肠道外，例如以可注射溶液或混悬剂形式；经肠，例如口服，例如以片剂或胶囊剂形式；局部，例如以洗剂、凝胶、软膏或乳剂形式或以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部给药的另一种形式是给药于眼。
药物组合物可以以固体、半固体、液体或气态形式施用，或可呈干燥的散剂，诸如冻干形式。药物组合物可包装为便于传递的形式，包括例如固体剂型，诸如胶囊、药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、团粒、丸剂、含片及锭剂。包装的类型一般将取决于施用途径。也涵盖可植入的持续释放的制剂，以及经皮制剂。
能够作为药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羊毛脂、糖类(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇；和磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁。根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明所述的化合物可以单独使用或与其它治疗本发明所述的疾病或病症(例如癌症)的治疗剂联合使用。在某些实施方案中，本发明所述的化合物与具有抗高度增殖性质或用于治疗高度增殖性疾病(例如癌症)的第二种化合物在药物组合制剂中联合，或作为联合治疗在给药方案中联合。药物联合制剂或者定量给药方案的第二化合物优选具有与本发明所述化合物互补的活性，以使它们不会相互产生不利影响。这样的化合物适当地以对计划目的有效的量存在于组合中。在一个实施方案中，本发明的化合物与其他抗肿瘤药物联合。所述抗肿瘤药物包括：烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、氮芥、马法兰、瘤可宁、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯、喜树碱、拓扑替康、依立替康；抗生素类，包括但不仅限于茴环霉素、放线菌素d、柔红霉素、阿霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素；抗微管或抗有丝分裂剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗代谢物类，包括但不仅限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯嘌呤(mecaptopurine)，硫鸟嘌呤，及吉西他滨；抗体类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；激素类，包括但不仅限于来曲唑(letrazole)、伏罗唑(vorazole)、他莫西芬、托瑞米芬，氟维司群、氟他胺、尼鲁米特，曲普瑞林；激酶抑制剂类，egfr激酶抑制剂，包括但不仅限于吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、阿法替尼(afatinib)；vegfr抑制剂，包括但不仅限于索拉非尼(sorafenib)、瑞格菲尼(regorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、凡德他尼(vandetanib)、阿昔替尼(axitinib)；alk抑制剂，包括但不仅限于克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)、alectinib；bcr-abl抑制剂，包括但不仅限于伊马替尼(imatinib)、帕纳替尼(ponatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)；btk抑制剂，包括但不仅限于依鲁替尼(ibrutinib)；b-raf抑制剂，包括但不仅限于维罗非尼(vemurafenib)；细胞周期蛋白依赖性激酶cdk4/6抑制剂，帕博西尼(palbociclib)；mtor抑制剂，包括但不仅限于雷帕霉素(rapamycin)、依维莫司(everolimus)；去乙酰化酶抑制剂，包括但不仅限于伏立诺他(vorinostat)；pd1/pdl1抗体，keytruda(pembrolizumab)、opdivo(nivolumab)。
附图说明
图1是肿瘤生长曲线，其显示了实施例4对人胃癌hgc-27在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，其对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或是等同替代均包括在本发明的保护范围内。
在以下实施例中，除非另有结构式或化学名称注释，具有单一手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另有结构式或化学名称注释，那些具有两个或两个以上手性中心的分子以非对映异构体的外消旋混合物形式存在。单一对映异构体/非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。
制备方法
本发明所述的化合物可以根据本文中的合成方案和/或本领域熟知的技术来合成。例如，本发明提供的化合物可以根据以下通用合成方法制备。
通用合成方法
具体地，通用合成方法中，本发明所述的喹唑啉类化合物可以通过11步反应制备。例如，起始物料a经溴代反应转化为化合物b，其与三光气反应得到化合物c。化合物c与n,o-二甲基羟胺盐酸盐反应得到化合物d，其被甲基溴化镁进攻生成化合物e。化合物e与50％氨基腈水溶液反应得到具有喹唑啉骨架的化合物f，再通过与2,5-己二酮环化而保护其氨基基团。所得化合物g与三氯化铝反应脱除甲基，得到通用中间体h。中间体h与各种醇发生mitsunobu反应，或者与各种卤代物反应，得到化合物i，其经盐酸羟胺脱保护得到化合物j。以钠氢或吡啶作为碱，化合物j与卤代烷烃或烷基酰基氯反应得到化合物k。在本领域技术人员已知的suzuki反应条件下，化合物k与取代的吡啶-3-硼酸频哪醇酯偶联得到化合物1-15。
实施例
制备实施例
本发明所述的化合物可以根据本文中一个或多个合成方案和/或本领域熟知的技术来合成。本领域技术人员应认识到，本发明中详细描述的某些实施方式的合成方法，可容易适用于合成其他实施方式。在一些实施方式中，本文所述的化合物可以通过本领域熟知的合成方法的适当组合来制备。许多起始物料和其他试剂可购自商业供应商，例如阿法埃莎(中国)化学有限公司，或使用本领域常用的合成方法容易地制备。
1hnmr谱在400mhz或500mhz下操作的仪器上记录。hnmr谱以溶液形式获得(以ppm报道)，使用cdcl3(7.26ppm)或dmso-d6(2.50ppm)或内标四甲基硅烷(0.00ppm)作为参考标准。当报导峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)。给出的偶合常熟以赫兹(hz)计。
需要时，非限制性示例性化合物的(r)-和(s)-异构体，如果存在，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐或复合物，其可通过例如结晶而分离；通过形成非对映异构性衍生物，其可通过例如结晶或色谱而分离；使一个对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，继而分离经修饰的和未经修饰的对映异构体；或在例如手性色谱柱的手性环境中进行色谱分离。供选择地，具体的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化为另一个来制备。
在以下制备方法及实例中，“ac”是指乙酰基，“me”是指甲基，“et”是指乙基，“ph”是指苯基，“h2o”是指水，“pe”是指石油醚，“etoac”是指乙酸乙酯，“meoh”是指甲醇，“etoh”是指乙醇，“dmf”是指n,n-二甲基甲酰胺，“cdcl3”是指氘代氯仿，“dmso-d6”是指氘代二甲亚砜，“nmp”是指1-甲基-2-吡咯烷酮，“dcm”是指二氯甲烷，“dce”是指1,2-二氯乙烷，“thf”是指四氢呋喃，“hcl”是指盐酸，“tsoh”是指对甲苯磺酸，“alcl3”是指三氯化铝，“tea”是指三乙胺，“nbs”是指n-溴代丁二酰亚胺，“na2so4”是指硫酸钠，“k2co3”是指碳酸钾，“memgbr”是指甲基溴化镁，“dead”是指偶氮二甲酸二乙酯，“pph3”是指三苯基膦，“pdcl2(dppf)”是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，“ar”是指氩气，“m”是指体积摩尔浓度，“rt”是指室温，“min”是指分钟，“h”是指小时，“ml”是指毫升，“mmol”是指毫摩尔，“μm”是指微摩尔，“nm”是指纳摩尔，“℃”是指摄氏度。
通用中间体(h)的制备
步骤1：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(b)的制备
在20min内将nbs(28.04g，157.5mmol)分5批加到2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(a)(25.08g，150mmol)于dmf(200ml)中的溶液中。将产生的反应混合物在室温下搅拌2h。用水(2l)稀释反应混合物，用etoac萃取(500ml×4)。用水(500ml×3)和食盐水(500ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩得到产物粗品(b)为黑褐色固体(35g，产率为95％)，不经纯化直接用于下一步。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(d,j＝2.2hz,1h),7.07(d,j＝2.2hz,1h),3.84(s,3h)。
步骤2：6-溴-8-甲氧基-2h-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1h)-二酮(c)的制备
将化合物(b)(35g，142.2mmol)和三光气(32mg，107.8mmol)于无水thf(350ml)中的混合物回流3h。冷却至室温后，过滤收集产生的固体，用pe/etoac溶液(1:1，v/v，200ml)洗涤，干燥得到产物(c)为淡黄色固体(30.78g，产率为80％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),7.56(d,j＝2.0hz,1h),7.55(d,j＝2.0hz,1h),3.92(s,3h)。
步骤3：2-氨基-5-溴-n,3-二甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(d)的制备
将化合物(c)(30.78g，113.12mmol)，n,o-二甲基羟胺盐酸盐(16.55g，169.68mmol)和tea(26.7ml，192.3mmol)于二氧六环(300ml)中的混合物回流过夜。减压蒸去挥发物。用水(500ml)稀释反应混合物，用etoac(200ml×3)萃取。用水(200ml×2)和食盐水(200ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝4:1，v/v)纯化得到产物(d)为黄色油状物(29.73g，产率为91％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.01(d,j＝2.0hz,1h),6.97(d,j＝2.0hz,1h),5.10(brs,2h),3.82(s,3h),3.53(s,3h),3.22(s,3h)。
步骤4：1-(2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯基)乙酮(e)的制备
在-20℃下氩气气氛中向化合物(d)(29.73g，103mmol)于无水四氢呋喃(300ml)中的溶液中，在30min内缓慢滴加甲基溴化镁(1m四氢呋喃溶液，206ml，206mmol)。将产生的反应混合物在-20℃下搅拌30min，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。用水(1l)稀释反应混合物，用etoac(300ml×3)萃取。用水(300ml×2)和食盐水(300ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝15:1，v/v)纯化得到产物(e)为黄色油状物(6.5g，产率为26％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝2.0hz,1h),7.08(d,j＝2.0hz,1h),7.04(s,2h),3.84(s,3h),2.51(s,3h)。
步骤5：6-溴-8-甲氧基-4-甲基喹唑啉-2-胺(f)的制备
将化合物(e)(7.41g，30.36mmol)和浓盐酸(10ml)于50％氨基腈水溶液(74ml)中的混合物在120℃下搅拌15min。将反应混合物冷却至室温，用水(300ml)稀释，过滤收集产生的固体，用水(100ml)和乙醇(30ml)洗涤，干燥得到产物(f)为淡黄色固体(8.00g，产率为98％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.20(d,j＝2.0hz,1h),6.90(brs,2h),3.88(s,3h),2.67(s,3h)。
步骤6：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-8-甲氧基-4-甲基喹唑啉(g)的制备
将化合物(f)(8.00g，29.84mmol)，2,5-己二酮(13.61g，119.36mmol)，和对甲苯磺酸一水合物(0.568g，2.98mmol)于nmp(80ml)和甲苯(80ml)中的混合物在160℃下回流分水6h。将反应混合物冷却至室温，减压蒸去甲苯，用水(400ml)稀释，用etoac萃取(100ml×3)。用水(100ml×3)和食盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝30:1，v/v)纯化得到产物(g)为黄色固体(8.95g，产率为87％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝1.8hz,1h),7.57(d,j＝1.8hz,1h),5.84(s,2h),4.01(s,3h),2.92(s,3h),2.30(s,6h)。
步骤7：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基喹唑啉-8-酚(h)的制备
向化合物(g)(3.27g，9.56mmol)于dce(300ml)中的溶液中加入alcl3(3.83g，28.68mmol)。将产生的反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，用水(300ml)稀释，用dcm萃取(300ml×2)。用水(200ml)和食盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝50:1，v/v)纯化得到产物(h)为黄色固体(2.41g，产率为77％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.64(s,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.44(d,j＝2.0hz,1h),5.84(s,2h),2.91(s,3h),2.29(s,6h)。
实施例1：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(1)
步骤1：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉(i-1)的制备
在室温下氩气气氛中向搅拌着的化合物(h)(3.322g，10mmol)，三苯基膦(3.148g，12mmol)和四氢-2h-吡喃-4-醇(1.226g，12mmol)于无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(2.09g，12mmol)。将产生的反应混合物在室温下搅拌过夜。加入硅胶(10g)，将产生的混合物中减压蒸干。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝10:1，v/v)纯化得到产物(i-1)为黄色油状物(2.097g，产率为50％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04(d,j＝1.9hz,1h),7.70(d,j＝1.8hz,1h),5.86(s,2h),5.01–4.91(m,1h),3.94–3.80(m,2h),3.56(ddd,j＝11.2,8.0,3.2hz,2h),2.92(s,3h),2.36(s,3h),2.09–1.94(m,2h),1.77–1.65(m,2h)。
步骤2：6-溴-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-胺(j-1)的制备
将化合物(i-1)(2.082g，5.0mmol)和盐酸羟胺(1.734g，25mmol)于乙醇(40ml)和水(4ml)中的混合物回流过夜。将产生的混合物减压蒸干，用水(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用dcm(50ml×3)萃取。用水(50ml)和食盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩。残留物经快速柱色谱(硅胶，dcm/meoh＝50:1，v/v)纯化得到产物(j-1)为为黄色油状物(0.667g，产率为39％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),6.85(s,2h),4.82–4.73(m,1h),3.94–3.87(m,2h),3.53–3.45(m,2h),2.65(s,3h),2.05–1.96(m,2h),1.68–1.58(m,2h)。
ms(esi+)m/z337.8,339.8[m+h]+。
步骤3：6-溴-n,4-二甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-胺(k-1)的制备
0℃下将钠氢(60％分散于矿物油中，153mg，3.82mmol)加到化合物(j-1)(517mg)于dmf(50ml)的溶液中。将产生的反应混合物在0℃下搅拌30min，然后加入碘甲烷(217mg，1.53mmol)。将产生的反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(250ml)释反应混合物，用2m盐酸中和，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用水(50ml×2)和食盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速色谱柱(硅胶，dcm/etoac＝4:1)纯化得到产物(k-1)为黄色固体(113mg，21％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.74(d,j＝1.8hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.34(q,j＝4.8hz,1h),4.94–4.76(m,1h),3.99–3.82(m,2h),3.53–3.43(m,2h),2.88(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),2.06–1.88(m,2h),1.77–1.57(m,2h)。
步骤4：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(1)
将化合物(k-1)(35mg,0.1mmol)，n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(51mg，0.12mmol)和2m碳酸钾水溶液(0.15ml，0.63mmol)于1,4-二氧六环(7ml)中的混合物脱气，然后加入pdcl2(dppf)(8mg，0.01mmol)。将产生的反应混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在100℃下氩气气氛中搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)稀释，用盐酸酸化至ph为5-6。分离两相，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)水层。用水(50ml)和食盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经制备薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20:1，v/v)纯化得到产物(1)为黄色固体(40mg，产率为70％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.42(d,j＝2.0hz,1h),7.93(d,j＝2.0hz,1h),7.83–7.66(m,2h),7.63–7.53(m,1h),7.50(s,1h),7.28(q,j＝4.0hz,1h),7.21(dt,j＝8.4,2.0hz,1h),4.97–4.88(m1h),4.01–3.88(m,2h),3.64(s,3h),3.53–3.44(m,2h),2.91(d,j＝4.4hz,3h),2.76(s,3h),2.08–1.90(m,2h),1.81–1.63(m,2h)。
ms(esi+)m/z572.2[m+h]+。
实施例2：n-(5-(2-(乙基氨基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(2)
步骤1：6-溴-n-乙基-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-胺(k-2)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-1)和碘乙烷制备化合物(k-2)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(d,j＝1.6hz,1h),7.41(brs,1h),7.38(d,j＝1.6hz,1h),4.90–4.78(m,1h),3.98–3.82(m,2h),3.52–3.43(m,2h),3.43–3.33(m,2h),2.66(s,3h),2.02–1.90(m,2h),1.73–1.61(m,2h),1.17(t,j＝7.2hz,3h)。
步骤2：n-(5-(2-(乙基氨基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(2)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-2)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(2)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.42(d,j＝2.1hz,1h),7.93(d,j＝2.3hz,1h),7.80–7.69(m,2h),7.59(ddd,j＝10.4,9.6,2.4hz,1h),7.49(d,j＝1.2hz,1h),7.35(t,j＝5.0hz,1h),7.26–7.16(m,1h),4.95–4.87(m,1h),3.98–3.89(m,2h),3.64(s,3h),3.52–3.36(m,4h),2.75(s,3h),2.05–1.92(m,2h),1.80–1.63(m,2h),1.19(t,j＝7.1hz,3h)。
ms(esi+)m/z586.2[m+h]+。
实施例3：n-(5-(2-((环丙甲基)氨基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(3)
步骤1：6-溴-n-(环丙甲基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-胺(k-3)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-1)和环丙甲基溴制备化合物(k-3)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(s,1h),7.51(brs,1h),7.37(d,j＝1.7hz,1h),4.88–4.78(m,1h),3.95–3.83(m,2h),3.55–3.39(m,2h),3.24(t,j＝6.3hz,2h),2.66(s,3h),2.03–1.91(m,2h),1.74–1.59(m,2h),1.15–1.06(m,1h),0.45–0.35(m,2h),0.27(q,j＝4.4hz,2h)。
步骤2：n-(5-(2-((环丙甲基)氨基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(3)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-3)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(3)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.43(d,j＝2.4hz,1h),7.94(d,j＝2.4hz,1h),7.80–7.70(m,2h),7.63–7.55(m,1h),7.48(d,j＝1.2hz,1h),7.45(brs,1h),7.22(dt,j＝8.4,2.0hz,1h),4.96–4.86(m,1h),4.00–3.89(m,2h),3.64(s,3h),3.54–3.42(m,2h),3.28(t,j＝6.4hz,2h),2.76(s,3h),2.06–1.94(m,2h),1.80–1.63(m,2h),1.21–1.05(m,1h),0.50–0.38(m,2h),0.29(q,j＝4.8hz,2h)。
ms(esi+)m/z612.2[m+h]+。
实施例4：(r)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(4)
步骤1：(r)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉(i-4)的制备
按照实施例1中步骤1的方法，由化合物(h)和(s)-四氢呋喃-3-醇制备化合物(i-4)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(d,j＝1.6hz,1h),7.22(d,j＝1.6hz,1h),5.91(s,2h),5.22–5.14(m,1h),4.18–3.94(m,4h),2.91(s,3h),2.45(s,6h),2.33–2.26(m,2h)。
步骤2：(r)-6-溴-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-2-胺(j-4)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-4)制备化合物(j-4)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.21(d,j＝2.0hz,1h),6.89(s,2h),5.25–5.18(m,1h),3.97–3.83(m,3h),3.80–3.72(m,1h),2.66(s,3h),2.33–2.21(m,1h),2.05–1.93(m,1h)。
步骤3：(r)-6-溴-n,4-二甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-2-胺(k-4)
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-4)制备化合物(k-4)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.34(q,j＝4.8hz,1h),7.25(s,1h),5.32–5.22(m,1h),3.96–3.86(m,3h),3.81–3.73(m,1h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),2.28–2.15(m,1h),2.11–1.98(m,1h)。
步骤4：(r)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(4)
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-4)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(4)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.44(d,j＝2.2hz,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.80–7.70(m,2h),7.63–7.54(m,1h),7.38(s,1h),7.29(q,j＝4.8hz,1h),7.25–7.17(m,1h),5.43–5.36(m,1h),4.00–3.89(m,3h),3.83–3.76(m,1h),3.64(s,3h),2.91(d,j＝4.8hz,3h),2.76(s,3h),2.28–2.15(m,1h),2.15–2.02(m,1h)。
ms(esi+)m/z558.2[m+h]+。
实施例5：(r)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2-氯4-氟苯磺酰胺(5)
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-4)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氯-4-氟苯磺酰胺制备化合物(5)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.17(s,1h),8.42(d,j＝2.4hz,1h),7.94(dd,j＝8.8,6.0hz,1h),7.90(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.6hz,1h),7.69(d,j＝1.6hz,1h),7.40–7.32(m,2h),7.29(q,j＝4.8hz,1h),5.42–5.35(m,1h),4.00–3.89(m,3h),3.79(dt,j＝8.0,4.4hz,1h),3.66(s,3h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),2.75(s,3h),2.28–2.15(m,1h),2.14–2.04(m,1h).
ms(esi+)m/z574.1[m+h]+。
实施例6：(r)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺(6)
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-4)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺制备化合物(6)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.48(d,j＝2.4hz,1h),7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.73(d,j＝1.6hz,1h),7.42–7.38(m,2h),7.29(t,j＝4.8hz,1h),7.25(d,j＝4.4hz,1h),5.43–5.36(m,1h),4.00–3.90(m,3h),3.80(dt,j＝8.0,4.4hz,1h),3.75(s,3h),2.91(d,j＝4.8hz,3h),2.77(s,3h),2.30–2.16(m,1h),2.15–2.05(m,1h)。
实施例7：(s)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(7)
步骤1：(s)-6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉(i-7)的制备
按照实施例1中步骤1的方法，由化合物(h)和(r)-四氢呋喃-3-醇制备化合物(i-7)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.05(d,j＝1.8hz,1h),7.58(d,j＝1.8hz,1h),5.85(s,2h),5.38–5.31(m,1h),4.06–3.75(m,4h),2.92(s,3h),2.34(s,6h),2.32–2.24(m,1h),2.13–2.02(m,1h).。
步骤2：(s)-6-溴-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-2-胺(j-7)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-7)制备化合物(j-7)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.69(d,j＝2.0hz,1h),7.21(d,j＝2.0hz,1h),6.90(s,2h),5.25–5.18(m,1h),3.97–3.82(m,3h),3.80–3.72(m,1h),2.66(s,3h),2.33–2.21(m,1h),2.05–1.95(m,1h)。
步骤3：(s)-6-溴-n,4-二甲基-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-2-胺(k-7)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-7)制备化合物(k-7)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.34(q,j＝4.8hz,1h),7.25(s,1h),5.32–5.22(m,1h),3.96–3.86(m,3h),3.77(dt,j＝8.2,4.6hz,1h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),2.27–2.17(m,1h),2.09–1.99(m,1h)。
步骤4：(s)-n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(7)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-7)制备化合物(7)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.44(d,j＝2.4hz,1h),7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80–7.70(m,2h),7.59(ddd,j＝10.4,9.2,2.4hz,1h),7.38(s,1h),7.29(q,j＝4.8hz,1h),7.22(dt,j＝8.4,2.4hz,1h),5.43–5.36(m,1h),4.03–3.87(m,3h),3.79(dt,j＝8.2,4.6hz,1h),3.64(s,3h),2.91(d,j＝4.8hz,3h),2.76(s,3h),2.28–2.16(m,1h),2.15–2.04(m,1h)。
ms(esi+)m/z558.2[m+h]+。
实施例8：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(8)
步骤1：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉(i-8)的制备
按照实施例1中步骤1的方法，由化合物(h)和(四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇制备化合物(i-8)，。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝1.9hz,1h),7.55(d,j＝1.9hz,1h),5.85(s,2h),4.07(d,j＝6.2hz,2h),3.94–3.86(m,2h),3.36(dt,j＝11.6,2.0hz,2h),2.91(s,3h),2.35(s,6h),2.19–2.03(m,1h),1.78–1.69(m,2h),1.52–1.37(m,2h)。
步骤2：6-溴-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-2-胺(j-8)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-8)制备化合物(j-8)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.22(d,j＝2.0hz,1h),6.83(s,2h),3.95(d,j＝6.7hz,2h),3.92–3.84(m,2h),3.40–3.32(m,2h),2.65(s,3h),2.14–1.99(m,1h),1.78–1.69(m,2h),1.43–1.28(m,2h)。
步骤3：6-溴-n,4-二甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-2-胺(k-8)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-8)制备化合物(k-8)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.28(q,j＝4.8hz,1h),7.24(d,j＝1.4hz,1h),3.98(d,j＝6.8hz,2h),3.94-3.84(m,2h),3.35(dt,j＝11.6,2.0hz,2h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),2.16–2.02(m,1h),1.80–1.71(m,2h),1.39(qd,j＝12.4,4.4hz，2h)。
步骤4：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(8)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-8)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(8)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h),8.44(d,j＝2.0hz,1h),7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.76(dt,j＝8.6,6.3hz,1h),7.65(d,j＝1.6hz,1h),7.63–7.54(m,1h),7.37(s,1h),7.28–7.17(m,2h),4.08(d,j＝6.4hz,2h),3.95–3.87(m,2h),3.64(s,3h),3.37(dt,j＝11.6,2.0hz,2h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),2.75(s,3h),2.19–2.05(m,1h),1.85–1.74(m,2h),1.49–1.35(m,2h)。
ms(esi+)m/z586.2[m+h]+。
实施例9：n-(5-(8-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(9)
步骤1：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-8-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-4-甲基喹唑啉(i-9)的制备
按照实施例1中步骤1的方法，由化合物(h)和2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-醇制备化合物(i-9)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝1.9hz,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),4.85–4.76(m,1h),4.03–3.95(m,1h),3.80–3.70(m,1h),2.91(s,3h),2.44(s,6h),2.17–2.08(m,1h),2.08–1.99(m,1h),1.92–1.75(m,2h),1.34(s,3h),1.28(s,3h)。
步骤2：6-溴-8-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(j-9)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-9)制备化合物(j-9)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j＝1.5hz,1h),7.36(d,j＝1.5hz,1h),6.83(s,2h),4.95–4.84(m,1h),3.80–3.61(m,2h),2.66(s,3h),2.06–1.94(m,2h),1.54–1.39(m,2h),1.24(s,3h),1.21(s,3h)。
步骤3：6-溴-8-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-n,4-二甲基喹唑啉-2-胺(k-9)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-9)制备化合物(k-9)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.72(d,j＝2.0hz,1h),7.35(d,j＝2.0hz,1h),7.32(q,j＝4.8hz,1h),5.04–4.92(m,1h),3.78(dt,j＝12.0,4.4hz,1h),3.58(t,j＝10.0hz,1h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),2.01–1.83(m,2h),1.67–1.43(m,2h),1.29(s,3h),1.17(s,3h)。
步骤4：n-(5-(8-((2,2-二甲基四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(9)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-9)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(9)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.43(d,j＝2.4hz,1h),7.94(d,j＝2.4hz,1h),7.79–7.71(m,2h),7.59(ddd,j＝10.4,9.2,2.4hz,1h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.27(q,j＝4.8hz,1h),7.25–7.18(m,1h),5.16–4.97(m,1h),3.85–3.76(m,1h),3.64(s,3h),3.62–3.53(m,1h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),2.76(s,3h),2.04–1.91(m,2h),1.66–1.50(m,2h),1.29(s,3h),1.18(s,3h)。
ms(esi+)m/z600.2[m+h]+。
实施例10：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(10)
步骤1：6-溴-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉(i-10)的制备
按照实施例1中步骤1的方法，由化合物(h)和(四氢呋喃-3-基)甲醇制备化合物(i-10)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03(d,j＝1.6hz,1h),7.58(d,j＝1.6hz,1h),5.85(s,2h),4.23–4.08(m,2h),3.88–3.75(m,2h),3.69(dd,j＝14.8,7.6hz,1h),3.62(dd,j＝8.6,5.6hz,1h),2.92(s,3h),2.84–2.71(m,1h),2.35(s,6h),2.12–2.00(m,1h),1.81–1.70(m,1h)。
步骤2：6-溴-4-甲基-8-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-胺(j-10)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-10)制备化合物(j-10)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.67(d,j＝2.0hz,1h),7.26(d,j＝2.0hz,1h),6.86(s,2h),4.08–3.95(m,2h),3.84–3.74(m,2h),3.67(dt,j＝8.0,6.6hz,1h),3.59(dd,j＝8.6,5.0hz,1h),2.78–2.68(m,1h),2.66(s,3h),2.09–1.98(m,1h),1.75–1.65(m,1h)。
步骤3：6-溴-n,4-二甲基-8-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-胺(k-10)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-10)制备化合物(k-10)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝2.0hz,1h),7.30(d,j＝4.8hz,1h),7.28(d,j＝1.7hz,1h),4.18–4.07(m,1h),4.07–3.96(m,1h),3.87–3.76(m,2h),3.74–3.58(m,2h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.78–2.68(m,1h),2.66(s,3h),2.10–1.96(m,1h),1.82–1.68(m,1h)。
步骤4：n-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(甲氨基)-8-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(10)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-10)制备化合物(10)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h),8.44(d,j＝2.1hz,1h),7.96(d,j＝2.2hz,1h),7.75(dt,j＝8.6,6.4hz,1h),7.68(d,j＝1.6hz,1h),7.63–7.53(m,1h),7.41(s,1h),7.28–7.16(m,2h),4.26–4.16(m,1h),4.11(dd,j＝9.2,8.0hz,1h),3.89–3.79(m,2h),3.70(dt,j＝8.0,6.4hz,2h),3.63(s,3h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),2.82–2.70(m,4h),2.12–2.00(m,1h),1.85–1.72(m,1h)。
ms(esi+)m/z572.2[m+h]+。
实施例11：n-(5-(8-(环己基氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11)
步骤1：6-溴-8-(环己基氧基)-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基喹唑啉(i-11)的制备
在密封管中将化合物(h)(1.661g，5mmol)，环己基溴(8.15g，50mmol)和碳酸钾(6.91g，50mmol)于乙腈(40ml)中的反应混合物回流过夜。将产生的混合物冷却至室温后，过滤。向滤液中加入硅胶(5g)，将产生的混合物中减压蒸干。残留物经快速柱色谱(硅胶，pe/etoac＝100:1，v/v)纯化得到产物(i-11)为黄色油状物(1.7g，产率为82％)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝2.0hz,1h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),5.85(s,2h),4.79–4.72(m,1h),2.91(s,3h),2.35(s,6h),1.95–1.86(m,2h),1.79–1.70(m,2h),1.69–1.57(m,2h),1.56–1.31(m,4h)。
步骤2：6-溴-8-(环己基氧基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(j-11)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-11)制备化合物(j-11)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.25(d,j＝2.0hz,1h),6.83(s,2h),4.58–4.45(m,1h),2.65(s,3h),2.04–1.95(m,2h),1.82–1.67(m,2h),1.65–1.27(m,6h)。
步骤3：6-溴-8-(环己基氧基)-n,4-二甲基喹唑啉-2-胺(k-11)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-11)制备化合物(k-11)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.70(d,j＝2.0hz,1h),7.34–7.25(m,2h),4.69–4.54(m,1h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),1.98–1.86(m,2h),1.82–1.71(m,2h),1.61–1.45(m,3h),1.41–1.27(m,3h)。
步骤4：n-(5-(8-(环己基氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-11)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(11)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.42(d,j＝2.4hz,1h),7.92(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dt,j＝8.6,6.4hz,1h),7.70(d,j＝1.2hz,1h),7.59(ddd,j＝10.4,9.2,2.4hz,1h),7.41(d,j＝1.2hz,1h),7.28–7.18(m,2h),4.76–4.66(m,1h),3.65(s,3h),2.91(d,j＝4.8hz,3h),2.75(s,3h),2.04–1.91(m,2h),1.88–1.73(m,2h),1.67–1.47(m,3h),1.39–1.27(m,3h)。
ms(esi+)m/z570.2[m+h]+。
实施例12：n-(5-(8-(环戊基氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(12)
步骤1：6-溴-8-(环戊基氧基)-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基喹唑啉(i-12)的制备
按照实施例11中步骤1的方法，由化合物(h)和环戊基溴制备化合物(i-12)。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.00(d,j＝1.5hz,1h),7.53(d,j＝1.5hz,1h),5.85(s,2h),5.18–5.09(m,1h),2.91(s,3h),2.34(s,6h),2.03–1.92(m,2h),1.89–1.80(m,2h),1.80–1.70(m,2h),1.69–1.58(m,2h)。
步骤2：6-溴-8-(环戊基氧基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(j-12)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-12)制备化合物(j-12)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.64(d,j＝2.0hz,1h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),6.83(s,2h),5.00–4.94(m,1h),2.65(s,3h),2.04–1.91(m,2h),1.80–1.68(m,4h),1.66–1.53(m,2h)。
步骤3：6-溴-8-(环戊基氧基)-n,4-二甲基喹唑啉-2-胺(k-12)的制备
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-12)制备化合物(k-12)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.27(q,j＝4.8hz,1h),7.20(s,1h),5.11–4.98(m,1h),2.87(d,j＝4.8hz,3h),2.66(s,3h),1.98–1.85(m,2h),1.84–1.68(m,4h),1.68–1.53(m,2h)。
步骤4：n-(5-(8-(环戊基氧基)-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(12)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-12)制备化合物(12)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.28(s,1h),8.43(d,j＝2.4hz,1h),7.92(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dt,j＝8.6,6.4hz,1h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.64–7.55(m,1h),7.32(s,1h),7.27–7.17(m,2h),5.20–5.13(m,1h),3.65(s,3h),2.90(d,j＝4.8hz,3h),2.75(s,3h),1.99–1.87(m,2h),1.87–1.75(m,4h),1.69–1.55(m,2h)。
ms(esi+)m/z556.2[m+h]+。
实施例13：n-(5-(8-环丁氧基-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(13)
步骤1：6-溴-8-环丁氧基-2-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-4-甲基喹唑啉(i-13)的制备
按照实施例11中步骤1的方法，由化合物(h)和环丁基溴制备化合物(i-13)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.02(d,j＝1.9hz,1h),7.35(d,j＝1.9hz,1h),5.85(s,2h),4.98(p,j＝7.0hz,1h),2.91(s,3h),2.60–2.51(m,2h),2.33(s,6h),2.19–2.05(m,2h),1.92–1.77(m,1h),1.77–1.64(m,1h)。
步骤2：6-溴-8-环丁氧基-4-甲基喹唑啉-2-胺(j-13)的制备
按照实施例1中步骤2的方法，由化合物(i-13)制备化合物(j-13)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.89(s,2h),4.81(p,j＝7.0hz,1h),2.65(s,3h),2.49–2.42(m,2h),2.16–2.00(m,2h),1.89–1.57(m,2h)
步骤3：6-溴-8-环丁氧基--n,4-二甲基喹唑啉-2-胺(k-13)
按照实施例1中步骤3的方法，由化合物(j-13)制备化合物(k-13)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝2.0hz,1h),7.30(brs,1h),7.01(d,j＝1.6hz,1h),4.84(p,j＝7.2hz,1h),2.88(d,j＝4.8hz,3h),2.65(s,3h),2.49–2.42(m,2h),2.19–2.03(m,2h),1.89–1.75(m,1h),1.74–1.58(m,1h)。
步骤4：n-(5-(8-环丁氧基-4-甲基-2-(甲氨基)喹唑啉-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(13)
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-13)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(13)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.29(s,1h),8.41(d,j＝2.4hz,1h),7.91(d,j＝2.4hz,1h),7.77(dt,j＝8.6,6.4hz,1h),7.59(ddd,j＝10.4,9.2,2.4hz,1h),7.31–7.17(m,2h),7.14(d,j＝1.2hz,1h),5.05–4.88(m,1h),3.66(s,3h),2.91(d,j＝4.8hz,3h),2.75(s,3h),2.55–2.45(m,2h),2.22–2.09(m,2h),1.90–1.78(m,1h),1.76–1.61(m,1h)。
ms(esi+)m/z:542.2[m+h]+。
实施例14：n-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(14)
步骤1：n-(6-溴-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(k-14)的制备
室温下将乙酰氯(234mg，3mmol)加到化合物(j-1)(338mg，1mmol)和吡啶(396mg，5mmol)于dmf(10ml)中的混合物中。将产生的反应混合物在室温下搅拌4h。用水(50ml)稀释反应混合物，用2m盐酸水溶液酸化至ph值为5，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。用水(30ml×2)和食盐水(30ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经快速色谱柱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝70:1)纯化得到产物(k-14)为黄色固体(290mg，76％)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.57(s,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.61(d,j＝2.0hz,1h),5.07–4.94(m,1h),3.93–3.85(m,2h),3.55–3.47(m,2h),2.81(s,3h),2.34(s,3h),2.09–1.93(m,2h),1.74–1.58(m,2h)。
步骤2：n-(6-(5-((2,4-二氟苯基)磺酰胺基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(14)的制备
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-14)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺制备化合物(14)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),10.32(s,1h),8.52(d,j＝2.0hz,1h),8.06(d,j＝2.0hz,1h),7.91(d,j＝1.0hz,1h),7.76(dt,j＝8.6,6.8hz,1h),7.69(d,j＝1.0hz,1h),7.64–7.55(m,1h),7.22(dt,j＝8.8,2.4hz,1h),5.16–5.07(m,1h),3.96–3.89(m,2h),3.65(s,3h),3.58–3.45(m,2h),2.91(s,3h),2.36(s,3h),2.09–1.99(m,2h),1.79–1.63(m,2h)。
ms(esi+)m/z:600.2[m+h]+。
实施例15：n-(6-(6-甲氧基-5-(甲磺酰胺基)吡啶-3-基)-4-甲基-8-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-2-基)乙酰胺(15)
按照实施例1中步骤4的方法，由化合物(k-14)和n-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺制备化合物(15)。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝2.3hz,1h),8.04(d,j＝2.3hz,1h),7.93(d,j＝1.7hz,1h),7.70(d,j＝1.7hz,1h),5.16–5.08(m,1h),3.99(s,3h),3.97–3.87(m,2h),3.55–3.47(m,2h),3.10(s,3h),2.91(s,3h),2.36(s,3h),2.11–1.98(m,2h),1.78–1.64(m,2h)。
ms(esi+)m/z502.2[m+h]+。
药理活性评价
实施例16：生物化学检测pi3kα活性
使用体外激酶检测评估本发明的化合物对pi3kα的效能。使用基于荧光素酶的冷光检测，通过检测激酶反应中所产生的adp水平来测定pi3k-α的激酶活性。kinase-glotm激酶检测试剂盒购自promega公司。所有检测均在室温下进行，使用optiplatetm-384白色384孔板。pi3kα激酶来自invitrogen。底物为pip2(invitrogen)。激酶缓冲液包括50mmhepes(ph7.5)，3mmmgcl2，100mmnacl，1mmegta，0.03％chaps和2mmdtt。通过在激酶缓冲液将pi3kα激酶稀释为6.6nm配制pi3kα激酶溶液。底物溶液包括100μmpip2和50μmatp。将待测化合物在100％dmso中稀释至10mm，然后在100％dmso中按3倍连续稀释成10个不同浓度。然后将稀释于100％dmso中的化合物在1×激酶缓冲液中稀释25倍。将2.5μl稀释的化合物溶液和2.5μl的pi3kα激酶溶液加到384孔板的各孔中。通过加入每孔5μl的底物溶液开始反应，最终反应体积为10μl，atp浓度为25μm，pip2浓度为50μm，pi3kα激酶浓度为1.65nm。将板盖住并将反应在室温进行1小时，随后加入每孔10μl的激酶kinase-glotm试剂终止反应。将板孵育15分钟，随后在envision2104多标记微孔板检测仪读板器上读取冷光。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制％＝100-(max-samplerlu)/(max-min)*100.
其中samplerlu为给定化合物浓度下的冷光读数，min是指dmso对照的读数，max是指无酶活对照的读数。通过使用excel中xlfit程序中来计算化合物的ic50，结果见表1。
表1：pi3kα激酶抑制活性
实施例17：mtt法测定肿瘤细胞的存活率
将对数生长期的人肺癌细胞nci-h460用0.25％胰酶-edta消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，按1200个/孔接种于96孔板，每孔加入100μl，24h后，加入不同浓度的待测化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(dmso终浓度<0.2％)，每种受试化合物设6-9个浓度组，每组设三个平行孔。于5％co2、37℃下继续培养96h，每孔加入20μl新鲜配制的含5mg/mlmtt的pbs溶液，继续培养4h后，弃上清，每孔加入150μldmso溶解mtt甲簪沉淀，经微型振荡器震荡混匀后，在波长570nm条件下测定光密度值(opticaldensity，od)，并以dmso溶剂处理的肿瘤细胞为对照组，以下列公式计算待测化合物对肿瘤细胞生长的抑制率，并通过spss16.0计算ic50：
抑制率(％)＝(od对照－od化合物)/od对照×100％
其中，od对照为对照组的平均od值，od对照为给定化合物浓度下的平均od值。
结果见表2。
表2：对人肺癌细胞nci-h460的抗增殖活性
实施例18：裸鼠异种移植功效研究
无菌条件下收集人胃癌hgc-27肿瘤细胞，用灭菌生理盐水调整细胞密度至1×106个/ml，取0.2ml接种于裸鼠腋背部皮下，待肿瘤生长至直径1cm大小，无菌条件下取出，切成1mm×1mm大小的瘤块，均匀接种于裸鼠腋背部皮下。两周后待肿瘤生长至100～300mm3后，将动物随机分组，开始给药(记为第0天)。待测化合物每天口服给药。每周两次称量体重并用游标卡尺测量肿瘤的长度和宽度，给药20天后将裸鼠脱臼处死，剥离肿瘤组织，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度，结果见表3和图1。
肿瘤体积按照以下公式计算：
肿瘤体积＝(a×b2)/2，a和b分别表示瘤体长度和宽度。
肿瘤生长抑制百分率按照以下公式计算：肿瘤生长抑制(％)＝(1-t/c)×100，t为待测化合物组肿瘤体积，c为溶剂对照组肿瘤体积。
肿瘤退化百分率按照以下公式计算：100×(最终肿瘤体积-初始肿瘤体积)/初始肿瘤体积。
表3.实施例4对人胃癌hgc-27在裸鼠皮下异体移植瘤的生长抑制作用
药理活性总结：
所有实施例对pi3kα激酶都显示出强的抑制活性，其ic50值均小于11nm。所有实施例对人肺癌细胞nci-h460都显示出强的的抗增殖活性，其ic50值均小于5μm。其中，实施例4对人胃癌hgc-27在裸鼠皮下异体移植瘤的生长具有显著的抑制作用。