本发明涉及医药领域，特别是涉及一种吲哚类生物碱及其制备方法和用途。
背景技术：
多环吲哚生物碱类化合物是一类结构复杂、生物活性十分广谱的多环/桥环化合物。它们有些被发现具有显著的细胞毒性、抗肿瘤、免疫调节活性等活性。长期以来，人们从自然界中分离发现许多种结构复杂、活性显著的吲哚类多环生物碱化合物，有些已经在医药治疗及药物研究中被广泛应用。其中，具有代表性的化合物有海洋天然产物perophoramidine、二氢异恶嗪吲哚骨架communesin家族分子以及阿枯米灵生物碱vincorine等系列化合物。在过去对这类化合物开展的研究工作中，已经发展出了多种合成途径来构建吲哚生物碱类天然产物或其核心骨架。但由于大多数吲哚生物碱类化合物结构复杂，整个合成过程通常需要多步化学反应，且路线复杂、合成难度大，难以满足人们对该类化合物药物研究开发的需求。所以，如果能够提供一种相对简单、高效的吲哚生物碱类化合物的制备方法，将会有巨大的产业应用价值。
技术实现要素：
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种吲哚类生物碱及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种吲哚类生物碱，所述吲哚类生物碱如式3所示：
其中，n＝0或1。
在本发明一些实施方式中，r1选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c12烷基；未取代或至少单取代的芳基；未取代或至少单取代的杂芳基等。
芳基通常指具有至少一个芳香环的环体系，环体系中通常没有杂原子；杂芳基通常具有至少一个芳香环、且含有一个或多个杂原子的杂环体系；所述杂原子通常选自选自氮、氧、硫等。
在本发明一些实施方式中，r1选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c6烷基；未取代或至少单取代的芳基；未取代或至少单取代的杂芳基等。所述芳基可以是包括但不限于苯基等，所述杂芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。
在本发明一些实施方式中，r1中，至少单取代的烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基等。
在本发明一些实施方式中，r1中，至少单取代的芳基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲酰基；no2；苯基；苄基；-so2nh2等。
在本发明一些实施方式中，r1选自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基，4-正丁基苄基、2-氰基苄基、3，5-二甲氧基苄基、4-氟苄基、苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、取代的苄基、取代的苯基、取代的杂芳基等。
在本发明一些实施方式中，r2、r6各自独立地选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c12烷基；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c12烷氧基；f；cl；br；i；cn；c(o)or’；或桥接地形成稠合的c3-9环烷基；所述r’选自h、直链或支链的c1-c12烷基。
所述稠合通常指多个环系共边，所述环烷基中的至少一个碳原子可以被杂原子替换，杂原子可以是例如n、o、s、p等。
在本发明一些实施方式中，r2、r6各自独立地选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c6烷基；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cn；c(o)or’；或桥接地形成稠合的c3-6环烷基；所述r’选自h、直链或支链的c1-c6烷基。
在本发明一些实施方式中，r2和/或r6中，至少单取代的烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。
在本发明一些实施方式中，r2和/或r6中，至少单取代的烷氧基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。
在本发明一些实施方式中，r2、r6各自独立地选自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、f、cl、br、i、氰基、c(o)ome、羧基、稠合的等。
在本发明一些实施方式中，r3选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c12烷基；未取代或至少单取代的c3～c9环烷基；未取代或至少单取代的芳基烷基(芳基键合于烷基上所形成的基团)，其中，烷基为直链或支链的c1～c10烷基；未取代或至少单取代的杂芳基烷基(杂芳基键合于烷基上所形成的基团)，其中，烷基为直链或支链的c1～c10烷基；未取代或至少单取代的芳基等。
在本发明一些实施方式中，r3选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c6烷基；未取代或至少单取代的c3～c6环烷基；未取代或至少单取代的芳基烷基(芳基键合于烷基上所形成的基团)，其中，烷基为直链或支链的c1～c4烷基；未取代或至少单取代的杂芳基烷基(杂芳基键合于烷基上所形成的基团)，其中，烷基为直链或支链的c1～c4烷基；未取代或至少单取代的芳基等；芳基可以是包括但不限于苯基等；杂芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。
在本发明一些实施方式中，r3中，至少单取代的烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。
在本发明一些实施方式中，r3中，至少单取代的环烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。
在本发明一些实施方式中，r3中，至少单取代的芳基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲酰基；no2；苯基；苄基；-so2nh2等。
在本发明一些实施方式中，r3选自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、pmb、环戊基、苯基、(噻吩-2-基)甲基、(3,5-二甲基异恶唑-4-基)甲基等。
在本发明一些实施方式中，r4选自h；未取代或至少单取代的c1～c12烷基；f；cl；br；i等。
在本发明一些实施方式中，r4选自h；未取代或至少单取代的c1～c6烷基；f；cl；br；i等。
在本发明一些实施方式中，r4中，至少单取代的烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、f、cl、br、i、cf3、ch2f、chf2、cn、oh、sh、nh2等。
在本发明一些实施方式中，r4选自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、f、cl、br、i等。
在本发明一些实施方式中，r5选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c12烷基；未取代或至少单取代的芳基；未取代或至少单取代的杂芳基等。
在本发明一些实施方式中，r5选自h；直链或支链的、未取代或至少单取代的c1～c6烷基；未取代或至少单取代的芳基；未取代或至少单取代的杂芳基等。所述芳基可以是包括但不限于苯基等，所述杂芳基可以是包括但不限于吡啶基、嘧啶基等。
在本发明一些实施方式中，r5中，至少单取代的烷基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；cf3；ch2f；chf2；cn；oh；sh；nh2等。
在本发明一些实施方式中，r5中，至少单取代的芳基可以是单取代或多取代的，取代基可以选自包括但不限于直链或支链的c1～c6烷基；直链或支链的c1～c6烷氧基；f；cl；br；i；nh2；sh；oh；so2；cf3；羧基；酰氨基；cn；氨基甲酰基；no2；苯基；苄基；-so2nh2等。
在本发明一些实施方式中，r5选自包括但不限于h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基，4-正丁基苄基、2-氰基苄基、3，5-二甲氧基苄基、4-氟苄基、苯基、3，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、取代的苄基、取代的苯基、取代的杂芳基等。
在本发明一些实施方式中，a选自ch2、o、s、nr6等，其中，r6选自h、c(o)or”等，其中，r”选自直链或支链的c1-c12烷基。
在本发明一些实施方式中，a选自ch2、o、s、nc(o)ome、nc(o)oet等。
在本发明一些实施方式中，所述式3化合物可以是式3’化合物(例如，式3a-3o化合物，具体可以是式3a化合物、式3b化合物、式3c化合物、式3d化合物、式3e化合物、式3f化合物、式3g化合物、式3h化合物、式3i化合物、式3j化合物、式3k化合物、式3l化合物、式3m化合物、式3n化合物、式3o化合物)、式4化合物(例如，式4a-4l化合物，具体可以是式4a化合物、式4b化合物、式4c化合物、式4d化合物、式4e化合物、式4f化合物、式4g化合物、式4h化合物、式4i化合物、式4j化合物、式4k化合物、式4l化合物)、式6化合物(例如，式6a化合物)。
本发明第二方面提供所述吲哚类生物碱的制备方法，包括如下步骤：将式1化合物和式2化合物在酸催化剂存在的条件下，制备获得式3化合物，反应方程式如下所示：
在本发明一些实施方式中，所述式1化合物按摩尔量通常可以等量或过量于式2化合物，本领域技术人员可适当调整式1化合物与式2化合物之间的使用量，例如，所述式1化合物与式2化合物的摩尔比可以为2～4：1。
在本发明一些实施方式中，所述酸催化剂选自有机酸和/或路易斯酸。
在本发明一些实施方式中，所述有机酸选自包括但不限于三氟乙酸、樟脑磺酸以及甲基磺酸等中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述路易斯酸选自包括但不限于三氟磺酸铜、三氟磺酸钪、三氟磺酸铟、三氟磺酸铁、三氯化铟、三氯化铁等中的一种或多种的组合。
本领域技术人员可根据需要调整催化剂的用量，例如，按摩尔量计，催化剂的用量可以是式2化合物的0.5～20％，例如可以是0.5～1％、1～5％、5～10％、或10～20％等。
在本发明一些实施方式中，反应可以在基本无水的条件下进行。
在本发明一些实施方式中，反应可以在干燥剂存在的条件下进行。
所述干燥剂可以是本领域各种适用的干燥剂，所述干燥剂通常不与反应体系中的主要组分(例如，式1化合物、式2化合物、或式3化合物)发生反应。
在本发明一些实施方式中，所述干燥剂选自包括但不限于na2so4、mgso4、硅胶、分子筛等中的一种或多种的组合。
本领域技术人员可以根据需要调整干燥剂的使用量，例如可以根据反应体系中的含水量调整干燥剂的使用量，例如，干燥剂的使用量可以是催化剂用量的10～50wt％，例如可以是10～20wt％、20～30wt％、30～40wt％、或40～50wt％。
在本发明一些实施方式中，反应可以在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂为有机溶剂。
本领域技术人员可根据反应体系，选择合适的溶剂种类和溶剂用量，例如，可以根据原料在反应溶剂中的溶解度确定合适的溶剂种类和溶剂用量。例如，可以参照反应底物(例如，式1化合物和/或式2化合物)的浓度选择合适的溶剂种类和用量，具体可以是使反应底物在溶剂中的浓度介于0.1m～1m之间。在本发明一些实施方式中，所述有机溶剂选自包括但不限于二氯乙烷、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、甲苯、四氢呋喃等中的一种或多种的组合。
本领域技术人员可根据反应体系适当调整反应温度，例如，可以在室温或者温和的加热条件下进行反应。
在本发明一些实施方式中，反应的温度可以是室温至80℃，所述室温可以是20～25℃。
本领域技术人员可根据反应体系适当调整反应时间，例如，可以根据反应进程调整反应时间，确定反应进程的方法可以是例如hplc等方法，具体的反应时间可以是3～48小时。
本发明第三方面提供所述吲哚类生物碱在制备抗肿瘤药物中的用途。
在本发明一些实施方式中，所述肿瘤优选选自乳腺癌、宫颈癌、成纤维性纤维瘤、肝癌、神经上皮肿瘤等。
本发明提供了一种新的吲哚类生物碱及其制备方法和用途。本发明所提供了一类新的吲哚类生物碱，所述吲哚类生物碱的制备方法利用氮杂亚甲基苯醌活性中间体和2，3-位二取代吲哚及衍生物在酸催化下的[4+2]环加成反应，高效合成具有多个连续季碳手性中心的多环/桥环吲哚类生物碱骨架。其中，邻位氨基芳基苄醇不需要修饰/预活化，即可在温和的条件下现场生成氮杂亚甲基苯醌活性中间体。本发明所提供的吲哚类生物碱在针对乳腺癌细胞mcf-7、宫颈癌细胞hela、人成纤维肉瘤细胞ht1080、肝癌细胞hepg2和神经上皮瘤细胞sk-n-mc等几种肿瘤细胞的生物活性测试中，显示这类化合物对mcf-7和hela等多种肿瘤细胞的增殖具有显著的抑制作用，具有开发成为新型抗肿瘤药物的潜力。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
2,3-二取代吲哚类化合物1与邻氨基苄醇2a的反应
制备方法一：将2,3-二取代吲哚类化合物1(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(三氟甲磺酸铟，28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的混合物在50℃下反应24小时。待反应结束，反应混合冷却至室温下，分离有机相。水相再用二氯甲烷萃取三次。合并有机相用饱和nahco3溶液、水以及饱和食盐水洗。有机相经无水na2so4干燥、过滤、浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化得化合物3a～化合物3o。具体实例如下：
1、制备化合物3a
将化合物1a(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3a为白色固体，产率76％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.04(t,j＝7.6hz,1h),7.01–6.93(m,2h),6.87(d,j＝7.3hz,1h),6.67(t,j＝7.4hz,1h),6.60–6.50(m,2h),6.36(d,j＝7.7hz,1h),3.65(s,1h),2.81(d,j＝15.5hz,1h),2.59(s,3h),2.22(d,j＝15.6hz,1h),1.90(d,j＝15.3hz,1h),1.52(d,j＝13.5hz,1h),1.41(dt,j＝13.2,6.9hz,3h),1.28(td,j＝13.3,3.5hz,1h),1.17(dddd,j＝27.0,13.6,7.0,2.7hz,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ148.90,141.62,135.60,129.11,127.55,127.03,120.90,120.85,117.85,117.39,112.91,107.76,81.80,41.62,39.09,31.58,28.00,27.10,22.27,21.66.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h22n2[m+h]+291.1861,found291.1860.
2、制备化合物3b
将化合物1b(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3b为白色固体，产率66％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.10(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),7.07–6.99(m,2h),6.95(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),6.80(td,j＝7.4,1.0hz,1h),6.68–6.60(m,2h),6.55(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),3.96(s,1h),2.91(d,j＝15.6hz,1h),2.37(d,j＝15.7hz,1h),2.01–1.93(m,1h),1.81(ddd,j＝13.7,12.4,3.7hz,1h),1.66(ddt,j＝13.4,4.9,2.1hz,1h),1.54–1.46(m,2h),1.41–1.25(m,3h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.68,141.72,136.28,129.05,127.40,127.08,121.73,120.58,119.31,117.36,112.84,111.06,78.94,42.54,38.81,37.68,28.48,22.17,22.14.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h20n2[m+h]+277.1705,found277.1703.
3、制备化合物3c
将化合物1c(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3c为白色固体，产率67％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.33(d,j＝7.2hz,2h),7.24(dd,j＝8.3,6.5hz,2h),7.19(dd,j＝8.4,6.1hz,1h),7.11(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.09–7.01(m,2h),6.97(td,j＝7.7,1.3hz,1h),6.77–6.67(m,2h),6.59–6.54(m,1h),6.20(d,j＝7.7hz,1h),4.55(d,j＝15.2hz,1h),3.90(d,j＝15.2hz,1h),3.15(d,j＝15.4hz,1h),2.39(d,j＝15.5hz,1h),2.07–2.00(m,1h),1.70–1.63(m,2h),1.53(ddq,j＝12.9,6.2,3.5hz,2h),1.45–1.18(m,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ148.19,141.63,139.86,135.54,129.02,128.47,127.35,127.19,127.01,126.79,120.96,120.87,117.86,117.40,113.01,108.54,82.24,45.99,41.75,39.21,32.78,27.81,22.12,21.73.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc26h26n2[m+h]+367.2174,found367.2172.
4、制备化合物3d
将化合物1d(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3d为白色固体，产率67％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.3hz,1h),6.78(s,1h),6.70(s,1h),6.65(dd,j＝12.9,7.6hz,2h),4.11(s,1h),2.96(s,3h),2.85(d,j＝15.6hz,1h),2.40(s,3h),2.28(s,4h),1.96(dt,j＝10.3,2.3hz,1h),1.69–1.58(m,2h),1.58–1.47(m,2h),1.39–1.29(m,2h),1.24(dddd,j＝19.3,16.8,7.2,4.9hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ141.57,131.67,129.12,127.04,120.72,119.76,117.39,112.91,41.32,39.72,32.11,30.36,27.98,22.22,22.04,20.90,19.64.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h26n2[m+h]+319.2174,found319.2180.
5、制备化合物3e
将化合物1e(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3e为白色固体，产率69％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.08–7.02(m,1h),6.96(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝2.6hz,1h),6.69–6.60(m,3h),6.44–6.29(m,1h),4.11(s,1h),3.80(s,3h),2.93(d,j＝15.5hz,1h),2.65(s,3h),2.32(d,j＝15.6hz,1h),1.95(dd,j＝13.7,2.3hz,1h),1.59(d,j＝13.7hz,1h),1.52(d,j＝13.5hz,3h),1.41–1.33(m,1h),1.33–1.17(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.88,143.34,141.61,137.34,129.16,127.05,120.68,117.36,112.95,110.89,109.38,107.78,81.63,56.03,41.90,38.99,31.06,28.14,27.56,22.30,21.82.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2o[m+h]+321.1967,found321.1961.
6、制备化合物3f
将化合物1f(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3f为白色固体，产率66％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.05(t,j＝7.6hz,1h),6.95(d,j＝7.3hz,1h),6.70–6.59(m,3h),6.18(s,1h),5.88(d,j＝18.9hz,2h),2.87(d,j＝15.6hz,1h),2.64(s,3h),2.31(d,j＝15.5hz,1h),1.88(dq,j＝13.6,2.6hz,1h),1.68–1.46(m,4h),1.39–1.16(m,4h)ppm.13cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.65,144.48,141.62,139.23,129.11,127.54,127.04,120.88,117.42,112.92,103.30,100.49,92.13,81.87,41.63,39.15,31.21,28.26,27.46,22.26,21.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h22n2o2[m+h]+335.1760,found335.1759.
7、制备化合物3g
将化合物1g(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3g为白色固体，产率65％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.09(t,j＝7.6hz,1h),6.98(dd,j＝12.2,5.1hz,3h),6.73–6.68(m,1h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.37(d,j＝8.2hz,1h),3.75(s,1h),2.92(d,j＝15.5hz,1h),2.70(s,3h),2.34(d,j＝15.5hz,1h),2.00–1.92(m,1h),1.65(dq,j＝13.6,3.0,2.5hz,1h),1.60–1.46(m,3h),1.41(td,j＝13.9,13.5,3.7hz,1h),1.34–1.18(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.67,141.41,141.13,136.89,129.13,127.19,123.95,121.92,120.48,119.90,117.87,117.66,115.16,113.02,107.19,82.05,41.88,38.82,31.58,27.90,26.99,22.20,21.49.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21f3n2o[m+h]+375.1684,found375.1688.
8、制备化合物3h
将化合物1h(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3h为白色固体，产率49％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.12(d,j＝7.5hz,1h),7.10–7.05(m,1h),7.02–6.95(m,2h),6.68(td,j＝7.3,1.2hz,1h),6.64(dd,j＝7.9,1.2hz,1h),6.58(d,j＝1.5hz,1h),4.10(s,1h),2.87(d,j＝15.5hz,1h),2.72(s,3h),2.32(d,j＝15.6hz,1h),2.00(d,j＝12.4hz,1h),1.66(d,j＝13.1hz,1h),1.57–1.48(m,2h),1.48–1.34(m,2h),1.30–1.17(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.23,141.39,139.40,130.10,129.85,129.14,127.24,125.92,123.76,120.84,120.49,117.74,114.88,114.84,114.81,114.78,113.07,103.64,103.61,103.58,103.55,82.14,41.88,38.73,31.87,27.93,26.79,22.24,21.45.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21f3n2[m+h]+359.1735,found359.1733.
9、制备化合物3i
将化合物1i(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3i为白色固体，产率62％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.20(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),7.14(d,j＝2.1hz,1h),7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.96(d,j＝7.3hz,1h),6.66(td,j＝7.3,1.1hz,1h),6.62(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),6.29(d,j＝8.1hz,1h),2.87(d,j＝15.6hz,1h),2.65(s,3h),2.30(d,j＝15.6hz,1h),1.93(dd,j＝13.9,2.2hz,1h),1.66–1.59(m,1h),1.55–1.43(m,2h),1.40–1.14(m,4h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.97,141.37,137.88,130.16,129.15,127.18,124.17,120.50,117.65,113.01,109.33,109.01,81.89,41.96,38.94,31.64,27.92,26.90,22.24,21.51.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h21brn2[m+h]+369.0966,found369.0963.
10、制备化合物3j
将化合物1j(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3j为白色固体，产率63％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06(t,j＝7.6hz,1h),6.97(d,j＝7.4hz,1h),6.86–6.75(m,2h),6.70–6.60(m,2h),6.34(dd,j＝8.5,4.1hz,1h),2.90(d,j＝15.5hz,1h),2.65(s,3h),2.32(d,j＝15.5hz,1h),1.95–1.88(m,1h),1.66–1.58(m,1h),1.50(td,j＝13.3,12.7,8.1hz,3h),1.41–1.33(m,1h),1.29–1.19(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ157.71,155.84,145.06,141.45,137.45,129.15,127.17,120.45,117.55,113.09,113.02,112.91,109.26,109.07,107.86,82.02,41.97,38.85,31.27,28.14,27.53,22.26,21.65.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h21fn2[m+h]+309.1767,found309.1762.
11、制备化合物3k
将化合物1k(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3k为白色固体，产率55％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.10–7.04(m,1h),7.01(dd,j＝11.3,1.8hz,1h),6.99–6.94(m,2h),6.68(td,j＝7.4,1.2hz,1h),6.63(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),4.08(s,1h),2.91(d,j＝2.9hz,3h),2.86(d,j＝15.5hz,1h),2.28(d,j＝15.6hz,1h),1.90(dq,j＝13.5,2.6,2.2hz,1h),1.74–1.67(m,1h),1.58(ddd,j＝29.3,12.3,7.3hz,3h),1.41–1.16(m,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.32,148.37,141.11,140.81,140.76,134.52,134.45,129.10,127.26,120.34,120.32,120.24,118.84,118.65,117.78,113.09,108.02,107.95,82.31,42.69,38.72,31.76,28.16,28.11,28.02,22.17,21.60.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h20brfn2[m+h]+387.0872,found387.0873.
12、制备化合物3l
将化合物1l(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3l为白色固体，产率53％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.44(d,j＝8.1hz,1h),7.28(s,1h),7.10(t,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),6.77–6.66(m,2h),6.40(d,j＝8.1hz,1h),4.33(s,1h),2.85–2.74(m,4h),2.35(d,j＝15.5hz,1h),2.02–1.95(m,1h),1.78(d,j＝13.6hz,1h),1.63–1.50(m,2h),1.45(q,j＝11.2,8.9hz,2h),1.26(p,j＝9.2,7.8hz,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.00,140.72,135.86,133.78,128.96,127.32,124.32,121.11,120.66,118.45,113.54,106.66,98.58,82.74,42.19,38.84,32.20,27.90,26.33,21.70,20.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21n3[m+h]+316.1814,found316.1819.
13、制备化合物3m
将化合物1m(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3m为白色固体，产率51％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),7.76(d,j＝1.8hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),6.97(d,j＝7.3hz,1h),6.71(t,j＝7.3hz,2h),6.40(d,j＝8.2hz,1h),5.26(s,1h),3.90(s,3h),2.84(d,j＝15.5hz,1h),2.77(s,3h),2.39(d,j＝15.5hz,1h),2.06(dd,j＝14.6,3.5hz,1h),1.75(dd,j＝13.0,3.6hz,1h),1.59–1.37(m,4h),1.34–1.16(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ167.82,152.66,140.90,134.97,131.34,129.00,127.17,122.51,121.02,118.78,118.25,113.42,106.13,82.77,51.70,41.96,38.99,32.14,27.95,26.53,21.82,20.95.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h24n2o2[m+h]+349.1916,found349.1917.
14、制备化合物3n
将化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3n为白色固体，产率85％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.15(dd,j＝35.8,7.3hz,1h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),6.93(d,j＝7.4hz,1h),6.70(t,j＝7.5hz,1h),6.66(t,j＝7.3hz,1h),6.62(d,j＝7.3hz,1h),6.38(t,j＝8.8hz,1h),4.23(q,j＝15.6,14.5hz,2h),4.08(dtd,j＝28.1,14.7,7.2hz,2h),3.98–3.69(m,1h),3.14–2.86(m,3h),2.70(s,3h),2.55(dd,j＝46.3,15.8hz,1h),1.88–1.78(m,1h),1.70–1.64(m,1h),1.29(dt,j＝10.1,5.7hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.78,155.63,149.07,141.67,141.51,132.75,128.80,128.75,128.31,128.20,127.30,127.21,122.07,121.65,120.75,118.58,118.29,118.20,117.95,113.73,113.59,107.52,107.03,80.42,61.46,45.69,45.33,45.19,44.60,40.27,35.70,35.56,31.35,31.12,26.98,14.91,14.67.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h25n3o2[m+h]+364.2025,found364.2023.
15、制备化合物3o
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、邻氨基苄醇2a(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法一制备化合物3o为白色固体，产率93％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.06–6.94(m,3h),6.91(d,j＝7.2hz,1h),6.70(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.64(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),6.60–6.55(m,1h),6.13(d,j＝7.8hz,1h),3.89(s,1h),3.01(d,j＝14.1hz,1h),2.85(d,j＝14.1hz,1h),2.77(s,3h),2.16–2.03(m,3h),1.90(ddd,j＝12.4,8.7,6.2hz,1h),1.79(tdd,j＝11.6,6.4,5.1hz,1h),1.56(dtt,j＝12.9,8.7,6.6hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.89,144.15,134.83,128.20,127.73,127.01,126.95,122.30,120.05,116.59,115.34,103.91,91.94,58.84,41.88,39.20,38.64,27.55,23.90.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h20n2[m+h]+277.1705,found277.1704.
实施例2
2,3-二取代吲哚类化合物1与邻氨基苄醇类化合物2’的反应
制备方法二:将2,3-二取代吲哚类化合物1(1.0mmol,2.0eq.)，邻氨基苄醇类化合物2(0.5mmol,1.0eq.)，分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的溶液加热至50℃下反应24小时。待原料转化完全，反应混合物冷却至室温。分离有机相，水相经二氯甲烷萃取三次。合并有机相经nahco3溶液、食盐水洗、无水na2so4干燥。有机相浓缩后所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得产物4a-4l。
1、制备化合物4a
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2k(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4a为白色固体，产率96％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.31(d,j＝8.4hz,2h),7.08(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),7.01–6.93(m,2h),6.89(dd,j＝8.2,3.5hz,3h),6.75(d,j＝8.0hz,1h),6.66(t,j＝7.3hz,1h),6.60(t,j＝7.3hz,1h),6.10(d,j＝7.8hz,1h),4.89(s,2h),3.80(s,3h),3.26(d,j＝13.3hz,1h),3.03(d,j＝13.3hz,1h),2.94(s,3h),2.66(dd,j＝12.2,5.4hz,1h),2.31(dtd,j＝24.7,12.2,6.0hz,2h),2.18(td,j＝12.6,5.9hz,1h),1.89(dt,j＝11.9,5.8hz,1h),1.58(qt,j＝12.4,6.0hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ158.39,152.28,144.82,133.77,131.66,131.10,127.68,127.57,127.32,126.40,122.19,119.82,116.10,115.42,113.86,102.91,96.16,63.34,55.21,49.23,43.98,40.67,37.30,30.16,24.00.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc27h28n2o[m+h]+397.2280,found397.2283.
2、制备化合物4b
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2b(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4b为白色固体，产率90％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.13(d,j＝5.0hz,1h),7.07(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.05–6.94(m,4h),6.90(dd,j＝7.7,3.7hz,2h),6.70(t,j＝7.1hz,1h),6.60(t,j＝7.3hz,1h),6.09(d,j＝7.7hz,1h),5.23(d,j＝15.9hz,1h),5.00(d,j＝15.9hz,1h),3.22(d,j＝13.2hz,1h),3.02(d,j＝13.2hz,1h),2.89(s,3h),2.64(dd,j＝12.1,5.5hz,1h),2.28(dddd,j＝37.3,18.3,12.3,6.4hz,3h),1.90(dt,j＝11.8,5.8hz,1h),1.58(qt,j＝12.4,6.1hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.14,145.25,144.37,133.62,131.46,127.56,127.41,126.64,126.40,123.75,123.68,122.22,120.32,116.18,114.89,102.90,96.11,63.47,45.64,43.84,40.57,37.16,29.82,24.07.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc24h24n2s[m+h]+373.1738,found373.1742.
3、制备化合物4c
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2c(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4c为白色固体，产率95％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ6.96(dd,j＝7.2,1.3hz,1h),6.91(dtd,j＝13.4,7.7,1.4hz,2h),6.83(d,j＝7.2hz,1h),6.68–6.60(m,1h),6.55–6.45(m,2h),6.03(d,j＝7.8hz,1h),4.54(s,2h),3.12(d,j＝13.4hz,1h),2.91–2.83(m,4h),2.62(dd,j＝12.3,5.5hz,1h),2.32(s,3h),2.29(s,3h),2.20(d,j＝5.1hz,1h),2.12(tdd,j＝12.4,5.8,4.1hz,2h),1.82(dt,j＝12.0,5.8hz,1h),1.46(qt,j＝12.4,5.8hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.61,159.29,152.23,144.29,133.75,131.31,127.65,127.62,126.38,122.16,120.69,116.50,115.47,110.64,103.26,96.37,63.44,43.81,40.23,39.89,36.66,31.02,24.03,11.49,11.08.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h27n3o[m+h]+386.2232,found386.2231.
4、制备化合物4d
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2d(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4d为白色固体，产率68％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.09–7.01(m,2h),6.99–6.92(m,3h),6.80(td,j＝7.1,1.7hz,1h),6.55(td,j＝7.3,1.0hz,1h),6.14(d,j＝7.7hz,1h),4.00(hept,j＝6.8hz,1h),2.97(d,j＝13.5hz,1h),2.85–2.77(m,4h),2.25(ddt,j＝12.6,5.5,1.8hz,1h),2.09–1.95(m,3h),1.71(dtt,j＝11.9,6.0,1.7hz,1h),1.50–1.40(m,4h),1.20(d,j＝6.7hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.11,144.86,135.26,134.95,128.14,127.44,126.18,123.24,122.22,121.64,116.09,103.59,96.92,63.59,47.95,42.59,40.02,35.49,29.52,25.34,23.99,22.34.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h26n2[m+h]+319.2174,found319.2178.
5、制备化合物4e
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2e(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4e为白色固体，产率72％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.00(td,j＝7.7,1.6hz,1h),6.96–6.87(m,4h),6.74(td,j＝7.3,1.1hz,1h),6.55–6.48(m,1h),6.11(d,j＝7.7hz,1h),4.12(p,j＝8.7hz,1h),2.94(d,j＝13.4hz,1h),2.82(s,3h),2.76(d,j＝13.4hz,1h),2.28(ddt,j＝12.5,5.3,1.7hz,1h),2.05–1.84(m,5h),1.84–1.60(m,6h),1.55(dq,j＝10.0,7.4hz,1h),1.42–1.33(m,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.31,144.93,135.08,134.50,128.12,127.48,126.03,122.18,121.89,121.04,116.23,103.73,96.81,63.37,58.61,42.86,39.79,35.84,31.67,29.95,29.84,24.29,23.83.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc24h28n2[m+h]+345.2331,found345.2332.
6、制备化合物4f
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2f(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4f为白色固体，产率86％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.36(dd,j＝8.4,7.2hz,2h),7.29–7.23(m,2h),7.18–7.13(m,1h),7.08(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),7.05–6.96(m,3h),6.83(t,j＝7.4hz,2h),6.61(t,j＝7.3hz,1h),6.15(d,j＝7.8hz,1h),3.18(d,j＝13.6hz,1h),3.03(d,j＝13.5hz,1h),2.90(s,3h),2.50–2.42(m,1h),2.21(ddt,j＝12.1,6.1,1.6hz,1h),2.08(td,j＝12.4,5.9hz,1h),1.96(td,j＝12.8,6.0hz,1h),1.81–1.74(m,1h),1.52(dp,j＝19.0,6.6,6.2hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ152.20,146.86,146.58,133.75,133.42,128.80,127.90,127.69,127.11,126.31,123.20,122.34,122.17,116.13,103.34,95.65,65.55,42.60,40.44,37.61,29.53,24.37.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h24n2[m+h]+353.2018,found353.2016.
7、制备化合物4g
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2g(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4g为白色固体，产率97％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.05(dd,j＝7.2,1.2hz,1h),6.99(td,j＝7.6,1.3hz,1h),6.82(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.75(d,j＝1.9hz,1h),6.14(d,j＝7.7hz,1h),4.40(s,1h),3.00(d,j＝14.0hz,1h),2.84(d,j＝14.1hz,1h),2.78(s,3h),2.19(s,3h),2.17–2.06(m,3h),1.94–1.87(m,1h),1.81(dp,j＝11.5,5.7hz,1h),1.57(dddd,j＝15.3,12.8,8.6,6.5hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ151.03,141.81,134.85,129.04,128.91,127.65,127.35,127.01,122.28,116.30,115.12,103.62,91.94,59.03,42.21,39.35,38.74,27.37,23.91,20.76.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc20h22n2[m+h]+291.1861,found291.1867.
8、制备化合物4h
将化合物1o(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2h(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4h为白色固体，产率84％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.01(dd,j＝7.3,1.3hz,1h),6.80(d,j＝7.3hz,1h),6.63–6.53(m,2h),6.13(d,j＝7.7hz,1h),5.18(s,1h),3.10(d,j＝14.1hz,1h),2.84(d,j＝14.1hz,1h),2.80(s,3h),2.19(dq,j＝10.4,5.3,4.7hz,1h),2.16–2.08(m,2h),2.00(ddd,j＝12.4,8.8,6.2hz,1h),1.84(tq,j＝11.5,5.5hz,1h),1.61(dddd,j＝15.3,12.8,8.7,6.6hz,1h)ppm.13cnmr(126mhz,cdcl3)δ150.88,140.76,134.15,128.74,127.83,126.82,126.50,122.26,119.97,119.80,116.57,103.83,91.99,59.05,42.36,39.61,38.78,27.28,23.96.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc19h19cln2[m+h]+311.1315,found311.1309.
9、制备化合物4i
将化合物1a(1.0mmmol,2.0eq.)、化合物2i(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4i为白色固体，产率83％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.15(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.11(dd,j＝7.3,1.2hz,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),6.89(d,j＝7.4hz,1h),6.78(t,j＝7.3hz,1h),6.63(t,j＝7.4hz,1h),6.47(d,j＝7.7hz,1h),3.89(s,1h),2.96(d,j＝15.5hz,1h),2.73(s,3h),2.36(d,j＝15.5hz,1h),2.25(s,3h),2.02(dq,j＝13.2,2.5hz,1h),1.68(dq,j＝14.2,3.6,3.0hz,1h),1.55(ddq,j＝15.3,7.7,3.6hz,3h),1.42–1.15(m,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.01,139.41,135.64,128.17,127.52,127.10,120.89,120.40,119.70,117.74,116.89,107.62,81.73,41.49,39.22,31.81,27.90,26.92,22.29,21.79,17.28.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2[m+h]+305.2018,found305.2021.
10、制备化合物4j
将化合物1a(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2j(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4j为白色固体，产率80％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.2hz,1h),6.88(d,j＝8.0hz,1h),6.79(s,2h),6.54(d,j＝62.6hz,2h),4.02(s,1h),2.89(d,j＝15.5hz,1h),2.71(s,3h),2.32(s,1h),2.23(s,3h),2.03–1.96(m,1h),1.66(s,1h),1.53(d,j＝11.5hz,3h),1.41(s,1h),1.33–1.18(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ149.07,139.32,135.97,129.84,127.85,126.91,121.22,118.03,113.26,107.86,82.45,42.20,39.50,31.83,28.49,27.42,22.39,21.83,20.82.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc21h24n2[m+h]+305.2018,found305.2019.
11、制备化合物4k
将化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2i(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4k为白色固体，产率73％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.17(dd,j＝34.0,7.2hz,1h),7.10(t,j＝7.7hz,1h),6.95(d,j＝7.6hz,1h),6.84(d,j＝7.4hz,1h),6.72(t,j＝7.4hz,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),6.39(dd,j＝13.2,7.6hz,1h),4.28–4.01(m,4h),3.98–3.72(m,1h),3.20–2.90(m,3h),2.73(s,3h),2.59(dd,j＝47.7,15.7hz,1h),2.22(s,3h),1.89(ddt,j＝15.0,11.1,4.7hz,1h),1.79–1.70(m,1h),1.25(dt,j＝66.1,7.1hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.74,155.58,149.07,139.58,139.35,132.73,128.43,128.24,128.12,126.64,122.02,121.63,121.15,120.32,118.00,117.90,117.73,107.40,106.81,80.41,61.40,45.76,45.37,45.19,44.57,40.29,35.80,35.66,31.58,31.35,26.84,17.11,14.88,14.66.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc23h27n3o2[m+h]+378.2182,found378.2183.
12、制备化合物4l
将化合物1n(1.0mmol,2.0eq.)、化合物2h(0.5mmol,1.0eq.)、分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)按照上述通用方法二制备化合物4l为白色固体，产率69％。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.22–7.04(m,3h),6.85(d,j＝7.4hz,1h),6.71(q,j＝8.0,7.5hz,1h),6.59(t,j＝7.7hz,1h),6.41(d,j＝7.8hz,1h),4.84(s,1h),4.22–3.99(m,3h),3.93–3.70(m,1h),3.24–2.97(m,2h),2.93(d,j＝15.7hz,1h),2.74(s,3h),2.62(dd,j＝48.6,15.8hz,1h),1.99–1.78(m,2h),1.24(dt,j＝59.0,7.1hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ155.80,155.52,148.90,138.03,137.84,132.14,128.49,127.14,127.07,127.00,123.54,122.74,122.18,121.75,118.68,118.32,118.21,118.10,107.62,80.75,80.57,61.46,46.45,45.59,45.47,45.28,40.20,35.65,31.50,31.13,27.05,14.88,14.67.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc22h24cln3o2[m+h]+398.1635,found398.1637.
实施例3
2,3-二取代吲哚类化合物1'与化合物5的反应
制备方法三:将2，3-二取代吲哚类化合物1'(1.0mmol,2.0eq.)、取代的邻氨基苄醇类化合物5(0.5mmol,1.0eq.),分子筛(100mg)以及in(otf)3(28mg,10mol％)溶于二氯乙烷(5.0ml)的溶液加热至50℃下反应24小时。待原料转化完全，反应混合物冷却至室温。分离有机相，水相经二氯甲烷萃取三次。合并有机相经nahco3溶液、食盐水洗、无水na2so4干燥。有机相浓缩后所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得产物6。
1、制备化合物6a
将9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑1a(1.85g,10.0mmol,2.0eq.)、2-氨基苯基-1-苯基甲醇5a(1.0g,5.0mmol,1.0eq.)、分子筛(1.0g)以及in(otf)3(280mg,10mol％)溶于二氯乙烷(50ml)的混合物在50℃下反应24小时。待原料转化完全，反应混合物冷却至室温。分离有机相，水相经二氯甲烷萃取三次。合并有机相经nahco3溶液、食盐水洗、无水na2so4干燥。有机相浓缩后所得残留物经硅胶柱层析分离纯化得产物6a(1.76g，96％)为白色固体。1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.13(s,5h),6.95(t,j＝7.5hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.81(t,j＝7.6hz,1h),6.60(dt,j＝15.0,7.5hz,2h),6.27(t,j＝7.4hz,1h),6.17(d,j＝7.2hz,1h),5.94(d,j＝7.9hz,1h),4.55(s,1h),3.96(s,1h),2.59(s,3h),2.18(dt,j＝12.6,7.4hz,1h),2.05(dt,j＝12.8,6.6hz,1h),1.90(dt,j＝12.3,6.0hz,1h),1.81(dt,j＝12.7,6.8hz,1h),1.74(dp,j＝12.6,6.3hz,1h),1.42–1.31(m,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ151.22,144.23,138.29,131.95,131.58,128.72,128.00,127.85,127.14,127.04,126.72,126.38,119.96,115.62,115.50,103.92,92.29,63.19,53.83,42.37,38.45,27.77,23.86.hrms(esi-tof)m/z:calcdforc25h24n2[m+h]+353.2018,found353.2019.
实施例4
对多环/桥环吲哚类生物碱类似物进行抗肿瘤活性研究，取肿瘤细胞mcf-7、hela、hepg2和sk-n-mc为检测细胞，以cck-8比色法为检测方法，酶标仪以450nm条件下测其吸光度并计算细胞抑制率。
实验药液的配制：将待测试化合物样品用少量的dmso溶解配制成储备液，即按试验最高浓度的1000倍配制储备液。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
人乳腺癌细胞(mcf-7)、宫颈癌细胞(hela)、人成纤维肉瘤细胞(ht1080)、肝癌细胞(hepg2)以及人神经上皮瘤细胞(sk-n-mc)的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于dmem培养液内(含10％胎牛血清、青链霉素)，置于37℃、5％co2培养箱中培养，每隔3-5d传代一次。取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5x103个/ml。在96孔板培养板中每孔加细胞悬液100μl，置于37℃、5％co2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。将测试药液分别加入各孔中(体系中的药物浓度为10微摩尔)，设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同测试药物)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药物)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药物)。将加药后的96孔板置于37℃、5％co2培养箱中培养。熊果酸(ursolicacid，ua)作为阳性对照药物，其活性按照测试样品的方法测定。药物处理48h后，向每孔加入10μl的cck-8溶液，将培养板置于培养箱内孵育1-4小时。用酶标仪测定各孔在450nm处的od值，计算细胞抑制率。
细胞抑制率(％)＝(对照组od值-实验组od值)/(对照组od值-空白孔od值)x100％
测得的细胞抑制率见附表1所示。
实验结果表明：本发明中涉及的多环/桥环吲哚类生物碱类似物对人乳腺癌细胞(mcf-7)、宫颈癌细胞(hela)、肝癌细胞(hepg2)以及人神经上皮瘤细胞(sk-n-mc)等肿瘤细胞增殖具有一定的抑制作用。具有开发成为新型抗肿瘤药物的潜力。
表1.多环/桥环吲哚类生物碱类似物对肿瘤细胞的抑制作用
*相关结果以单独介质dmso作为空白底色进行对照，具体数值为平均值(六个样品)±标准误差(mtt)
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。