一种利奈唑胺中间体的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药类化学技术领域，具体涉及一种利奈唑胺中间体的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺中间体主要成分及其化学名称为：N- (3-氟-4-吗啉苯基)氨基甲酸苄 酯⑷ CAS ： 168828-81-7 分子式：C18H19FN203 分子量：330. 35 该化合物是一种合成利奈唑胺方法的中间体，利奈唑胺是由美国辉瑞公司研制生产的 新型唑烷酮类全合成抗菌药。美国FDA于2000年4月18日批准该药上市，商品名为Zyvox， 用于治疗革兰阳性球菌引起的感染(包括并发的菌血症)、由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌 引起的院内获得性肺炎；复杂性和非复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及并 发的菌血症等。
[0003] 目前利奈唑胺的合成方法较多，中间体的合成种类也同样繁多，本文采用的此种 中间体目前的合成工艺为：将吗啡啉溶于乙酸乙酯、三乙胺中与3, 4-二氟硝基苯反应，反 应液经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水氯化钠干燥后蒸出溶剂，析晶过滤得到化合 物2,化合物2再与甲酸铵、钯碳在丙酮作为溶剂中反应，反应完毕后过滤，反应液中再加入 丙酮以及碳酸氢钠水溶液，低温下滴加氯甲酸苄酯，再倒入冰水中析出固体，过滤、水洗、干 燥得类白色固体化合物4。此方法中丙酮的使用危险性较大，后处理步骤繁多，生产中会造 成收率降低、成本提高、对环境的污染也会相应的增大。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种减少了能耗、减 少了对环境的污染而且减少了因为处理中间体而产生的损失的利奈唑胺中间体合成工艺。
[0005] 为解决本发明的技术问题采用如下技术方案： 一种利奈唑胺中间体合成工艺，以3, 4-二氟硝基苯（1)为原料，经与吗啡啉亲核取代 反应制得3-氟_4_吗啉基硝基苯（2) ;3_氟_4_吗啉基硝基苯（2)经过硝基还原反应，米 用Pd/C还原，得到3-氟-4-吗啉基苯胺（3) ;3_氟-4-吗啉基苯胺（3)经过氯甲酸酯法， 使氯甲酸苄酯和3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应，得到产物N- (3-氟-4-吗啉苯基)氨 基甲酸苄酯（4):
【主权项】
1. 一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：以3, 4-二氟硝基苯（1)为原料，经与吗 啡啉未核取代反应制得3-氟-4-吗啉基硝基苯（2) ;3_氟-4-吗啉基硝基苯（2)经过硝基 还原反应，采用Pd/C还原，得到3-氟-4-吗啉基苯胺（3);3_氟-4-吗啉基苯胺（3)经过氯 甲酸酯法，使氯甲酸苄酯和3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应，得到产物N- (3-氟-4-吗 啉苯基）氨基甲酸苄酯（4):
2. 根据权利要求1所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于包括以下步骤： &、化合物（1)--化合物（2) 将溶剂丁酮加入体系中，依次加入3, 4-二氟硝基苯、吗啡啉、碳酸钠搅拌下， 70°C -80°C下回流反应5-6小时，得到化合物（2); b、 化合物（2)--化合物（3) 化合物（2)溶于丁酮溶剂中，均匀搅拌下加入金属骨架催化剂，以惰性气体置换3-5 次，氢气置换3-5次，在30°C -40°C稳定体系16小时，得到化合物（3)的丁酮溶液； c、 化合物（3)--化合物（4) 化合物（3)的丁酮溶液进行抽滤，滤去氢化反应催化剂，降温至5°C -10°C，加入 NaHCO3，在惰性气体保护下滴加入氯甲酸苄酯，恒温25°C反应l_2h得到化合物（4)。
3. 根据权利要求2所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤a中 丁酮、3, 4-二氟硝基苯、吗啡啉、碳酸钠的质量比为4-4. 5 :1 :0. 85-0. 89 :0. 66-0. 69。
4. 根据权利要求2或3所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤b 中丁酮加入量与3, 4-二氟硝基苯质量比为为21-25 :1。
5. 根据权利要求4所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤b中 金属骨架催化剂加入量与3, 4-二氟硝基苯质量比为0. 1:1。
6. 根据权利要求4所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述金属骨架 催化剂为雷尼镍或钯碳。
7. 根据权利要求5或6所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述NaHCO3 的加入量与3, 4-二氟硝基苯的质量比为1-1. 06:1，所述氯甲酸苄酯的加入量与3, 4-二氟 硝基苯的质量比为1. 34-1. 39:1。
8. 根据权利要求7所述的一种利奈唑胺中间体合成工艺，其特征在于：所述步骤b和 步骤C中的惰性气体为氮气或者氩气。
【专利摘要】一种利奈唑胺中间体合成工艺，以3,4-二氟硝基苯（1）为原料，经与吗啡啉亲核取代反应制得3-氟-4-吗啉基硝基苯（2）；3-氟-4-吗啉基硝基苯（2）经过硝基还原反应，采用Pd/C还原，得到3-氟-4-吗啉基苯胺（3）；3-氟-4-吗啉基苯胺（3）经过氯甲酸酯法，使氯甲酸苄酯和3-氟-4-吗啉基苯胺进行胺解反应，得到产物N-（3-氟-4-吗啉苯基）氨基甲酸苄酯（4）。本方法工艺中试剂简单、价格低廉、合成步骤少、合成路线也比较成熟，不但缩短了时间，节约了成本，减少了实验处理过程中可能引入的不必要杂质以及副产物，降低了对环境的污染，而且更加有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D295-135
【公开号】CN104529944
【申请号】CN201410754970
【发明人】金鑫, 祝可锦
【申请人】甘肃普安制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月11日