一种药物中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丙肝药物中间体的制备方法，更具体地说，是采用化学拆分的方 法来制备一种高纯度的丙肝药物中间体。
[0002]
【背景技术】
[0003] 丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血，针刺，吸毒等传播，据世界卫生组织统 计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1. 8亿人感染了 HCV，每年新发丙型肝炎病例约3. 5 万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬 化甚至肝细胞癌（HCC)。一些数据显示，未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝 细胞癌导致的死亡）将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共 卫生问题。
[0004] 丙型肝炎唯一有效的是抗病毒治疗，即干扰素联合利巴韦林：目的是抑制病毒复 制减少传染性；改善肝功能；减轻肝组织病变；提高生活质量；减少或延缓肝硬化和肝细胞 癌的发生。符合适应针者患者进行抗病毒治疗。
[0005] 目前丙肝的主要治疗以抗病毒为主，主要治疗药物有干扰素类，及其他抗病毒类 药物，例如：利巴韦林等等，下面就简单的介绍下，治疗丙肝的一些一线治疗药物。
[0006] 1、α-干扰素，主要药品有注射用α-干扰素(商品名：干扰能、惠福仁、罗扰素、贝 尔劳、赛若金)，治疗慢性丙型肝炎有一定疗效治疗后血清HCV RNA转阴率可达50%~80%但 停药后约半数HCV RNA又转阳再用α-干扰素仍有效在HCV复制指标转阴同时可见肝功能 改善及肝脏病变好转提示干扰素对HCV有抑制作用但不能完全清除病毒复发时间多在治 后6~12个月若治后12个月ALT持续正常血清HCV RNA阴性则可能治愈其复发原因为： ① 病毒基因型不同一般III型IFN疗效好II型疗效较差； ② 出现突变株； ③ 未完全清除病毒； ④ 耐抗病毒药物有报告用干扰素治疗散发性丙型肝炎效果较输血后丙型肝炎好急性 丙型肝炎如ALT持续异常超过6个月应用干扰素治疗常用有干扰素 a _2b (干扰能）用法 为：每次300万U肌肉注射每日1次用2周；后改为每次300万U肌肉注射隔日1次用14 周一般疗程3月至6月若增加干扰素剂量延长治疗时间（12月或更长）可望提高疗效近期 疗效50%。
[0007] 2、复合干扰素，主要药品有聚乙二醇干扰素 a _2b注射剂、注射用重组干扰素 a -2b、注射用重组人干扰素等等。复合干扰素是应用基因重组技术，对干扰素各种亚型进 行重组而得到的非天然干扰素，它比原来的α干扰素的抗丙肝病毒作用至少大5倍，不良 反应为轻到中度，与其他类型干扰素相似。丙肝病人使用其他类型干扰素无效时，可改用复 合干扰素，每次皮下注射9微克，每周3次，6~12个月为一疗程。
[0008] 3、其他抗病毒药物的使用，例如：利巴韦林等等。这类药物一般都是联合其他药 物，联合使用。例如：干扰素联合病毒唑（利巴韦林），干扰素联合胸腺肽等等。
[0009] 在临床上治疗丙肝的选择也是多样化，由于丙肝治疗非一日之功，所以在治疗的 时候多选择联合用药。
[0010]目前处于临床阶段的许多深受期待的治疗丙肝药物会用到本发明所涉及的化合 物，包括Janssen公司开发的TMC-435350,现处于III期临床阶段，有望2013年上市。BMS公 司开发的Asunaprevir (BMS-650032)，目前处于III期临床阶段。BI公司开发的BI-201335， 目前处于临床ΠΙ期试验，在英国等其它十多个国家进行临床II期试验。Merck公司 MK-5172在美国、德国等国家处于PII阶段。Merck的Sovaprevir在美国、德国等国家处于 ΡΠ 阶段。Merck的danoprevir在美国、德国等国家处于PII阶段。另外，Enanta等公司 开发的NS3/4A类抗HCV药物也要用到本发明所涉及的化合物。
【主权项】
1. 一种高纯度的式I所示丙肝药物中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式Π 化合物的消旋体在有机溶剂/水混合溶剂条件下用拆分剂D-DTTA进行拆分， 得到包含了式II所示化合物及其异构体的粗品； 将上述拆分所得的包含了式II所示化合物及其异构体的粗品在有机溶剂/水的混合 溶液条件下重结晶，得到高纯度的式I所示化合物。
2. 权利要求1所述的方法，将得到的高纯度的式I化合物与相应的酸结合，得到式I化 合物的盐。
3. 权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂/水混合溶液为甲醇/水、乙醇/水、丙醇 /水、异丙醇/水、丁醇/水、丙酮/水、丁酮/水、甲基异丁基酮/水、乙腈/水、DMF/甲基 叔丁基醚溶液。
【专利摘要】本发明涉及一种丙肝药物中间体的制备方法，更具体地说，是只采用D-DTTA为拆分剂，在特定的条件下进行拆分，再将拆分得到的粗品在特定的条件下进行重结晶即可得到高纯度的产品的方法。
【IPC分类】C07C227-34, C07C227-42, C07C229-48
【公开号】CN104744284
【申请号】CN201310723302
【发明人】吴姣
【申请人】吴姣
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日