als))上进行的，用UV光（254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇 制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
[0059] IH-NMR 谱是在万瑞安-默丘利-VX400 (Varian Mercury-VX400)仪上，在 400MHz 操作下记录的。
[0060] 本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示 N, N-二甲基甲酰胺。
[0061] 所述化合物1参照W02013056070中所述方法合成；
[0062] 所述化合物2参照W02011133039中所述方法合成。
[0063] 所述化合物11参考Synthesis, 1982, 3, 216-217中所述方法合成；
[0064] 实施例1化合物13的制备
[0065]
[0066] 将化合物l(100g，774.0mm〇l)溶于乙醇（1.5L)，加入N-叔丁氧羰基-(甲胺基） 乙醛（134. 06g，774. Ommol)，搅拌10分钟，加入乙酸（14. 0g，232. 2mmol)，室温搅拌1小时， 降温至(TC后加入三乙酰氧基硼氢化钠（328. lg，1548. Ommol)，缓慢升至室温反应20小时。 将反应液浓缩后用二氯甲烷（SOOmL)溶解，加入水（SOOmL)搅拌，分液，水相用二氯甲烷 (80〇11^\2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至？!1 = 8-9，加入二氯甲烷（80〇1^\3)萃取，合 并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物13 (210g，纯度85 %，收率80. 5 % )。
[0067] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 3. 48-3. 43 (d，2H，J = 6. 4Hz)，3. 40-3. 25 (m，2H)，2. 87 ( s，3H)，2· 86-2. 72 (m，2H)，2· 56-2. 35 (m，1H)，2· 01-1. 93 (m，4H)，I. 45 (s，9H)，I. 44-1. 41 (m, 1H), I. 20-1. 08 (m, 2H), I. 08-0. 91 (m, 2H).
[0068] 实施例2化合物14的制备
[0069]
[0070]将碳酸钾（171. 12g，1.24mol)加入到化合物 13(209g，85%，620.0mmol)的乙腈 (1.8L)溶液中，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯（94.84g，620.0mm〇l)和碘化钾（2.06g， 12. 4mmol)，室温搅拌过夜至检测化合物13反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析 (二氯甲烷：甲醇=50:1)分离，得浅黄色油状物14 (206. 0g，收率92.7% )。
[0071 ] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 3. 69 (s，3H)，3. 45-3. 42 (d，2H，J = 6. OHz)，3. 38 (s，2H) ,3. 24-3. 22 (m, 2H), 2. 87 (s, 3H), 2. 73 (m, 2H), 2. 59-2. 51 (m, 1H), I. 91-1. 79 (m, 4H), I. 44 (s ,9H), I. 36-1. 32 (m, 1H), I. 23-1. 12 (m, 2H), I. 04-0. 90 (m, 2H).
[0072] 实施例3化合物15的制备
[0073]
[0074] 在_60°C的条件下，将二甲基亚砜（8. 7g，111. 7mmol)缓慢滴加至草酰氯（8. 66mL， 101. 5mmol)的二氯甲烷（IOOmL)溶液中。搅拌0. 5小时后，将化合物14(18. 2g，50. 8mmol) 的二氯甲烷（50mL)逐滴滴加到反应液中，反应体系温度保持在-65°C，搅拌1小时后，_60°C 加入二异丙基乙胺（39mL，223. 4mmol)，反应体系5小时内缓慢升至室温，并持续搅拌过夜。 用10%的柠檬酸洗涤反应液，二氯甲烷（200mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10 :1)分离，浓缩后得到浅褐色 油状化合物15(17. 2g，收率95% )。
[0075] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 9. 60 (s，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 40 (s，2H)，3. 24-3. 22 (m，2H )，2· 87 (s，3H)，2· 75-2. 74 (m，2H)，2· 68-250 (m，1H)，2· 18-1. 80 (m，5H)，I. 44 (s，9H)，I. 48-1 .10 (m, 4H).
[0076] 实施例4化合物16的制备
[0077]
[0078] 将化合物I (20g，154. 8mmol)溶于二氯甲烧（300mL)中，加入N-叔丁氧羰基-2-氨 基乙醛（29. 57g，185. 7mmol)，搅拌15分钟，加入乙酸（0. 93g，15. 48mmol)，室温搅拌半小 时，降温至〇°C后加入三乙酰氧基硼氢化钠（98. 0g，464. 6mmol)，缓慢升至室温反应12小 时。将反应液浓缩后用二氯甲烷（200mL)溶解，加入水（200mL)搅拌，分液，水相用二氯甲 烷（20〇11^\2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至？!1 = 8-9，加入二氯甲烷（20〇1^\3)萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物16 (40g，纯度87 %，收率82. 5 % )。
[0079] 虫匪1?(4001抱，〇)(：13):5 3.47-3.43((1，2!1，了 = 6.4抱），3.41-3.26(111，2!1)，2.85-2.72(m，2H)，2.55-2.35(m，lH)，2.02-1.93(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44-1.41(m，lH)，1.20-l· 08 (m, 2H), L 〇8-〇. 91 (m, 2H).
[0080] 实施例5化合物17的制备
[0081]
[0082] 将化合物16(20g，87%，63.9mmol)溶解于二氯甲烷（250ml)中，加入三乙胺 (25. 86g)，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯（11. 73g)、碘化钠（958mg)室温搅拌至检测化合 物16反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析（二氯甲烷：甲醇=40:1)分离，得浅黄 色油状物17 (20. 9g，收率：95% )。
[0083] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 3. 69 (s，3H)，3. 41-3. 38 (d，2H，J = 6. OHz)，3. 36 (s，2H) ，3· 32-3. 24 (m，2H)，2· 85-2. 72 (m，2H)，2· 55-2. 35 (m，1H)，2· 02-1. 93 (m，4H)，I. 46 (s，9H)，I .44-1. 41 (m, 1H), I. 20-1. 08 (m, 2H), I. 08-0. 91 (m, 2H).
[0084] 实施例6化合物18的制备
[0085]
[0086] 将化合物17(20. 7g，60. lmmol)溶解于二氯甲烷（150ml)中，氮气保护，降温至 〇°C，分批加入氯铬酸吡啶盐（38. 9g，180. 3mmol)，低温搅拌1小时后，缓慢升至室温，TLC检 测至化合物17反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，干燥，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙 酯=9:1)分离，浓缩后得到浅褐色油状物18(19. 5g，收率94. 7% )。
[0087] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 9. 60 (s，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 39 (s，2H)，3. 24-3. 22 (m，2H )，2· 77-2. 74 (m，2H)，2· 7-250 (m，1H)，2· 20-1. 80 (m，5H)，I. 45 (s，9H)，I. 48-1. 10 (m，4H) ·
[0088] 实施例7化合物19的制备
[0089]
[0090] 将化合物I (5g，38. 7mmol)溶于甲醇（80mL)中，加入化合物叔丁基甲酰基（甲基） 氨基甲酸（7. 39g，46. 44mmol)，搅拌10分钟后，加入乙酸（6. 97g，116. Immol)，室温搅拌40 分钟，降温至(TC后加入硼氢化钠（I. 464g，38. 7mmol)，低温搅拌1小时，缓慢升至室温后持 续搅拌5小时。将反应液浓缩后用二氯甲烷（50mL)溶解，加入水（50mL)搅拌，分液，水相用 二氯甲烷（50mLX 2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至pH = 8-9,加入二氯甲烷（IOOmLX 3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物19 (10. 7g，纯度86 %，收率 87% ) 〇
[0091] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 4. 28 (s，2H)，3. 55-3. 45 (m，2H)，2. 92 (s，3H)，2. 58-2. 45 (m, 1H), 2. 05-1. 93 (m, 4H), I. 46 (s, 9H), I. 44-1. 41 (m, 1H), I. 25-0. 91 (m, 4H).
[0092] 实施例8化合物20的制备
[0093]
[0094] 将碳酸铯（16. 52g，50. 7mmol)加入到化合物 19 (10. 7g，86 %，33. 8mmol)的乙 腈（80mL)溶液中，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯（7. 76g，50. 7mmol)和碘化钾（0.42g， 2. 53mmol)，室温搅拌至检测化合物19反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析分离， 得浅黄色油状物20(11. 3g，收率：97% )。
[0095] 1H MlR (400MHz，CDCl3) : δ 4. 02 (s，2H)，3. 70 (s，3H)，3. 55-3. 50 (s，2H)，3. 40 (m，2Η)，2. 95 (s，3Η)，2. 59-2. 51 (m，1Η)，1. 96-1. 79 (m，4Η)，1. 46 (s，9Η)，1. 36-1. 32 (m, 1H), 1.25-0. 91 (m, 4H).
[0096] 实施例9化合物21的制备
[0097]
[0098] 在_60°C的条件下，将二甲基亚砜（3. 61g，46. 4mmol)缓慢滴加至草酰氯（4. 21mL， 49. 3mmol)的二氯甲烷（50mL)溶液中。搅拌0. 5小时后，将化合物20(10g，29. Ommol)的 二氯甲烷（30mL)逐滴滴加到反应液