中，反应体系温度保持在-65 °C，搅拌1小时后，-65 °C加 入二异丙基乙胺（16. 7mL，95. 7mmol)，反应体系5小时内缓慢升至室温，并持续搅拌过夜。 用10%的柠檬酸洗涤反应液，二氯甲烷（100mLX2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1)分离，浓缩后得到浅褐 色油状物21 (9. 40g，收率94. 6% )。
[0099] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 9. 65 (s，1H)，4. 02 (s，2H)，3. 70 (s，3H)，3. 55-3. 50 (s，2H ),2. 95 (s, 3H), 2. 59-2. 51 (m, 1H), 1. 96-1. 79 (m, 4H), 1. 46 (s, 9H), 1. 36-1. 32 (m, 1H), 1. 25-0. 91(m, 4H).
[0100] 实施例10化合物24的制备
[0101]
[0102] 将化合物 22(310g，I. 32mol)和化合物 23(289g，I. 19mol)溶解于二氯甲烷（2L) 中，20°C搅拌1. 5小时。将甲磺酸（I. 14kg，11. 9mol)逐滴加入到反应液中，反应体系温度 保持35°C以下，搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷（2L)，用水（2 X 2L)、 10%碳酸钠溶液（1LX3)洗涤，干燥有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=2:1)分离， 浓缩结晶得到淡黄色晶体（290g)。通过手性柱拆分（CHIRALPAK IF 0. 46cm IDX15cm L， 流速lml/min，梯度MeOH/DCM = 60/40 (v/v)，柱温35°C )得到淡黄色泡沫状固体化合物 24(130g，收率 23.4% )。
[0103] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 25-8. 19 (m，2H)，7. 44-7. 37 (m，2H)，7. 32-7. 27 (m，2H ),7. 13-7. 07 (m, 2H), 6. 79 (s, 1H), 6. 71 (s, 1H), 5. 83 (s, 1H), 4. 53-4. 42 (m, 1H), 3. 86 (s, 3H) ,3. 82-3. 70 (m, 2H), I. 38-1. 32 (m, 6H). [a J20d= 62. 9 (c 0. 010, CH2Cl2).
[0104] 实施例11化合物25的制备
[0105]
[0106] 将铁粉（6g，107mmol)分批加入到化合物24(10g，21.4mmol)和乙酸（14. lg， 235mmol)的乙醇（IOOmL)溶液中，78°C条件下回流，加入锌粉（IOOmg)，回流搅拌一小时后， 反应结束。将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯（200mL)中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓 缩得到粗品褐色油状物化合物25,直接用于下一步反应。
[0107] 实施例12化合物26的制备
[0109] 将化合物25(18.18,50.8謹〇1)和化合物15(33.38,76.2111111〇1)加入到二氯甲烷 (270mL)中，-7°C条件下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（21.5g，101.6mm 〇l)，将反应液升 温至〇°C，搅拌10小时。将反应液过滤后浓缩后，得到化合物26,直接进行下一步反应。
[0110] 实施例13化合物27的制备
[0112] 将上一步所得的化合物26溶解于二氯甲烷（400mL)中，加入40%甲醛溶液 (5. 72g，76. 2mmol)，室温搅拌1小时。将反应温度降至5°C，分批加入三乙酰氧基硼氢 化钠（21.5g，101.6mmol)，室温搅拌过夜。反应体系中加水（300mL)分层，用二氯甲烷 (2 X IOOmL)萃取水相，合并有机相，用10 %碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯：丙酮=1:1:0.3)分离纯化以得到黄色固体化 合物27 (26g，自24至27三步反应收率65% )。
[0113] 1H NMR (400MHz，CDCl3): δ 7. 25-7. 21 (m，2H)，7. 10-7. 05 (m，2H) ,6.92-6· 87 (m，2H) ,6. 69-6. 65 (d, 2H), 6. 56-6. 51 (m, 2H), 5. 98 (s, 1H), 4. 46-4. 37 (m, 1H), 3. 91-3. 80 (m, 5H), 3-? 71-3. 65 (m，3H)，3. 39-3. 34 (m，2H)，3. 30-3. 17 (m，2H)，3. 12-3. 04 (m，2H)，2. 92-2. 89 (s, 3H), 2. 89-2. 83 (s, 3H), 2. 77-2. 67 (m, 2H), 2. 62-2. 52 (m, 1H), I. 92-1. 72 (m, 4H), I. 70-1. 56 (m, 1H), I. 48-1. 40 (s, 9H), I. 35-1. 34 (d, 3H, J = 6. 0Hz), I. 34-1. 27 (d, 3H, J = 6. 0Hz), I .20-1. 06 (m, 2H), I. 03-0. 90 (m, 2H).
[0114] 实施例14化合物I-I的制备
[0115]
[0116] 500mL反应瓶中加入化合物27(26g，33mmol)和盐酸/二氧六环（5N，33mL)，该反 应体系室温下搅拌3小时。将反应液浓缩后，溶解于甲醇（200mL)中，降至0°C后，逐滴加 入三乙胺（46mL，330mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩后，溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠 溶液（IM)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得粗品柱层析（石油醚：乙酸乙 酯：丙酮=1:1:0. 3~0:1:0. 6)分离得到黄色固体化合物I-I (13g，收率59% )。
[0117] 1H 匪R (400MHz，DMS0) : δ 7. 39-7. 32 (m，4H)，7. 04 (s，1H)，6. 92-6. 87 (m，2H)，6 .83 (s, 1H), 6. 58-6. 53 (m, 2H), 5. 94 (s, 1H), 4. 50-4. 41 (m, 1H), 3. 95-3. 85 (m, 1H), 3. 725 (s, 3H), 3. 62-3. 53 (m, 1H), 3. 22-3. 15 (t, 2H), 3. 14-3. 07 (m, 2H), 3. 04 (s, 2H), 2. 87 (s, 3 Η)，2· 78 (s，3H)，2· 70-2. 62 (t，2H)，2· 29-2. 18 (t，1H)，I. 83-1. 65 (m，4H)，I. 65-1. 50 (m, 1Η)，I. 26-1. 21 (d，3Η，J = 6· 0Hz)，I. 21-1. 15 (d，3Η，J = 6· 4Hz)，I. 15-0. 89 (m，4Η) ;ESI/ MS:m/z = 659.3 (Μ+Η)+;[α] 2°D= 87.8 (c 0· 040, CH2Cl2) ·
[0118] 实施例15化合物28的制备
[0120] 将4-氯苯甲醛（84. 3g，0. 6mol)、5-氨基-2-硝基吡啶（70. 0g，0. 5mol)和乙酸 (7. 2g，0. 12mol)溶解于乙醇（350ml)中，室温搅拌1小时后，反应体系升温回流，TLC检测 反应。反应结束后，将反应液冷至室温后过滤，滤饼用乙醇（100mLX3)洗涤后，热乙醇重结 晶，得到黄色固体化合物28(104. 6g，收率80% )。
[0121] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 8. 53 (m，1H)，8. 44-8. 32 (m，2H)，8. 07 (m，1H)，7. 92-7. 85 (m, 2H), 7. 54-7. 48 (m, 2H).
[0122] 实施例16化合物30的制备
[0124]将化合物 28(9. 67g，40. 8mmol)和化合物 23(8. 93g，36. 8mmol)溶解于二氯甲烷 (70mL)中，20°C搅拌1. 5小时。将甲磺酸（35. 4g，368mmol)逐滴加入到反应液中，反应体系 温度保持35°C以下，搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷（IOOmL)，用水 (2X50mL)、10%碳酸钠溶液（2X50mL)洗涤，干燥有机相，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯 =3:1)分离，浓缩结晶得到淡黄色晶体化合物（11. lg，收率65% )。通过手性柱拆分得到 淡黄色固体 29 (4. 8g，1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8. 65 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 20-8. 15 (m, IH )，7· 40-7. 30 (m，2H)，7· 23-7. 10 (m，2H)，6· 79 (s，1H)，6· 73 (s，1H)，5· 98 (s，1H)，4· 53-4. 40 ( m，1H)，3. 85 (s，3H)，3. 82-3. 70 (m，2H)，I. 38-1. 32 (m，6H))，将其参照实施例 11 中的方法进 一步还原得到化合物30(4. 35g，纯度95% )，直接用于下一步反应。
[0125] 实施例17化合物31的制备
[0126]
[0127] 将化合物 30(4. 13g，9. 43mmol)和化合物 15(5. 05g，11.31mmol)加入到乙醇 (50mL)中，降温至-5°C，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（11.8g，56. 58mmol)后，将反应液升 至室温，持续搅拌6小时。将反应液过滤后浓缩后，得到化合物31，直接进行下一步反应。
[0128] 实施例18化合物32的制备
[0129]
[0130] 将上一步所得的化合物31溶解于乙醇（80mL)中，加入40%甲醛溶液（1.42g， 18. 86mmol)，室温搅拌1小时。将反应温度降至(TC，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠（11. 9g， 56. 5mmol)，室温搅拌过夜。反应体系中加水（IOOmL)分层，用二氯甲烷（2 X IOOmL)萃取水 相，合并有机相，用10 %碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层 析（石油醚：乙酸乙酯：丙酮=1:1:0. 3)分离纯化以得到黄色固体化合物32(5. 69g，自29 至32三步反应收率共70% )。
[0131] 实施例19化合物1-7的制备
[0132]
[0133] 将加入化合物32(5. 69g，7. 18mmol)溶于二氯甲烷（50ml