酸异丙酯（260mL)和氯甲酸苯酯（13. 20mL，105. 3mmol，1. 4当量）。向 单独容器中依序装入碳酸钾（10. 40g，75. 25mmol，1. 0当量）和去离子水（40mL)。搅拌浆 液，直到碳酸钾完全溶解。将所得碳酸钾水溶液添加到3-(叔丁基）-1-(对甲苯基）-1H-吡 唑-5-铵氯化物的浆液中，同时温度保持在20-21°C。在23-24°C下搅拌混合物过夜（为便 利起见，反应一般在4小时内完成）。搅拌两相浆液过夜之后，HPLC分析显示完全转化，并 且使各相沉降45分钟。分离各相并用水（40mL)洗涤乙酸异丙酯层。使各相沉降，然后去除 水层。在加热到40°C同时，在真空下将乙酸异丙酯溶液浓缩到40mL，并且形成悬浮液。将悬 浮液加热到50 ± 5°C并添加庚烷（200mL)，同时温度保持在50 ± 5°C。悬浮液在此温度下保 持1. 5小时，然后经2小时冷却到环境温度，然后搅拌过夜。通过过滤分离产物，并用庚烷 (2X40mL)洗涤。滤饼在真空下干燥到恒重，得到24. 88g(94. 6%产率，100a% )的（3-(叔 丁基）-1_(对甲苯基）-lH-吡唑-5-基）氨基甲酸苯酯。
[0226] 实施例3
[0227] 制备1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡晔-5-基）-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙 基）-1H-吲晔-5-基氣基）苯甲基）脲（化合物A)和HC1盐形成
[0228]
[0229] 将 2-(5-(2-(氨甲基）-4_氟苯氧基）-lH-吲唑-1-基）乙醇（12. 13kg，40. 27mol) 和（3_(叔丁基）-1_(对甲苯基）-lH-吡唑-5-基）氨基甲酸苯酯（14.00kg，40.07mol)装 入搪玻璃反应器中。将固体悬浮于2-丙醇（220L)中。悬浮液加热到35°C并在35-40°C下 搅拌。加热时，固体溶于溶液中。5小时之后，IPCHPLC显示完全转化。将反应混合物冷却 到25°C，随后精密过滤并用2-丙醇（14L)冲洗。在22-23°C下通过精密过滤器向过滤的溶 液中添加HC1 (4. 80kg的32%HC1水溶液，1. 05当量）。在18-23°C下搅拌混合物过夜，此 时，未发生预期的结晶。反应混合物接着用先前以较小规模制备的化合物A接晶种（20. 0g 化合物A悬浮于300-400mL的2-丙醇中并添加到反应混合物中）。将混合物搅拌3天。对 悬浮液取样并分析母液中的化合物A。结果显示完全结晶（6. 7mg/mL化合物A在滤液中） 并且通过过滤分离化合物A。用通过精密过滤器分数份添加的2-丙醇（81. 4L)洗涤化合 物A。在真空下，在55°C下干燥产物28. 5小时。利用3. 1mm筛孔大小的筛网，通过quadro comill将干燥产物均质化，得到21. 93kg化合物AHC1盐（92. 3%产率，99. 6a% )。
[0230] 实施例4
[0231] 2_(4_溴-3-甲酰基苯氣基）_5_氟苯甲腈的替代件制备
[0232]
[0233] 将2-溴-5-羟基苯甲醛（20. 0g，99. 5mmol，1.0当量）、乙醇（100mL)、三乙氧基甲 烷（20mL，120mmol，1. 2当量）及氯化铵（0? 286g，5. 3mmol，0. 05当量）组合于一个圆底烧 瓶中。在40°C下搅拌反应1小时，然后使其冷却到<35°C。添加二甲基乙酰胺（100mL)并 在真空下浓缩反应混合物，直到GC分析显示乙醇占溶液约10重量％。然后，将反应混合物 转移到含有 2, 5-二氟苯甲腈（12. 46g，89. 54mmol，0. 9 当量）、碳酸钾（16. 50g，119. 4mmol， 1. 2当量）及二甲基乙酰胺（25mL)的圆底烧瓶中。使反应混合物升温到100°C并搅拌23小 时。使反应混合物冷却到环境温度，然后使其滤过聚丙烯滤布。用四氢呋喃（100mL)洗涤 固体。将合并的滤液用四氢呋喃（25mL)转移到圆底烧瓶中。添加2M盐酸水溶液（200mL) 并在40°C下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物冷却到低于30°C并用乙酸乙酯（200mL) 转移到分液漏斗中。混合之后，去除水层并用1M氢氧化钠水溶液（2XIOOmL)和饱和氯化 钠水溶液（lOOmL)洗涤有机层。浓缩有机层并添加2-丙醇（200mL)。再次浓缩溶液并添加 2_丙醇（100mL)。浓缩溶液并添加庚烷（30mL)。将混合物加热到30°C，保持30分钟，然后 使其冷却到环境温度。搅拌1小时之后，使浆液滤过聚丙烯滤布并用1:1的2-丙醇：庚烷 (100mL)洗涤固体。在真空下，在55°C下干燥固体，得到22. 67g的2-(4_溴-3-甲酰基苯 氧基）-5-氟苯甲腈（99重量％ )。
[0234] 实施例5
[0235]制备2-(5-(2_(氨甲基）_4_氟苯氣基）-lH_吲哗-1-基）乙醇的替代件稈序
[0236]
[0237] 在8L的Parr容器中，将5-氟-2-((1-(2-羟乙基）-lH_吲唑-5-基）氧基）苯甲 腈（303.18，1.0当量）与此703 浆液（15(^，80%水）和211順3的1?厶溶液（4.51，15111178) 组合，并在200psi氏下加热到100°C。8小时之后，将反应物冷却到环境温度并使其静置12 小时。将浆液用IPA(600mL，2mL/g)转移到酸瓶中并使其滤过CeHte〇$。用IPA(2X600mL/ g，总计4mL/g)洗涤Celite?床。滤液在真空下浓缩到1200mL(4vol)并使其冷却到环境温 度。搅拌12小时之后，添加庚烷（2700mL，9mL/g)并将混合物搅拌4小时。通过过滤收集 固体并用3:1的庚烷：IPA(2X600mL，总计4mL/g)洗涤。在真空下，在60°C下干燥固体，得 到243. 8g标题化合物。
[0238] 实施例6
[0239]2_(4_溴-3-甲酰基苯氣基）_5_氟苯甲腈的替代件制备
[0240] m
r
[0241]向 2-溴-5-羟基苯甲醛（5. 0g，25mmol，1.Oeq)和 2, 5-二氟苯甲腈（6. 9g，50mmol， 2.Oeq)于DMS0(25mL)中的溶液中添加 325 目的K2C03(2. 4g，17mmol，0. 70eq)。将混合物 升温到80°C，保持19小时，之后，通过HPLC确定反应彡99. 5a%完成。移除加热源并将反 应物冷却到环境温度。添加CH3CN(40mL，8mL/g)和水（40mL，8mL/g)。使混合物在环境温度 下搅拌20小时并且通过过滤去除固体，用1:1的CH3CN:水（2X2mL/g)洗涤，并干燥，得到 5. 95g(75% )标题产物。计算滤液中损失为1. 2g(15% )。固体是98. 8a%纯并且是99. 7 重量％。
[0242] 代表性实施例A
[0243]制备2-(5-(2_氰基-4-氟苯氣基）-lH_吲晔-1-基）乙酸甲醅和2-(5-(2_氰 基-4-氟苯氣基）-2H-吲晔-2-基）乙酸甲醅
[0244]
[0245] 在队氛围下，向圆底烧瓶中添加2-((lH_吲唑-5-基）氧基）_5_氟苯甲腈 (2300g，9. 08mol)、K2C03(188 3g，13. 6mol)及四丁基碘化铵（335g，0. 91mol)。向固体中添加 DMF(23L)和氯乙酸甲酯（1479g，13. 6mol)并在机械搅拌下，将混合物加热到65°C内温。24 小时之后，再添加氯乙酸甲酯（296g，2.73mol)和1(20)3(3778,2.73111〇1)。32小时之后，使内 温升到70°C并且再添加氯乙酸甲酯（65g，0. 595mol)和K2C03(141g，1. 02mol)。48小时之 后，再添加氯乙酸甲酯（l〇〇g，〇? 915mol)和K2C03 (125g，0? 905mol)，然后在56小时之后，再 添加氯乙酸甲酯（l〇〇g，〇.915mol)和1(20)3(1258,0.905111〇1)。72小时之后，认为反应完成， 即使N2取代的衍生物的量仍>5%并且N2取代的衍生物向N1取代的衍生物的转化已经停 止。反应物冷却到接近环境温度之后，通过过滤去除固体并将滤液转移到含有水（57. 5L) 的另一烧瓶中。使所得悬浮液搅拌2小时，然后经由过滤收集。用水（23L)洗涤烧瓶和滤 饼。最终用庚烷（10L)洗涤滤饼。然后，将固体转移到烘箱中并在真空下在55-60°C下干燥， 直到达到恒重（2886g粗品）。粗固体连同另外两批产物一起再结晶（乙酸乙酯/庚烷）， 得到最终产物，产率78. 4%。
[0246] 以上反应是以四种不同规模进行。表A显示了粗反应混合物中N2-衍生物的量。
[0247]表A
[0248]
[0249] 代表性实施例B
[0250]制备2-(5-(2_(氨甲基）_4_氟苯氣基）-lH_吲晔-1-基）乙醇
[0251]
[0252] 在N2氛围下，向圆底烧瓶中添加5-氟-2-((1-(2-羟乙基）-1H-吲唑-5-基） 氧基）苯甲腈（1523g，5. 13mol)、乙醇（22.8L)及甲醇（22.8L)。机械搅拌混合物并将 其冷却到<5°C(内温）。添加六水合氯化镍（226g，0.51mol)，然后添加第一份硼氢化钠 (343g，14. 9mol)。使温度升到14. 4°C，然后使其稳定，此时，添加第二份硼氢化钠（337g， 14.7mol)。使温度升到16.9°C，然后使其稳定，此时，添加最后一份硼氢化钠（211g， 9. 18mol)，并搅拌反应2. 5小时。向混合物中添加DarkoG-60(309g，20重量％ )、饱和 Na2C03(31.7kg)及甲醇（7.95L)。1小时之后，使混合物滤过GF/F介质。用甲醇（5L)洗涤 烧瓶和滤饼。在真空下，在40°C下浓缩滤液。当反应混合物的体积减小到30L时，向反应器 中装入水（4L)并继续浓缩，直到反应混合物的体积再次减小至约30L。分析浓缩物并发现 其含有1220g的2- (5- (2-(氨甲基）-4-氟苯氧基）-1H-吲唑-1-基）乙醇，并且通过HPLC 测定为91. 8面积％纯。通过HPLC测定，"二醇（e) "的量是约1. 0a%，"二聚体（b) "的量 是约1. 8a%，"脱氟杂质（d) "的量是约0. 18a%，并且"二聚体（c) "的量是约0. 22a% (参 见表B)。
[0253] 向浓缩物中添加乙酸异丙酯（21. 2L)和氯化钠（38. 1kg)。搅拌混合物10分钟， 然后将其转移到分液漏斗中。在搅拌混合物时，添加50%氢氧化钠（1523mL)。搅拌混合物 10分钟，然后使各相分散。去除水层并且用饱和盐水（12.8kg)洗涤有机层。去除水层并 且用0.05M柠檬酸（30. 7L)洗涤有机层。取出有机层。向水层中添加乙酸异丙酯（24. 4L) 并搅拌混合物。向搅拌的溶液中添加50%Na0H(1.5L)并在3分钟之后，使各相分散。分 离各相并用饱和盐水（13. 5kg)洗涤有机层。分离各相并真空浓缩有机层。向浓缩的残余 物中添加二氯甲烷（4. 8L)并将溶液添加到反应器中。再添加二氯甲烷（225g)，然后缓慢 添加庚烷（3297g)，得到固体。经由过滤收集固体，并且用2:1的庚烷/二氯甲烷洗涤烧瓶 和滤饼。在真空烘箱中在55°C下干燥固体，直到达到恒重。干燥的固体重1163g并且通过 HPLC测定是99. 6面积％纯。通过HPLC测定，"二醇（e) "的量〈0. 05a%，"二聚体（b) "的 量〈0. 05a%，"二聚体（c)"的量是0. 16a%并且"脱氟杂质（c)"的量是0. 10a% (参见表 B) 〇
[0254]表B
[0255]
【主权项】
1. 一种用于制备式I的化合物的方法所述方法包括： (a) 使式⑵的化合物 其中X为Br或I ;与2-肼基乙醇在碱和过渡金属催化剂存在下反应，得到式（3)的化 合物(b) 将化合物