用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2008年2月1日；【申请号】 201310036125. 5 ;发明名称：同上。
技术领域
[0002] 本发明涉及丙型肝炎病毒（HCV)的大环蛋白酶抑制剂的合成方法和合成中间体。
【背景技术】
[0003] 丙型肝炎病毒（HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因。在最初急性感染后，大部 分受感染的个体发展为慢性肝炎，这是因为HCV优先在肝细胞内复制而不是直接发生细胞 病变。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝细胞癌），使其成为 肝移植的主要原因。慢性肝炎和累及患者的数量使HCV成为重要的医学研究焦点。HCV基 因组的复制受到许多酶的介导，在所述酶中有HCVNS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅助因子 NS4A，其介导HCV多聚蛋白质的多种溶蛋白性裂解，导致HCV复制酶的产生。NS3丝氨酸蛋 白酶被认为是病毒复制必须的且已成为药物发现的有吸引力的靶标。
[0004] 当前抗HCV治疗是基于（聚乙二醇化）干扰素a(IFN-a)与利巴韦林的联用。这 种治疗不仅只有有限的功效（其中仅有部分患者得到成功治疗），而且它也面临显著的副 作用且许多患者的耐受性差。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治疗。需要另外的HCV 抑制剂，其可以克服当前HCV治疗的缺点诸如副作用、有限的功效、抗药性出现、以及依从 性失败。
[0005] 已经描述多种药剂能抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅助因子NS4A。TO 05/073195公开了线性和大环的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，其具有中心取代的脯氨酸部分， 和W0 05/073216具有中心的环戊基部分。在这些之中，大环衍生物有吸引力的是其显示出 显著的抗HCV活性和优良的药动学性质。
[0006] 现已发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的特定大环化合物在效力以及 药动学方面是特别有吸引力的。其为式（XVII)化合物，其结构表示为：
[0007]
[0008] 式（XVII)化合物是非常有效的丙型肝炎病毒（HCV)丝氨酸蛋白酶抑制剂，且描述 在2007年2月8日公布的W0 2007/014926中。由于其有利的性质，它被挑选为作为抗HCV 药物开发的潜在候选药物。因而，存在基于提供高产率和高纯度产物的方法以生产更大量 的这种活性成分的需要。
[0009] 本发明涉及制备式（XVII)化合物或其药学上可接受的盐的方法、这些方法中所 用的中间体的制备、以及部分这些中间体。
[0010] 式（XVII)化合物可通过复分解反应（metathesisreaction)制备，其由中间体 (XIV)开始，将其环化以获得中间体（XV)，然后将（XV)水解为大环酸（XVI)。将后者与磺酰 胺（XVII)在酰胺形成反应中偶联，因此获得最终产物（XVII)，如下面反应方案中所示：
[0011]
[0012] 式（XVII)化合物的药学上可接受的盐形式可通过该化合物的自由形态与酸或与 碱反应制得。
[0013] 在此和以下反应方案或代表性个体化合物中，例如在化合物（XIV)中，R为Q4烧 基，特别地R为Q3烷基，更特别地R为Ci2烷基，或在一个实施方案中R为乙基。将（XV) 转化为（XVI)为水解反应，其优先在水介质诸如水和水溶性有机溶剂如四氢呋喃（THF)或 醇的混合物中，所述醇特别是（XIV)中的酯是从该醇衍生得到的醇，或在这些溶剂混合物 中，使用碱进行。所用碱可以为碱金属氢氧化物例如NaOH或K0H，尤其可为LiOH。
[0014] 中间体（XIV)是在合适的金属催化剂例如亚基钌为基础催化剂存在下，特 别是任选取代的亚烷基（akylidene)或亚茚基催化剂例如双（三环己基膦）-3-苯 基-1H-茚-1-亚基氯化钌（NeolystM广。或双（三环己基膦）[(苯基硫基）亚甲基] 二氯化钌，通过烯烃复分解反应将其环化。其它可用的催化剂为Grubbs第一代和第二 代催化剂，亦即分别为苯亚甲基-双（三环己基膦）二氯化钌和（1，3_双_(2,4,6_三 甲基苯基）-2_咪唑烷亚基）二氯（苯基亚甲基）（三环己基膦）钌。特别感兴趣的为 Hoveyda-Grubbs第一代和第二代催化剂，其分别为二氯（邻-异丙氧基苯基亚甲基）（三环 己基勝）_ 1了（II)和1，3_双-(2, 4, 6_二甲基苯基）_2_味唑烧亚基）二氣-(邻-异丙氧 基苯基亚甲基）钌。该复分解反应可在合适溶剂中进行，例如醚例如THF、二噁烷；卤代烃 例如二氯甲烧、CHC13、1，2-二氯乙烷等，烃例如甲苯。在优选的实施方案中，该复分解反应 在甲苯中进行。
[0015] 中间体（XVI)可通过酰胺形成反应例如通过形成酰胺键的任何方法，与环丙基磺 酰胺偶合。特别地，（XVI)可在溶剂例如醚例如THF或卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷 中用偶合剂例如N，N' -羰二咪唑（⑶I)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ)、 N-异丁基氧基-幾基_2_异丁基氧基_1，2_二氛卩奎琳（HDQ)、1_乙基_3_ (3' -二甲氛基丙 基）-碳二亚胺（EDCI)、或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鱗六氟磷酸盐（商购名为 PyBOP_?)处理，并与环丙基磺酰胺反应，其优选在（XVI)与偶合剂反应后。（XVI)与环 丙基磺酰胺的反应优选在碱例如三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺、或1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)存在下进行。中间体（XVI)也可以转化为活化形式，例如酰基 卤特别是酰基氯或溴的活化形式，或活化酯，例如用芳基氧基如苯氧基、对硝基苯氧基、五 氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等酯化酸；或通过将大环酸（XVI)转化为混合酸酐。
[0016] 中间体（XIV)为制备式（XVII)化合物的原料，因此需要提供在大规模生产即数千 克规模或更大规模中制备这些中间体的方法。这些方法应当以高产率和纯度提供最终产 物。特别地，在分子中存在多手性中心时存在特别的挑战：其中手性纯度是用于治疗用途可 接受的产物所必需的。因此制备（XIV)的方法应当导致产物具有可接受的手性纯度，而不 需要应用麻烦的纯化方法除去大量不想要的立体异构体形式。
[0017] 本发明的一个方面涉及在高产率和纯度下制备中间体（XIV)的方法，所述方法适 用于大规模工业应用。
[0018] 本发明也涉及用于制备式（XVII)化合物的中间体。数种这样的中间体为：
[0019]
[0020]
[0021]
[0022]
[0023] 在上表列出的化合物中，R1是在下文中指定，是R如上指定。在一个实施方案中， R1是甲基。在另一个实施方案中，R是乙基。
[0024] Honda等，TetrahedronLetters,vol. 22,no. 28,pp2679-2682, 1981，描述了应 用下面原料合成（±)_布雷菲德菌素A:
[0025]
[0026] Honda等的合成是从dl-反-4-氧代环戊烷-1，2-二羧酸（幻开始，将其酯化为相 应的甲酯Q)，并用兰尼镍还原成醇（公。将4部分水解并苄基化主要得到一种非对映异构 体酯豆，即该非对映异构体中羟基和羧酸基团为顺式位置。Honda等中的后者酯豆和化合物 (V)均为外消旋体，但彼此为非对映异构体，更精确地说是在碳4编号上携带羟基的差向异 构体。化合物（Va)是通过分离外消旋化合物（V)获得的两种对映体之一。另一种对映体 为化合物（Vb)。
[0027] W0 2005/073195描述了对映体纯的二环内酯（8b)的合成，其从对映体3, 4-二 (甲氧幾基）环戊酮开始。后者如同Rosenquist等ActaChemicaScandinavica 46(1992) 1127-1129中所述制备。将反（3R，4R)-3, 4-二（甲氧羰基）环戊酮异构体转化为 二环内酯（8b):
[0028]
[0029]W0 2005/073195还描述了将内酯（8b)进一步修改为叔丁基酯，将内酯打开并与 适当受保护的氨基酸例如与（1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯偶合，其后立即产 生：
[0030]
[0031] 构建式（XVII)化合物必然涉及在环戊基环上经由醚键引入噻唑基取代的喹啉 部分。Mitsunobu反应提供有吸引力的反应途径，用于制备芳族烷基醚，其中将烷基醚 活化并与芳族醇反应。此外，Mitsunobu反应通常比需要额外合成步骤的0-芳基化反 应更有效。在这种温和反应中，烷基部分的立体化学被反转。该反应产生副产品诸如 R' 00C-NH-NH-C00R'，其中R'为Q4烷基且特别为乙基或异丙基，其它含氮化合物，以及三 苯基氧化磷，这需要从所需最终产物中分离。
[0032] 本发明方法是有利的，其适合大规模生产。减少了大量麻烦的纯化步骤尤其色谱 法。
[0033] 而且，在化合物（V)、（Va)、和（Vb)中保护基团苄基（Bn)和Q4烷基特别为甲基 (Me)的选择性，允许选择性操作这些化合物。因为用于除去苄基或C14烷基特别为甲基 (Me)的不同反应条件，可以选择性解离苄基酯或C14烷基酯（且特别为甲基酯）。此外，在 化合物（IV)、（V)、或（Va)中的苄基酯部分带来了以下优点：允许通过手性色谱法有效分离 化合物（IV)、（V)、或（Va);和因为苄基部分具有UV-活性，易于分析和检测这些化合物。
[0034] 本发明的说明
[0035] 在一个方面，本发明涉及制备式（XIV)化合物的方法，包括由中间体（XI)开始，将 其水解为酸（XII)，随后与环丙基氨基酸酯（XIII)偶合，得到所需最终产物（XIV)，如同以 下反应方案所示：
[0036]
[0037] 在所述方案中，R如上指定，即C14烷基，且R1，与R彼此独立，也为C14烷基。在一 个实施方案中R为乙基。在另一个实施方案中，R1为甲基。如上所述的方法和中间体（XI)、 (XIII)和（XIV)中有利的是其中R为乙基和R1为甲基。
[0038] 中间体（XI)为上述方法的原料，其制备构成本发明的另一个方面。根据此方面， 提供制备中间体（XI)的方法，其由式（Va)的羟基环戊基二酯开始，通过
[0039] (a)在醚形成反应中将式（Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇（VIII) 起反应，因而获得式（IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式（IX)的喹啉氧基环戊基二 酯中的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸（X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反 应中偶合，因而获得所需的式（XI)最终产物；或
[0040] (b)将式（Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸（VI)，其随后与烯基胺在酰 胺形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺（VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇（VIII)起 反应，因而获得所需的式（XI)最终产物；如下面反应方案中所示：
[0041]
[0042] 在以上方案表示的这些方法中且特别是在中间体（Va)、（VI)、（VII)、（IX)、（X)、和 (XI)中的每个R1如上指定且优选R1为甲基。Bn表示苄基。
[0043] 中间体（Va)为上述方法的原料，其制备构成本发明的另一个方面。根据此方面， 提供制备中间体（Va)的方法，其由4-氧代-环戊基-1，2_二-羧酸（I)开始，通过将酮官 能团还原成醇，因而获得4-羟基-环戊基-1，2-二-羧酸（II)，其随后被环化成二环内酯 (III)，其中二环内酯（III)中的羧酸基团用苯甲醇酯化因而获得内酯苄基酯（IV)，其中内 酯经打开而形成的羧酸基团用C14烷基醇酯化因而得到式（V)的羟基环戊基二酯，其随后 拆分为立体异构体（Vb)和（Va);如下面反应方案中所示：
[0044]
[0045] 在以上方案表示的这些方法中且特别是在中间体（V)、（Va)、和（Vb)中的每个R1 如上指定且优选R1为甲基。
[0046] 在一个实施方案中，本发明涉及式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、（Va)、（Vb)、（VI)、 (VII)、（VIII)、（IX)、（X)、（XI)、（XII)、或（XIV)的化合物作为中间体在制备式（XVII)的 化合物或其盐中的用途。特别感兴趣的是式（IX)、（XI)、（XII)和（XIV)的化合物以及导致 所述化合物形成的所有