中间体。
[0047] 在另一个实施方案中，本发明涉及式（II)、（III)、（IV)、（V)、（Va)、（Vb)、（VI)、 (VII)、（IX)、（X)、（XI)、（XII)、和（XIV)的本身化合物和式（II)、（III)、（VI)、（IX)、（X)和 (XII)的化合物的盐。这些化合物可以是分离的形式，或在溶液中。特别地，式（VI)、（IX)、 (X)或（XI)的化合物是分离的固体形式。
[0048] 在一个实施方案中，本发明涉及制备式（IX)或式（XI)化合物的方法，其中式（Va) 或式（VII)的化合物分别在Mitsunobu反应中与式（VIII)的化合物起反应。该反应涉及 原料式R00C-N=N-C00R'的偶氮二羧酸酯、式R"3P的膦在反应-惰性溶剂中的反应；其中
[0049] R'表示乙基或异丙基或叔丁基；
[0050] R〃各自独立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
[0051] 本文提出的Mitsunobu反应具有价值，在于其允许方便的方法，制备式（XI)和 (IX)化合物。式（XI)和（IX)化合物的这种制备，当分别由式（VII)和（Va)化合物开始 时，包括携带羟基或醚基的环戊基碳的立体化学反转。
[0052] 式（XI)和（IX)的化合物是重要的中间体，因为发现这两种化合物是可结晶的，特 别是在与醇溶剂混合时，更特别是在与C14烷醇（alkanol)混合时。式（XI)和（IX)化合 物的结晶是有吸引力的，这可控制这些化合物以及后续方法步骤中由其衍生的任何化合物 的纯度。特别是其允许以更大的对映体纯度制备式（XI)和（IX)化合物。
[0053] 式（XI)和（IX)化合物的这种结晶不仅允许从生产这些化合物的Mitsunobu反应 中除去副产品，还允许式（XI)和（IX)化合物以简单的方式从它们各自反应混合物中后续 分离。此分离通过溶剂变化易于实现，即通过简单添加醇溶剂至Mitsunobu反应所得的反 应混合物中，而不需要处理任何额外的反应混合物或其任何成份。
[0054] 此外，由于式（XI)和（IX)化合物在醇溶剂中是不溶的，而副产品是可溶的，这提 供了式（XI)和（IX)化合物从反应混合物中立即纯化。
[0055] 本文提出的方法即Mitsunobu反应随后溶剂变化是有利于大规模生产的。分离或 纯化式（XI)和（IX)化合物的其它方法如色谱法需要更多操作且涉及更大成本，是非常不 适用于大规模合成的。
[0056] 除非另有说明，在上文和下文中所用时，应用下列定义。术语卤素一般是指氟、氯、 溴和碘。术语 4烷基"定义为具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、 乙基、1_丙基、2_丙基、1_ 丁基、2_ 丁基、2_甲基-1-丙基。有利的Q4烷基不包括2_甲 基-1-丙基。"C13烷基"一般是指甲基、乙基、1-丙基、和2-丙基。"C13烷基"一般是指甲 基和乙基。术语G4烧醇是指ci4烷基衍生的醇。
[0057] 式（XVII)化合物可形成的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐或碱加 成盐。酸加成盐衍生自式（XVII)化合物的碱性形式与适当的酸的反应，所述酸例如无机酸 例如氢卤酸如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸例如醋酸、天门 冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥 珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己 氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，酸加成盐形式通过用适当的碱处理 可转化为游离碱的形式。碱加成盐是通过用适当的有机碱和无机碱处理形成的。适当的碱 加成盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐例 如节星（benzathine)、N_甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺（hydrabamine)盐，和与氨基酸例如精 氨酸、赖氨酸等的盐。
[0058] 式（XVII)化合物具有三个手性中心，得到全部三个中心正确的立体化学是针对 制备这种化合物的任何合成方法的重要挑战。为了更好理解本发明方法涉及的中间体的立 体化学，下列定义虽然是本领域已知的，但为了清楚起见依然给出。
[0059] 立体异构现象是分子中的原子排列，在各个同分异构体中其连接性保持相同但其 空间排列不同。立体异构体可分为对映体（镜象）和非对映体（非镜象）两类。术语"对 映体"是指一对不重叠的镜象分子之一。非对映体是彼此不是对映体或镜象的立体异构 体。非对映体可具有不同的物理性质和不同的反应性。术语"外消旋的"或"外消旋体"是 指手性分子的等量对映体混合物。术语"差向异构体"是指在几个立体中心（stereogenic centre)中只有一个具有不同构型的立体异构体。因此，这种立体异构体仅在单个原子上具 有不同的构型。
[0060] 在立体化学性化合物的命名法中，目前可接受的约定如下：
[0061] -如果化合物没有绘出立体键，如同绘出的式（III)化合物，则表示其为外消旋的 或其立体中心的构型没有指定。
[0062] -如果化合物绘出了立体键，且在化学结构旁写出了描述符"（±)"、"rel"或 "rac"之一，则表示化合物为外消旋的，且立体化学是相对的。
[0063] -如果化合物绘出了立体键，但没有描述符"（±) "、"rel"或"rac"写在结构旁边， 则表示化合物为光学纯的化合物，换句话说，立体化学是绝对的。
[0064] 例如，Honda等中提及标识"（±)"是用于物品的称号中，表示外消旋中间体的外 消旋性合成。然而，上述约定可以不必在所有出版物中遵照。
[0065] 在一个实施方案中，本发明涉及选自列于上表的化合物（I)-(XIV)的化合物作为 中间体在制备式（XVII)的化合物或其盐中的用途。
[0066]在另一个实施方案中，本发明涉及如上表所示的式（II)、（III)、（IV)、（V)、（Va)、 (Vb)、（VI)、（VII)、（IX)、（X)、（XI)、（XII)、或（XIV)的化合物或式（II)、（III)、（VI)、（X) 和（XII)的化合物的盐。这些化合物可以得到分离的形式，或在溶液中。
[0067] 术语"分离的形式"、"分离"或任何同等名词是指固体或液体状态其中测得化合物 为纯的形式，即基本上不含其它成份。
[0068] 在另一个实施方案中，本发明涉及式（VI)、（IX)、（X)或（XI)的化合物，其中化合 物为固体形式。术语"固体形式"包括结晶和无定形的固体形式，或其任何混合物。
[0069] 式（I)化合物
[0070] 式（I)化合物是商业上可买到的或可以根据实施例1所述方法获得。
[0071]步骤（1)_>(11)
[0072] 本步骤涉及将式（I)化合物中的酮官能团还原成式（II)化合物中的相应醇。后 者通过在催化剂存在下，任选在碱存在下，将式（I)化合物与氢起反应获得。催化剂可以选 自贵金属催化剂诸如铭/炭（rhodiumoncharcoal)、铭/氧化错（rhodiumonalumina)、 韦白 / 炭（platinumoncharcoal)、或韦白 / 氧化(platinumonalumina)。喊可以选自喊 金属氢氧化物，特别是氢氧化钠、氧化铝、或三Q4烷基胺如三乙胺。反应完成后，可以加入 酸将形成的盐形式转化回游离态酸。所述酸可以是无机酸诸如氢卤酸例如HC1、或硫酸。
[0073]步骤（II)->(III)
[0074] 本步骤涉及内酯的形成。式（III)化合物或其盐通过将式（II)化合物或其盐与 式C1C00R2的氯甲酸q4烷基酯和有机碱一起反应获得；其中R2为q4烷基，特别是甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、或异丁基。在一个实施方案中，可以分离出式（III)化合物。有 机碱可以为叔胺诸如三Q4烷基胺如三乙胺。
[0075]步骤（III)-> (IV)
[0076] 本步骤涉及苄基酯的形成。式（IV)化合物通过将式（III)化合物与苄基醇起反 应获得；原料（III)和苄基醇可以在酯形成剂例如偶合剂存在下反应。或酸（III)可以转 化为活性形式，例如通过在有机碱存在下与氯甲酸酯特别是式C1C00R2 (其中R2如上定义） 的氯甲酸C14烷基酯起反应.
[0077]偶合剂可以选自碳化二亚胺类诸如EDCI、N，N' -二环己基碳二亚胺（DCC)、或二异 丙基-碳二亚胺，或N，N'_羰二咪唑（⑶I)，有或没有4-二甲基氨基吡啶（DMAP)，或氯甲酸 乙酯/异丙基酯/异丁基酯。有机碱可以为叔胺诸如三4烷基胺如三乙胺。
[0078]步骤（IV)_>(V)
[0079]式（Va)化合物和式（Vb)化合物的立体异构性混合物（V)通过将内酯的酯化转移 为C14烷基酯而获得。所用溶剂优选为酯从其中衍生的醇，即如果要形成甲酯，反应在甲醇 中进行。其在酸催化剂存在下和过量的醇作为溶剂以使反应向酯形成方向进行。酸催化剂 可以为无机酸例如HC1或有机酸诸如甲磺酸，或应用酸性树脂如AmberlyStl5? (A15)，其可 易于过滤除去。
[0080]步骤（V)_>(Va) + (Vb)
[0081] 式（Va)化合物通过将其从式（Vb)化合物、同分异构体（Va)和（Vb)的混合物、特 别是（Va)和（Vb)的外消旋混合物中分离而获得。这种对映体分离可以通过手性相柱色谱 法或通过手性液相色谱法进行。这涉及应用手性固定相，例如基于聚直链淀粉或聚纤维素 的固定相，例如ChiralpakAD?。
[0082]步骤（Va)->(VI)
[0083] 本步骤涉及苄基酯解离为游离酸。式（VI)化合物是由式（Va)化合物通过 氢化作用除去苄基而制得。这可在催化剂存在下应用氢气进行。催化剂可以选自钯 /炭（palladiumoncharcoal)、或钯盐或氢氧化物例如醋酸钯、氯化钯（palladium chloride)、氢氧化钯、或氢氧化钯/炭。
[0084] 此反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以选自：醚，特别是醚如甲基叔丁基 醚（MBTE)，或环状醚如四氢呋喃（THF)、2-甲基-四氢呋喃（MeTHF);酮例如丙酮、甲基异 丁基酮；醇例如Q4烧醇如甲醇、乙醇、丙醇；偶极非质子溶剂例如二甲基甲酰胺（DMF)、二 甲基乙酰胺（DMA);烃例如甲苯；或这些溶剂的任何混合物。可将包含（Va)、催化剂和溶剂 的反应混合物在氢气氛下搅拌。式（VI)化合物的结晶可通过从反应混合物中滤出催化剂， 清洗并进行所需溶剂的变化，例如通过用醚如MTBE代替部分或全部的溶剂，然后还任选用 式（VI)化合物的晶种引晶，任选冷却至温度约_15°C~约5°C。如果需要，可以在不含催化 剂的溶液中获得式（VI)化合物，且可以以其溶解的形式进一步应用于制备式（VII)化合物 中。
[0085] 可替代用于此步骤其它可能的脱苄基方法，可以经由转移氢化作用应用甲酸-三 乙胺、甲酸Na或K，或经由硅氢化作用（hydrosilylation)应用例如Et3SiH(TES-H)、 PhSiH3、Ph2SiH2、聚（甲基氢化硅氧烷）（PMHS)、或（R0)3SiH实施。
[0086]步骤（VI) _> (VII)
[0087] 式（VII)化合物由式（VI)化合物和N-甲基己-5-烯基胺（NMHA，也称为N-甲 基-5-己烯-1-胺）通过酰胺形成反应制得。后者可以是任何在肽合成中通常应用的那 些反应。可以应用偶合剂或酸可以通过将其转化为混合酸酐或活化酯而活化。可应用 的偶合剂可选自EEDQ、N，N，N'，N'_四甲基-0-(7-氮杂苯并三唑-1-基）脲六氟磷酸盐 (HATU)、HDQ、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鱗六氟磷酸盐（商购名为PyBOP_? )、DCC、EDCI、或1，3_二异丙基碳二亚胺。可以加入催化剂，例如1-羟基苯并三唑（HOBt)。 反应通常在喊存在下进行，特别是胺喊例如叔胺如二乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙 基乙胺（后者也称为Hilnig氏碱、DIPEA、或DIEA)。酰胺形成反应较宜避免应用例如 〇- (7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐（HATU)或0- (1H-苯并三 唑-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)，因为在大规模生产中有爆炸的风险。
[0088] 偶合反应通常在反应-惰性溶剂中进