。在室温将混悬 液搅拌过夜。接着加入38ml水，将形成的二相混合物在室温搅拌几分钟，然后倾析并丢弃 水层。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到993mg几乎为无色油的粗制的式（IV) 化合物。
[0136] 993mg粗制的式（IV)化合物通过硅胶快速色谱法用二异丙醚-己烷（3:1)为洗脱 液纯化。得到834mg(88%分离产率）纯的式（IV)化合物的无色油。
[0137] 物理数据：GC-MS:m/z= 246 (M+)。
[0138] H-NMR(600MHz，CDC13)Sppm1. 94 (d，J= 10. 95Hz，1H) 2. 18 (d，J= 10. 95Hz，1H) 2 ? 22-2. 27 (m，2H) 2. 95-3. 00 (m，1H) 3. 17 (s，1H) 4. 97 (s，1H) 5. 18 (s，2H) 7. 33-7. 43 (m，5H)。
[0139] C-NMR(125MHZ，CDC13),Sppm33. 31，38. 01，39. 77, 45. 81，67. 31，80. 43, 128. 27， 128. 58, 128. 72, 135. 33, 172. 37, 176. 27。
[0140] 将350g(l. 79mol)式（II)化合物（外消旋的）和262. 1ml(1. 88mol)三乙胺混悬 于5. 37 1THF中。将混合物冷却至0~5°C，经1-2小时加入179. 8ml(1. 88mol)氯甲酸乙 酯。将混合物在〇~5°C搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。接着将反应混合物过滤，固体 用179mlTHF洗涤两次。从滤液中蒸发溶剂，向蒸馏剩余物中加入4.48 1乙酸乙酯。向形 成的混合物中，加入 194. 6ml(l. 88mol)苯甲醇、377. 6g(l. 97mol)EDCI和 10. 9g(89. 5mol) DMAP。在室温将形成的混悬液搅拌过夜。接着加入1.79 1水，将两液层分离。有机层经硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干。得到435g(99%产率）粗制的式（IV)化合物的无色油。
[0141] 实施例5:式（V)化合物的制备
[0142]
[0143] 将600g(2. 44mol)式（IV)化合物（外消旋的）溶于101甲醇中。加入122g Amberlyst15,将反应混合物在室温搅拌过夜。将Amberlyst15滤出，真空浓缩滤液，得到 638g(94%产率）粗制的式（V)化合物。
[0144] 将300g(l. 22mol)式（IV)化合物（外消旋的）溶于6 1甲醇中，加入 5ml(0. 08mol)甲磺酸，并将反应混合物在室温搅拌直至原料消失（约2-3小时）。然后加 入先前溶于0.9 1水中的90g碳酸钠，将混合物真空浓缩。剩余物分配在1.2 1乙酸乙酯 和0.6 1水中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到300g(89%产率）粗制的式 (V)化合物的油。
[0145] 1. 75g粗制的式（V)化合物通过硅胶HPLC纯化，得到0. 55g纯的式（V)化合物。
[0146] GC-MS:m/z= 278 (M+)。H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm1. 90-2. 02 (m，2H) 2. 07-2. 17 (m, 1H) 2. 24 (ddd, 1H) 3. 14 (s, 1H) 3. 17-3. 26 (m, 1H) 3. 47 (q, 1H) 3. 65 (s, 3H) 4. 32-4. 39 (m, 1H )5. 13(br.s.，2H)7. 26-7. 39(m，5H)。C-NMR(100MHz，CDC13)Sppm38. 50, 39. 63, 45. 21，45. 33, 52. 23, 66. 60, 72. 56, 127. 95, 128. 20, 128. 53, 135. 85, 174. 53, 175. 72〇
[0147] 实施例6:式（Va)和（Vb)化合物的制备
[0148]
[0149] 将749g粗制的式（V)化合物（外消旋的）通过ChiralpakAD用庚烷/甲醇/乙 醇（70:15:15)作为洗脱液洗脱，得到369g式（Va)化合物和57g式（Vb)化合物。
[0150] GC、GC-MS和NMR分析相同于纯化的式（V)化合物（外消旋的）。
[0151] 实施例7:式（VI)化合物的制备
[0152]
[0153] 将 13. 92g(50mmol)式（Va)化合物和 2. 66g(2. 5mmol)干的 10 %w/wPd/C混悬 于250mlTHF中，并将混悬液在氢气气氛下搅拌。将催化剂滤出，用数mlTHF洗涤。真空 浓缩滤液，得到10. 80g(114%粗产率）粗制的式（VI)化合物的油，其放置后固化。
[0154] LC_MS:m/z= 189. 1 (M+H+)。
[0155] H-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm1. 65-1. 73 (m，1H) 1. 74-1. 81 (m，1H) 1. 83-1. 92 (m, 1H) 2. 19 (ddd,J= 13. 28, 10. 01, 5. 41Hz, 1H) 2. 93-3. 06 (m, 1H) 3. 13-3. 25 (m, 1H) 3. 60 (s, 3H )4. 08-4. 22 (m, 1H) 4. 68 (s, 1H) 12. 27 (s, 1H)。
[0156] C-NMR(100MHz,DMS0-d6)Sppm38. 38, 39. 11，44. 31，44. 45, 51. 60, 70. 50, 174. 43 ，175. 69。
[0157] 将 123. 9g(445mmol)式（Va)化合物和 4. 74g(4. 45mmol)干的 10%w/wPd/C混悬 于668mlTHF中。将混悬液在氢气气氛下搅拌。将催化剂滤出，用数228mlTHF洗涤。真 空浓缩滤液，将剩余物再混悬于445ml热庚烷中。让混悬液冷却至室温，过滤和干燥后，分 离出81. 25g(97%产率）式（VI)化合物的白色结晶物。
[0158] 将 11. 13g(40mmol)式（Va)化合物和 0? 85g(0. 8mmo1)干的 10 %w/wPd/C混悬 于60mlTHF中。将混悬液在氢气气氛下搅拌。将催化剂滤出，用15mlTHF洗涤三次。真 空浓缩滤液，将剩余物再混悬于445ml热乙酸乙酯。让混悬液冷却至室温，过滤和干燥后， 分离出5. 12g(68%产率）式（VI)化合物的白色结晶物。
[0159] 将 20. 87g(75mmol)式（Va)化合物和 3. 19g(0. 75mmol)湿的 5%w/wPd/C混悬于 113mlTHF中。将混悬液在氢气气氛下充分搅拌过夜。将催化剂滤出，用19mlTHF洗涤，从 滤液中蒸馏出75mlTHF。然后，加入38ml甲苯，蒸馏出63ml溶剂。最后，加入101mlMTBE。 将几乎澄清的溶液用式（VI)化合物的晶体引晶。将混悬液冷却至-5°C，并在_5°C搅拌过 夜。过滤和干燥后，分离出9. 29g(66%产率）式（VI)化合物的白色结晶物。
[0160] 将 6. 47g(23. 3mmol)式（Va)化合物和 1. 24g(1. 1Bmmol)干的 10%w/wPd/C混 悬于23mlTHF中。将混悬液在氢气气氛下充分搅拌过夜。将催化剂滤出，用数mlDMF洗 涤。滤液用DMF调节至体积为50ml，将形成的溶液用于下一步骤（酰胺与NMHA偶合朝向式 (VII)化合物的形成）。
[0161] 实施例8:式（VII)化合物的制备
[0162]
[0163] 将 303mg(2. 67mmol)NMHA、l. 22ml(6. 99mmol)Hunig氏碱和 1. 06g(2. 79mmol)HATU 加至式（VI)化合物的DMF(2. 33mmol，于5ml中）溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然 后真空除去DMF和其它挥发物。将剩余物再溶于MeTHF-水的混合物（各自5ml)中。加 入1. 5ml浓HC1，分离液层，水层用5mlMeTHF萃取。将有机层合并，经碳酸钾和硫酸镁干 燥，过滤，并真空浓缩滤液。剩余物通过硅胶快速色谱法用乙酸乙酯为洗脱液纯化。得到 373mg(44%产率）式（VII)化合物的浅黄色油。NMR和GC-MS分析显示以下化合物为杂质：
[0164]
[0165] GC_MS:m/z= 283(M+。）
[0166] H-NMR(600MHz，DMS0-d6)Sppm1. 23-1. 31 (m，1H) 1. 33-1. 40 (m，1H) 1. 4 0-1. 48 (m, 1H) 1. 51-1. 63 (m, 2H) 1. 66-1. 76 (m, 1H) 1. 80-1. 91 (m, 1H) 2. 02 (q,J= 7. 18Hz, 1H) 2. 07 (q,J= 7. 18Hz, 1H) 2. 15-2. 24 (m, 1H) 2. 80 和 2. 99 (2s-旋转异构 体，3H,) 3. 13-3. 22 (m, 1H) 3. 25-3. 33 和 3. 33-3. 41 (2m-旋转异构体，2H) 3. 49 (q,J= 8. 43Hz, 1H) 3. 57 (s, 3H) 4. 16 (s, 1H) 4. 71 (t, 1H) 4. 91-5. 09 (m, 2H) 5. 73-5. 87 (m, 1H)。
[0167] C-NMR(150MHz,DMS0-d6)Sppm(旋转异构体混合物）25. 23 和 25. 28, 26. 00 和 27.61,32.83 和 32.87,33.20 和 34.62,28.24 和 38.25,39.33 和 40.13,41.27 和 41. 69, 44. 92 和 45. 11, 46. 62, 48. 67, 51. 49, 70. 77 和 70. 81, 114. 74 和 114. 98, 138. 38 和 138. 60, 172. 99 和 173. 05, 174. 65 和 174. 68。
[0168] 将 9. 41g(50mmol)式（VI)化合物、5. 94g(52. 5mmol)NMHA和 10. 54g(55mmol)EDCI 混悬于89mlTHF中。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入100mlMeTHF，将混合物连续用 50ml水、50ml0. 5MHC1水溶液、50ml0. 5MNaOH水溶液和50ml水洗涤，经硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。得到7. 54g(53%产率）粗制的式（VII)化合物的黄色油。
[0169] 3. 94g粗制的式（VII)化合物通过硅胶快速色谱法用乙酸乙酯为洗脱液纯化，得 至IJ1.92g纯的式（VII)化合物。GC分析显示纯度>95%。
[0170] 将 14.llg(75mmol)式（VI)化合物、8. 91g(78. 8mmol)NMHA和 20. 40g(82. 3mmol) EEDQ溶于75mlTHF。将反应混合物回流下搅拌过夜。加入1.27g(11.3mmol)NMHA和 2. 78g(11.3mmol)EEDQ，回流延长至过夜。蒸馏出63ml溶剂，加入75ml二甲苯、75ml水和 13. 5ml浓HC1。分离液层，有机层用37. 5ml水洗涤，真空浓缩，得到22. 47g(106%粗产率） 粗制的式（VII)化合物的浅橙色油，将所得物用于下一步骤。LC分析显示主要杂质为部分 残留二甲苯。
[0171] 将 1. 0g(5. 3mmol)式（VI)化合物、和 1. 2g(5. 8mmol)EDCI混悬于 10ml二氯甲烧 中。将混悬液在室温搅拌直至获得溶液（约15分钟）。然后，加入0. 63g(5. 6mmol)NMHA和 6mg(0. 05mmol)DMAP，将反应混合物在室温搅拌过夜。接着，加入10ml乙酸乙酯，将混合物 用2MHC1水溶液然后用盐水洗涤。将有机层真空浓缩，得到0.94g(63%产率）粗制的式 (VII)化合物的黄色油。NMR分析显示为干净的产物。
[0172] 将 300mg(1. 6mmol)式（VI)化合物和 180mg(1. 6mmol)NMHA溶于 5ml乙臆。然后， 加入0. 6g(1. 6mmol)HBTU和0. 8ml(4. 8mmol)DIPEA，将混合物在室温搅拌2小时