行，所述溶剂选自醚，特别是环状醚例如THF 或MeTHF;偶极非质子溶剂例如DMF、六甲基磷酸酰胺（HMPT)、DMA、乙腈；经例如甲苯；卤代 烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；醇例如Q4烷醇如甲醇、乙醇、丙醇；水；或这些溶剂 的任何混合物。
[0089] 偶合反应一般在约-20°C至反应混合物的回流温度之间的温度任选搅拌下进行。
[0090]步骤（VII) + (VIII)->(XI)
[0091] 本步骤涉及（VII)的环戊基部分和（VIII)喹啉基部分之间的醚键形成。优选地， 醚键经由Mitsunobu反应形成。在此反应中，式（VII)的化合物与式（VIII)的化合物在式 R00C-N=N-C00R'的偶氮二羧酸酯、式R"3P的膦、和有机溶剂存在下起反应；其中R'各自 独立地表不G4烷基，特别是乙基、异丙基或叔丁基；R〃各自独立地表不苯基、2-吡陡基、 3-吡啶基或4-吡啶基。优选偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)或偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD)，在 三苯基膦存在下进行反应。
[0092] 有机溶剂可选自卤代烃例如二氯甲烷；醚，特别是环状醚例如四氢呋喃（THF)、 2-甲基-四氢呋喃（MeTHF);酯例如醋酸乙酯、醋酸异丙酯；芳烃例如甲苯；或这些溶剂的 任何混合物。
[0093] 任选地，可将包含式（VII)化合物、式（VIII)化合物、式R"3P的膦、和有机溶剂的 第一反应混合物部份蒸发，以除去微量的水和/或醇。可将第一反应混合物冷却至约o°c， 然后加入式R00C-N=N-C00R'的偶氮二羧酸酯。任选地，在加入偶氮二羧酸酯后，可加入 水以除去过量的后者试剂。反应所获得的任何不溶解的副产品可以通过过滤除去。
[0094] 式（XI)化合物的分离
[0095] 通过选自Q4烧醇例如1- 丁醇、庚烷、二异丙醚、或其任何混合物的溶剂完全或部 份地改变有机溶剂，从反应混合物中分离出式（XI)化合物。溶剂的这种变化可通过完全或 部份蒸馏或除去初始存在于反应混合物中的溶剂，然后加入一种或多种上述溶剂来实现。 改变反应混合物的温度也有助于实现结晶。溶剂的这种变化可视需要反复多次和应用多种 溶剂。
[0096] 可通过过滤和干燥进行式（XI)化合物的分离。也可通过用相同化合物的晶种引 晶滤液或反应混合物，促进式（XI)化合物的结晶。
[0097]步骤（XI) _> (XII)
[0098] 在本步骤中，将式（XI)化合物中的酯基-C00R1解离形成相应的酸。可应用于水性 介质中的碱。可用的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，且特别是氢氧化锂。 水性介质可以是水或水与水溶性有机溶剂的混合物，所述溶剂例如醇特别是Ci4烧醇如甲 醇或、乙醇；醚，特别是环状醚例如THF、MeTHF;或这些溶剂的任何混合物。得到式（XII)的 游离酸或其碱金属盐，例如其Li、Na、或K盐。
[0099] 在一个实施方案中，氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾在加入式（XI)化合物之前 首先与溶剂混合。包含式（XI)化合物；氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾；和溶剂的混合物 可以在室温下搅拌。如果需要，式（XII)化合物或其Li、Na、或K盐没有分离出来，而是在 溶液中用于随后的式（XII)化合物至式（XIV)化合物的转化。
[0100]步骤（XII)-〉(XIV)
[0101] 在本步骤中，式（XII)化合物或其盐与式（XIII)化合物或其盐在酰胺形成反应进 一步反应，以获得式（XIV)化合物。可以应用相关步骤（VI)->(VII)中所述的相同反应条 件。
[0102] 在一个实施方案中，酰胺-偶合剂选自IIDQ、EDCI、DCC，或1，3_二异丙基碳二亚 胺，且特别是EEDQ，在醚例如THF，特别是含水THF中。上述反应混合物可以在室温下搅拌。
[0103]步骤（Va) + (VIII)->(IX)
[0104] 在本步骤中，制得式（IX)化合物，其中式（Va)化合物与式（VIII)化合物反应，形 成醚键。应用步骤（VII) + (VIII)-> (XI)中所述的Mitsunobu方法。化合物（IX)可通过加 入Q4烧醇如甲醇、乙醇、1-丙醇或1-丁醇结晶。在一个实施方案中，在Mitsunobu反应终 止后加入水，且通过过滤除去副产品。滤液和分离物的任何洗涤液可以浓缩至干或近干，然 后用C14烷醇如甲醇再结晶。
[0105] 式（IX)化合物的分离
[0106] 通过选自Q4烷醇、庚烷、二异丙醚、或其任何混合物的溶剂完全或部份地改变溶 剂，从反应混合物中进一步分离出式（IX)化合物。溶剂的这种变化可通过完全或部份蒸馏 或除去初始存在于反应混合物中的溶剂，然后加入选自Q4烷醇、庚烷、二异丙醚、或其任何 混合物的溶剂来实现。改变反应混合物的温度也有助于实现溶剂的这种变化。溶剂的这种 变化可视需要反复多次和应用多种溶剂。
[0107] 任选地，可通过过滤和干燥进行式（XI)化合物的分离。也可通过用相同化合物的 晶种引晶滤液或反应混合物促进式（XI)化合物的产生。
[0108]步骤（IX)_>(X)
[0109] 本步骤涉及（IX)的苄基酯解离以获得式⑴化合物。应用上述相关步骤 (Va)->(VI)中所述的相同方法。
[0110]步骤（x)->(xi)
[0111] 应用上述相关步骤（VI)-> (VII)中所述的相同方法，通过式（X)化合物与NMHA和 酰胺形成剂的反应，可以制备式（XI)化合物。如上所述或通过在烃例如己烷、庚烷、或辛烷 中如上所述再结晶，可以纯化式（XI)化合物。在一个实施方案中，将（X)和NMHA偶联，反 应混合物例如用含水HC1酸化，并用烃例如甲苯萃取。除去烃溶剂，剩余物用庚烷再结晶。 实施例
[0112] 以下实施例旨在说明本发明而不是对其进行限制。
[0113] 实施例1:式（I)化合物的制备
[0114]
[0115]向 1,2, 3, 4-丁烷四羧酸（0.99mol, 234. 16g)于乙醇（750ml)和甲苯（500ml)的 溶液中，以单份加入硫酸（〇. 56mol;30. 05ml;55. 30g)。将混合物加热回流4. 5小时。通过 蒸馏除去溶剂直到内部温度达到ll〇°C。以单份加入甲苯（500ml)，并将混合物加热回流， 应用分水器（Dean-Starktrap)共沸除去水。在冷却至80°C后，加入乙醇（500ml)，并将 混合物加热回流16小时。通过蒸馏除去溶剂直到内部温度达到105°C。以单份加入甲苯 (500ml)，并将混合物加热回流1小时以共沸除去水。将混合物冷却至22°C，加入50ml水， 并将混合物搅拌几分钟。分离两液层，甲苯相用50ml水洗涤。将合并后的甲苯层用碳酸钠 水溶液（15%w/w) (375.00ml)洗涤。将甲苯相蒸发至干以产生黄色油，再将其在50°C真空 干燥过夜以产生315. 7g(91%分离的产率）式（la)化合物的黄色油。
[0116] H-NMR(CDC13-400MHz),Sppm1. 23-1. 28(m，12H)，2. 38-2. 43(m，2H)，2. 74-2. 81( m，2H)，3. 28-3. 31 (m，2H)，4. 11-4. 17 (m，8H)。
[0117] IR(膜）2970, 2940, 2900, 1730, 1525, 1500, 1375, 1340。
[0118]
[0119] 在22 °C，向1，2, 3, 4- 丁烷四羧酸四乙基酯（1.OOmol;346. 38g)的甲醇 (320. 00ml)溶液中，加入甲醇钠溶液（30%，于甲醇中）（2. 90mol;522. 23g)。将混合物在室 温搅拌16小时。经15分钟滴加浓氯化氢（3. 49mol;300.OOmL;348. 90g)和水（16. 65mol; 300. 00ml;300.g)的溶液。在加入第二份氯化氢（1. 86mol;160. 00ml;186. 08g)后，将混合 物加热回流，并将溶剂蒸馏除去直到内部温度达到l〇〇°C。将混合物加热回流16小时。然 后将其冷却至90 °C。加入lg活性炭，让混合物在搅拌下进一步冷却至50 °C。经硅藻土将反 应混合物滤出。将滤液（900ml)加到2000ml烧瓶中。大气压下蒸馏除去400ml溶剂。搅 拌下，让混合物冷却至室温。将固体滤出，并用l〇〇ml水洗涤。将此物质在50°C真空干燥， 产生156. 6g(91%分离产率）的式（I)化合物的白色固体。
[0120] H-NMR(DMS0-d6-400MHz)，Sppm2. 32-2. 38 (m，2H)，2. 48-2. 54 (m，2H)，3. 20-3. 27 (m, 2H), 12. 60(brs, 2H)
[0121] C-NMR(DMS0-d6-100MHZ),Sppm40. 70, 43. 17, 174. 27, 213. 45。
[0122] IR(膜）cm^斗旦。，3050, 2900, 1750, 1720, 1480, 1280, 1250, 1220, 1180, 1150。
[0123] 实施例2:式（II)化合物的制备
[0124]
[0125] 在氮气气氛下向32. 7g(0. 19mol)式（I)化合物于237. 5ml水中的混悬液中，加入 1.0ml(0.019mol)50%wt/wtNaOH水溶液。将混合物温热至 60°C，加入 2.5gRh/C(5%wt/ wt)。将反应烧瓶用氢气净化，并在氢气气氛下搅拌直至达到完全转化。然后，将温热的反 应混合物经硅藻土过滤。滤饼用l〇ml水洗涤两次，将滤液加到500ml反应烧瓶中。然后， 加入60ml4-甲基-2-戊酮，经共沸蒸馏除去水直到内部温度达到110°C。将混合物冷却至 50°C。加入88ml丙酮和0.51ml硫酸（95%)。将混合物在22°C搅拌16小时。将固体滤 出，并用l〇ml丙酮洗涤两次。随后在50°C真空将其干燥，产生21. 84g(66%分离产率）的 式（II)化合物的白色固体。
[0126] H-NMR(D20-400MHz) , 8ppm, 1. 8〇-l. 86 (m, 1H), 1. 94-2. 04 (m, 2H), 2. 33-2. 40 (m, 1 H)，3. 13 (q,J= 8. 5Hz, 1H)，3. 30 (q,J= 8. 5Hz, 1H)，4. 29-4. 40 (m, 1H)。
[0127] C-NMR(D20-100MHZ), 8ppm, 37. 61, 38. 09, 44. 92, 45. 30, 71. 67, 178. 64, 178. 92〇
[0128] 实施例3:式（III)化合物的制备
[0129]
[0130] 向式（II)化合物（50g，0? 29mol)于860mlTHF中的混悬液中，加入三乙胺 (42. 02ml, 0. 30mol)。将混合物在室温搅拌直至所有固体物质完全溶解。然后，将反应混合 物冷却至0~5°C。滴加氯甲酸乙酯（32. 72g，0. 30mol)，将混合物在0~5°C再搅拌1小 时。将反应温热至22°C，再搅拌5小时。接着将反应混合物经硅藻土过滤，用25mlTHF洗 涤固体。将滤液蒸发至干。向剩余物中，加入50ml乙酸乙酯，在22°C将混合物搅拌15分 钟。将固体滤出，并用l〇ml冷乙酸乙酯洗涤，得到21. 67g(48%分离产率）的式（III)化合 物的白色固体。
[0131] H-NMR(CDC13-400MHz)，Sppm, 1. 96 (d，J= 10. 8Hz，1H)，2. 27-2. 29 (m，3H)，3. 05(t ，J= 6. 8Hz，1H)，3. 23 (s，1H)，5. 03 (s，1H)。
[0132] C-NMR(CDC13-100MHz)32. 91，37. 87, 39. 90, 45. 24, 80. 25, 167. 33, 175. 54。
[0133] 实施例4:式（IV)化合物的制备
[0134]
[0135] 将 600mg(3. 84mmol)式（III)化合物（外消旋的）、0. 418ml(4. 03mmol)苯甲醇、 23. 5mg(0. 19mmol)DMAP和810mg(4. 23mmol)EDCI混悬于38ml乙酸乙酯中