(10. 9mmol)NMHA和 2. 69g(10. 9mmol)EEDQ加到 15. 4g的 25%w/w式（X) 化合物的MeTHF溶液中（7. 8mmol式（X)化合物）。将混合物在50°C搅拌过夜，然后冷却至 室温。然后加入28ml水、3.lml浓HC1和10ml甲苯，分离所形成的液层，有机层用16ml水 洗涤。有机层用2.38g碱性错、1.94g娃藻土和l.OlgNoritASupra处理，过滤。真空浓 缩滤液，将剩余物混悬于51ml庚烷中。将混悬液在室温下再搅拌过夜。任何在0°C搅拌2 小时。过滤和干燥后，得到2. 25g(50%产率）式（XI)化合物
[0196] 实施例12:式（XII)化合物的制备
[0197]
[0198] 将600mg(l. 03mmol)式（XI)化合物溶于4.lmlTHF，然后加入先前溶于lml水中 的45. 6mg(l.lmmol)LiOH.H20。将形成的混合物在室温搅拌2-3小时。LC和LC-MS分析显 示式（XI)化合物几乎完全转化为式（XII)化合物。将所得的该溶液用于下一步骤。
[0199] 物理数据：LC_MS:m/z= 564([M_H])。
[0200]实施例13:式（XIV)化合物的制备
[0201]
[0202] 向于THF-水（4.lml+lml)中的1. 03mmol式（XII)化合物的Li-盐溶液中，加入 1. 14mmol式（XIII)化合物和294mg(l. 19mmol)EEDQ。将混合物在室温搅拌过夜。然后加 入2.lml甲苯和1. 55mlINHC1水溶液。分离两液层，将有机层连续用0. 52ml水、1. 55ml INNaOH水溶液、0.52ml水、和0.52ml盐水洗涤。有机层然后经硫酸钠干燥。将固体滤出， 真空浓缩滤液至干。得到698mg(96%产率）粗制的式（XIV)化合物，为玻璃状的化合物。NMR和LC分析显示纯度>90 %。
[0203]物理数据：LC-MS:m/z= 703 ([M+H]+)。
[0204]H-NMR(400MHz,DMS0-d6-旋转异构体混合物）Sppm〇? 87 (t,J= 7. 30Hz, 1H) 1. 06 -1. 19 (m, 3H) 1. 19-1. 31 (m, 2H) 1. 33 (d,J= 6. 80Hz, 6H) 1. 35-1. 45 (m, 2H) 1. 46-1. 66 (m, 2H) 1. 84-2. 00 (m, 2H) 2. 00-2. 18 (m, 3H) 2. 25-2. 36 (m, 1H) 2. 58 (s, 3H) 2. 64-2. 77 (m, 1H) 2. 80 (s, 3H--种旋转异构体）3. 00 (s, 3H--种旋转异构体）3. 08-3. 30 (m, 2H) 3. 34-3. 52 (m, 3H) 3. 97 (s, 3H) 3. 98-4. 12 (m, 2H) 4. 82-5. 13 (m, 3H) 5. 18-5. 37 (m, 2H) 5. 55-5. 86 (m, 2H) 7. 39-7. 50(m ，3H) 8. 06 (t，J= 8. 94Hz，1H) 8. 59 (s，1H- -种旋转异构体）8. 73 (s，1H- -种旋转异构体）。
[0205]C-NMR(100MHz,DMS0-d6-旋转异构体的混合物）Sppm9. 79, 13. 80, 13. 96, 13. 99， 14. 12, 14. 53, 18. 59, 22. 21, 22. 30, 25. 25, 25. 32, 26. 02, 27. 64, 30. 40, 32. 07, 32. 14, 32. 81 ,33. 19, 34. 64, 34. 68, 36. 31, 36. 76, 36. 95, 36. 98, 42. 28, 46. 01, 46. 43, 46. 74, 48. 74, 56. 1 0, 60. 33, 60. 51, 60. 59, 78. 73, 78. 80, 95. 34, 95. 38, 112. 67, 112. 76, 114. 67, 114. 88, 115. 4 7, 116. 20, 116. 23, 117. 34, 120. 03, 120. 05, 120. 59, 120. 62, 134. 13, 134. 18, 138. 41, 138. 4 9, 147. 85, 151. 22, 157. 98, 158. 0, 160. 75, 164. 25, 168. 66, 168. 69, 169. 82, 169. 85, 172. 48 ,172. 51, 173. 66, 173. 83。
【主权项】
1. 一种制备式（XVII)化合物的方法，该方法由中间体（XIV)开始，使其环化获得中间 体（XV)，随后水解为大环酸（XVI);随后与环丙基磺酰胺在酰胺形成反应中偶合，因此获得 最终产物（XVII)，如以下反应方案所示：并且其中式（XIV)化合物的制备方法包括：由中间体（XI)开始，将其水解为酸（XII)， 随后与环丙基氨基酸酯（XIII)偶合，获得所需最终产物（XIV)，如以下反应方案所示：其中R为Q4烷基，和R\与R彼此独立，也为Q4烷基。2. 根据权利要求1的方法，其中式（XI)化合物与碱金属氢氧化物反应，得到式（XII) 化合物或其碱金属盐。3. 根据权利要求1的方法，其中式（XII)化合物或其盐与式（XIII)化合物或其盐和酰 胺-偶合剂进一步反应，得到式（XIV)化合物。4. 根据权利要求1的方法，其中制备式（XIV)化合物的方法包括制备式（XI)化合物或 其盐，包括由式（Va)的羟基环戊基二酯开始，通过 (a) 在醚形成反应中将式（Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇（VIII)起反 应，因而获得式（IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式（IX)的喹啉氧基环戊基二酯中 的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸（X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中 偶合，因而获得所需的式（XI)产物；或 (b) 将式（Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸（VI)，其随后与烯基胺在酰胺 形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺（VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇（VIII)起反 应，因而获得所需的式（XI)最终产物； 如下面反应方案中所示： 其中R1表示C14烷基：中间体（XI)被水解为酸（XII)，其随后与环丙基氨基酸酯（XIII)偶合，获得所需最终 产物（XIV)，如以下反应方案所示：其中R为Q4烷基，和R\与R彼此独立，也为Q4烷基。5.根据权利要求1的方法，其中制备式（XIV)化合物的方法包括以下制备中间体（Va) 的方法：由4-氧代-环戊基-1，2-二-羧酸⑴开始，通过将酮官能团还原成醇，因而获 得4-羟基-环戊基-1,2-二-羧酸（II)，其随后被环化成二环内酯（III)，其中二环内 酯（III)中的羧酸基团用苯甲醇酯化因而获得内酯苄基酯（IV)，其中内酯经打开而形成的 羧酸基团用C14烷基醇酯化因而得到式（V)的羟基环戊基二酯，其随后拆分为立体异构体 (Vb)和（Va);如下面反应方案中所示，其中R1表示C: 4烷基：(a)在醚形成反应中将式（Va)的羟基环戊基二酯与噻唑基取代的喹啉醇（VIII)起反 应，因而获得式（IX)的喹啉氧基环戊基二酯，其中相对于式（IX)的喹啉氧基环戊基二酯中 的醚基为顺式位置的酯基被选择性解离成单羧酸（X)，其随后与烯基胺在酰胺形成反应中 偶合，因而获得所需的式（XI)最终产物；或 (b)将式（Va)的羟基环戊基二酯选择性转化为单羧酸（VI)，其随后与烯基胺在酰胺 形成反应中偶合以获得羟基环戊基酰胺（VII)，其随后与噻唑基取代的喹啉醇（VIII)起反 应，因而获得所需的式（XI)产物； 如下面反应方案中所示，其中R1表示C14烷基：中间体（XI)被水解为酸（XII)，其随后与环丙基氨基酸酯（XIII)偶合，获得所需最终 产物（XIV)，如以下反应方案所示：其中R为Q4烷基，和R\与R彼此独立，也为Q4烷基。6. -种制备中间体（Va)的方法，其由4-氧代-环戊基-1，2-二-羧酸⑴开始，通过 将酮官能团还原成醇，因而获得4-羟基-环戊基-1，2-二-羧酸（II)，其随后被环化成二 环内酯（III)，其中二环内酯（III)中的羧酸基团用苯甲醇酯化因而获得内酯苄基酯（IV)， 其中内酯经打开而形成的羧酸基团用C14烷基醇酯化因而得到式（V)的羟基环戊基二酯， 其随后拆分为立体异构体（Vb)和（Va):如下面反应方案中所示，其中R1表示C,,烷基：7. 根据权利要求4或5的方法，其中通过式（Va)或式（VII)的化合物在式R'OOC-N= N-COOR'的偶氮二羧酸酯、式R"3P的膦、和有机溶剂存在下，分别与式（VIII)的化合物起反 应，得到式（IX)或式（XI)化合物；其中 R'表不乙基或异丙基或叔丁基； R〃各自独立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。8. 根据权利要求4或5的方法，其中通过式（VI)化合物或式（X)化合物在反应-惰 性溶剂中分别与N-甲基己-5-烯基胺（NMHA)和酰胺-偶合剂起反应，得到式（VII)或式 (XI)化合物。9. 根据权利要求8的方法，其中酰胺-偶合剂选自EEDQ、IIDQ、EDCI、DCC、或1，3-二 异丙基碳二亚胺。10. 根据权利要求4或5的方法，其中通过式（Va)化合物或化合物（IX)在反应-惰性 溶剂中分别与还原剂起反应，得到式（VI)化合物或式（X)化合物。11. 权利要求10的方法，其中还原剂为金属催化剂存在下的氢气，或其中还原剂为甲 酸或其盐、甲酸和其盐的混合物、三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、苯基硅烷、或聚（甲基氢 化硅氧烷），任选在碱存在下。12. 根据权利要求11的方法，其中还原剂为金属催化剂存在下的氢气。13. 根据权利要求12的方法，其中催化剂选自钯/炭、氢氧化钯/炭、醋酸钯、或氯化 钯。14. 根据权利要求11-13任意一项的方法，其中碱为三Ci4烷基胺。15. 根据权利要求10的方法，其中有机溶剂选自THF、MeTHF、醋酸、甲苯、或其任何混合 物。16. 根据权利要求5或6的方法，其中式（Va)化合物是通过手性拆分法分离混合物（V) 得到的。17. 根据权利要求16的方法，其中手性拆分法是通过手性柱色谱法。18. 根据权利要求5或6的方法，其中式（V)化合物是通过式（IV)化合物与Ci4烷醇 和酸催化剂反应得到的。19. 根据权利要求5或6的方法，其中式（IV)化合物是在偶合剂存在下；或在其中R" 为Q4烷基例如甲基、乙基、1-丙基、1- 丁基、2- 丁基的式C1COOR〃的氯甲酸Ci4烷基酯和 有机碱存在下；通过式（III)化合物与苯甲醇反应得到的。20. 根据权利要求19的方法，其中偶合剂选自EDCI、DCC、和二异丙基碳二亚胺。21. 根据权利要求5或6的方法，其中式（III)化合物或其盐是在有机碱存在下通过式 (II)化合物或其盐与式C1COOR"的氯甲酸Q4烷基酯反应得到的，其中R"如权利要求19 中的定义。22. 根据权利要求5或6的方法，其中式（II)化合物是在金属催化剂存在下，任选在碱 存在下，通过式（I)化合物与氢气反应得到的。23. 根据权利要求22的方法，其中催化剂选自铑/炭、铭/氧化错、铂/炭或铂/氧化 错。24. 根据权利要求21或22的方法，其中碱选自氢氧化钠、氧化铝、和三Ci4烷基胺。25. 根据权利要求1的方法，其中R1为甲基。26. 根据权利要求1的方法，其中R为乙基。
【专利摘要】本发明涉及式(XVII)化合物及其盐的合成方法和中间体。
【IPC分类】C07C67/03, C07C69/757, C07C67/56, C07D417/14, C07D417/04
【公开号】CN105111200
【申请号】CN201510477307
【发明人】A.霍瓦思, D.P.M.德普雷, D.J.奥梅罗德
【申请人】爱尔兰詹森科学公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2008年2月1日
【公告号】CA2677173A1, CN101600713A, CN101600713B, CN103145699A, CN103145699B, DE602008001251D1, EP2121674A1, EP2121674B1, US8212043, US8722892, US20100041889, US20120238746, WO2008092955A1