、氧、氮或硫原子连接W形成环； h和i选自：H, (C1-C4)烷基，和佑-Ce)环烷基.其中所述烷基或环烷基任选被一 至S个选自如下的取代基取代：F,OH, 0R，NRiRz,C00R，和CONRiRz; 和其中h和i可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环； j和k选自：H，F，（C1-C4)烷基，和佑-Ce)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选 被一至S个选自如下的取代基取代：F,OH, 0R，NRiRz,C00R，和CONRiRz; 和其中j和k可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环； 并且此外其中j+k为C=O; 1，m和P选自化面素、0H、NRiaRza、（C1-C4)烷基、（Cs-Ce)环烷基、OR、面素（仅连接 至碳）、OR、NRiRz、C00R、CONRiRz、和基团X，所述（C1-C4)烷基任选被一至S个选自F、0H、 OR、NRiRz、C00R、CONRiRz的取代基取化所述（Cs-Ce)环烷基任选被一至S个选自F、0H、OR、 NR1R2、COOR、CONR1R2的取代基取代； 11和〇选自：H，F，（C1-C4)烷基，和佑-Ce)环烷基，和其中所述烷基或环烷基任选 被一至S个选自如下的取代基取代：F,OH, 0R，NRiRz,C00R，和CONRiRz; 和其中n和O可W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环； Ar选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至S个相同或不同的 面素或一至=个相同或不同的选自基团Y的取代基取代；杂芳基选自化晚基，化嗦基， 化嗦基，喀晚基，巧喃基，嚷吩基，嚷挫基，咪挫基，嗯二挫基，嚷二挫基，化挫 基，四挫基，和S挫基； 基团X选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至立个相同或不 同的面素或一至S个相同或不同的选自基团D的取代基取代；杂芳基选自化晚基，化嗦 基，化嗦基，喀晚基，巧喃基，嚷吩基，嚷挫基，咪挫基，嗯二挫基，嚷二挫基，化 挫基，四挫基，和S挫基； 基团Y选自OH, 0R，NRiRz,CN,C00R，CONRiRz, (C1-C4)烷基，（Cs-Ce)环烷基，基团 Yi和其中所述烷基或环烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代：F,OH,OR,NRiRz，COOR,和CONR1R2; 基团Yi选自苯基和杂芳基；其中所述苯基和杂芳基独立地任选被一至立个相同或不 同的面素或一至S个相同或不同的选自基团Yz的取代基取代；杂芳基选自化晚基，化嗦 基，化嗦基，喀晚基，巧喃基，嚷吩基，嚷挫基，咪挫基，嗯二挫基，嚷二挫基，化 挫基，四挫基，和S挫基； 基团Yz选自地，0R，NRiRz,CN,C00R，CONRiRz, (C1-C4)烷基，（Cs-Ce)环烷基，基团Yi和其中所述烷基或环烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代：F,OH, 0R，NRiRz, COOR,和CONRiRz; R，Ri,Rz,Ria和R2。独立地为H，（C1-C4)烷基，（Cs-Ce)环烷基；其中所述烷基或环 烷基任选被一至S个选自如下的取代基取代：F,OH, 0R，NRiRz,C00R，CONRiRz; 和其中R郝R巧W通过碳、氧、氮或硫原子连接W形成环。
[0081] 更优选的式I化合物包括选自如下的那些：
包括其药学上可接受的盐。
[00的]在上述中，
包括其药学上可接受的盐，是甚至更优选的。
[0083] 根据所有上述各种实施方案，本发明化合物可W含有本领域技术人员可利用的药 学上可接受的无毒载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂的形式经口、非经肠（包括皮下 注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术）、通过吸入喷雾或经直肠和W其它方式给 药。也可包括一或多种佐剂。
[0084] 因而，根据本发明，另外提供一种用于治疗病毒感染（例如HIV感染和AID巧的治 疗方法和药物组合物。该治疗方法包括向需要该治疗的患者给予药物组合物，该药物组合 物含有抗病毒有效量的一或多种式I化合物和一或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/ 或稀释剂。如本文所使用的术语"抗病毒有效量"是指组合物和方法的各活性组分的总量 足W显示有意义的患者效益，亦即W抑制HIV感染为特征的抑制、改善或治愈急性病状的 效益。当该术语应用于单独给予的个别活性成分时，指单独该成分。当应用于组合时，该术 语指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药或是同时给药。如本文 和权利要求中所使用的术语"治疗"是指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
[0085] 本发明的药物组合物可呈可经口给药的悬浮液或片剂形式；和经鼻喷雾、无菌可 注射制剂，例如呈无菌可注射水或油质悬浮液或栓剂形式。药学上可接受的载体、赋形剂和 /或稀释剂可用于药物组合物中，且其为药物制备技术中使用的那些。
[0086]当W悬浮液形式经口给药时，运些组合物根据医药调配技术中通常已知的技术来 制备，且可含有用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钢、作为粘度增 强剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/调味剂。呈立即释放片剂时，运些组合物可含 有微晶纤维素、憐酸二巧、淀粉、硬脂酸儀和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、 扩充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
[0087] 可使用合适的无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1,3-下二醇、 水、林格氏溶液巧inger'Ssolution)、等张氯化钢溶液或合适分散剂或湿润剂和悬浮剂， 例如无菌无刺激性不挥发性油，包括合成单酸甘油醋或二酸甘油醋，和脂肪酸，包括油酸， 根据已知技术来调配可注射溶液或悬浮液。
[0088] 本文所述的化合物可W每千克体重1至100毫克的剂量范围W分次给药形式经口 给予人类，通常经为期较长时段，例如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选剂量范围为每 千克体重1至10毫克，经口分次给药。另一优选剂量范围为每千克体重1至20毫克，分次 给药。然而，应了解，用于任何特定患者的特定剂量和给药频率均可改变，且将视各种因素 而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健 康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合、特定疾病状况的的严重程度和 经受治疗的主体。
[0089] 本文也涵盖本文所述的式I化合物与一或多种适用于治疗AIDS的药剂的组合。举 例而言，不论是在曝露前和/或曝露后的时段，本文所述的化合物可与有效量的例如W下 非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地给药：
[0090] 此外，本文所述的本发明化合物可与其他HIV进入抑制剂组合使用。此类HIV进 入抑制剂的实例在化"供o/fAe巧/fyre, 24(12):1355-1362 (1999);仿心，9:243-246 (Oct. 29, 1999);和化媒?化SCOK6巧^ TbtZa乂5巧）：183-194 (May 2000)和Meanwell, N. A.等人，"Inhibitors of the entry of HIV into host cells",Curr. Op. Drug 化'sc.化'K, 6(4):451-461 (2003)中讨论。具体地说，运些化合物可与其他吸附抑制剂、融 合抑制剂和W CCR5或CXCR4辅助受体为目标的趋化因子受体括抗剂组合利用。
[0091] 应了解，本文所述的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑 制剂或疫苗的组合的范畴不限于上表中的清单，而是原则上包括与适用于治疗AIDS的任 何药物组合物的任何组合。
[0092] 优选组合为用本发明化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核巧HIV逆转录酶抑 制剂同时或交替治疗。该组合中任选的第四组分为核巧HIV逆转录酶抑制剂，例如AZT、 3TC、ddC或ddl。优选HIV蛋白酶抑制剂为Reyataz? (活性成分阿扎那韦）。通常给予300 至600mg的剂量，每天一次。此抑制剂可与低剂量利托那韦（50至500mg) -起共同给 药。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为Kaletra?。另一适用HIV蛋白酶抑制剂为巧地那韦，其 为N-(2 (R)-径基-1-做-巧满基）-2 (R)-苯基甲基-4-做-?基-5-(1-(4-(3-11比晚 基-甲基）-2 (巧-N' -(叔下基甲酯胺基）-赃嗦基））-戊烧酷胺乙醇醋的硫酸盐，且根据美 国专利No. 5, 413, 999合成。巧地那韦一般W800mg的剂量给药，每天S次。其它优选蛋 白酶抑制剂为奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其W600或 1200mg的剂量给药，每天=次。优选非核巧HIV逆转录酶抑制剂包括依发韦仑。运些组合 可能对限制HIV传播和感染程度具有出乎意料的作用。优选组合包括含有W下的组合：（1) 巧地那韦与依发韦仑，和任选AZT和/或3TC和/或ddl和/或ddC; (2)巧地那韦，和AZT 和/或ddl和/或ddC和/或3TC中的任一个，尤其巧地那韦和AZT和3TC; (3)司他夫定 和3TC和/或齐多夫定；（4)齐多夫定和拉米夫定和141W94和1592U89; (5)齐多夫定和 拉米夫定。（ddC，ddl和AZT的制备也描述在EP0 484 071中）。
[0093] 在运些组合中，本文所述化合物和其它活性剂可分别或联合给药。此外，给予一种 成分可在给予其它药剂之前、同时或之后进行。
[0094] 合成方法 本发明包含式I化合物、其药物制剂和其在患有或易受HIV感染的患者中的用途。式I化合物包括其药学上可接受的盐。所述化合物可W通过本领域可获得的方法W及在缩写之 后描述的那些制备，包括本领域技术内的变体。一些试剂和中间体是本领域中已知的。可 W使用容易获得材料通过本领域已知的方法制备其他试剂和中间体。用于描述所述化合物 的合成的变量(例如标号的"R"取代基)意在仅示例如何制备所述化合物并非与权利要求书 中或说明书的其他部分中使用的变量混淆。下文的方法出于示例目的并且并非意在限制本 发明的范围。
[009引缩写 在本发明的描述和实施例中可使用一或多个W下缩写，其中大部分为本领域技术人员 所熟知的常规缩写： h= -或多个小时 rt=牵温 mol= -或多摩尔 mmol=-或多毫摩尔 g= -或几克 mg=-或几毫克 mL= -或几毫升 TFA=S氣乙酸 DCE= 1,2-二氯乙烧 邸2化二二氯甲烧 TPAP=四丙基过钉酸锭 THF=四氨巧喃 DEPBT= 3-(二乙氧基憐酷氧基）-1,2,3-苯并S嗦-4 (3H)-酬DMAP= 4-二甲基氨基化晚 P-EDC=聚合物负载的1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 邸C= 1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 DMF= 二甲基甲酯胺 化nig氏碱=TV； 二异丙基乙胺 MCPBA=间氯过氧苯甲酸 氮杂吗I噪=1沪化咯并化晚 4- 氮杂吗I噪=1沪化咯并巧，2-幻化晚 5- 氮杂吗I噪=1沪化咯并化2-C]化晚 6- 氮杂吗I噪=1沪化咯并[2, 3-C]化晚 7- 氮杂吗I噪=1沪化咯并巧，3-幻化晚 PMB= 4-甲氧基苄基 孤Q= 2, 3-二氯-5,6-二氯基-1，4-苯酿 OTf==氣甲横酷氧基 NMM= 4-甲基吗嘟 PIP-COPh= 1-苯甲酯基赃嗦 NaHMDS=六甲基二娃基氨基钢 EDAC= 1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺 TMS=S甲基甲娃烷基 DCM=二氯甲烧 DCE=二氯乙烧 MeOH=甲醇 THF=四氨巧喃 化OAc=乙酸乙醋 LDA=二异丙基氨基裡 TMP-Li= 2, 2,6,6-四甲基赃晚基裡 DME=二甲氧基乙烧 DIBALH=二异下基氨化侣 HOBT= 1-径基苯并S挫 CBZ=节氧基幾基 PCC=氯铭酸化晚嗦盐 TBTU= 〇-(苯并S挫-1-基）-N，N，N' ,N'-四甲基脈鐵四氣棚酸盐D邸PT= 3-(二乙氧基憐酷氧基）-1,2,3-苯并S嗦-4 (3H)-酬 BOP=苯并S挫-1-基-氧基-S-(二甲基氨基）-憐鐵六氣憐酸盐。
[0096] 式I化合物的制备 在W0-00076521,W0-0162255,W0-0204440,W0-02062423,W0-02085301,W0-03068221 和US-2004/0063744 中详细描述 了模板A-CO-CO-Cl和A-CO-CO-OH的制备。
[0097] 可W使用标准条件例如使胺与酷面1 (方案la)反应和簇酸3 (方案化）反应 制备需要的酷胺产物。在"ComprehensiveOrganicTransformation"by!RichardC.Larock，Wil巧-VCH,NewYork，1989，972 (簇酸至酷胺），979 (酷面至酷胺）中含有 使用的运些方法和方向的一些一般参考。
[0098]方案Ia
方案Ia描述用于从胺2和酷氯1形成酷胺的一般方法。在室溫下在合适的溶剂中将 合适的碱(从催化量至过量）添加至胺2和酷氯1的溶液中，所述碱选自氨化钢、碳酸钟、= 乙胺、DBU、化晚、DMAP或二异丙基乙胺，所述溶剂选自二氯甲烧、氯仿、苯、甲苯、THF、乙酸、 二氧杂环己烧、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺或化晚。然后，在室溫或最多150°C的升高的溫度 下进行反应一段时间（30分钟至48小时）W获得式I的结构。设及此类反应的一些选定 参考包撮&)IndianJ.Chem.，SectB1990, 29，1077; 2)Chem.Sci. 1998，53，1216; 3)Chem.Fharm.Bull. 1992, 40, 1481;4)Chem.Heterocycl.Compd.2002,38,539〇
[0099] ：^Mlb
或者，如方案化所示，胺2可W使用形成标准酷胺键或肤键的偶联试剂与酸3偶联。本 领域有机化学技术人员已知用于酷胺键偶联的很多试剂并且运些中的几乎全部都适用于 实现偶联的酷胺产物。已经最频繁地使用在四氨巧喃或BOPCl中的邸AC和S乙胺或氯仿 中的二异丙基乙胺的组合，但可W使用DEPBT或其他偶联试剂例如PyBop。另一可用的偶 联条件使用齡? ((a) 乂紐6曲.祐。紐6曲仿曲曲.1994，201;化)乂^?.紐細?. 5bc. 1994， 116, 11580)。另外，DEPBT(3-(二乙氧基憐酷氧基）-1，2, 3-苯并S嗦-4(3句-酬）和二 异丙基乙胺，俗称化nig氏碱，代表形成酷胺键的另一有效方法并提供式I化合物。DEPBT 购自Al化ich或根据0巧3打icZe化，1999, 7, 91中所述的程序制备。通常，使用惰性溶 剂例如DMF或THF但可W使用其他非质子溶剂。 实施例
[0100] 如上文一般描述，下文实施例示例式I化合物的典型合成。运些实施例仅是示例 性的并且并非意在W任何方式限制本发明。所述试剂和起始原料是本领域普通技术人员容 易获得的。
[0101] 化学实验 洗定的连施例的化巧括序巧表佈： 除非另外指出，直接使用从商业来源获得的溶剂和试剂，并在氮气气氛下进行反应。在 硅胶60 (0.040-0. 063粒度；EMSciencesupply)上进行快速层析法。在化址erDRX-SOOf 上在500MHz下（或化址erDPX-300B或VarianGemini300按照规定在300MHz下）记 录电NMR谱。在5标度上相对于5TMS= 0记录Wppm计的化学位移。在W下溶剂中使用 W下内标用于残余物氨核：CDCls( 5H7. 26)、CD3OD( 5H3. 30)、和DMSO-洗（5H2. 50)。 使用标准首字母缩写描述多重模式：s(单峰），d(双峰），t(S峰），q(四重峰），m (多重峰），b(宽峰），app(明显）。禪合常数Cy)W赫兹计。在化ima化ULC-IOAS液 相色谱上使用SPD-IOAVUV-Vis检测器记录全部液相色谱化C)数据，和使用电喷雾模式下 用于LC的MicromassPlatform测定质谱（IVB)数据。 引 HPLC方法（即化合物分离） 通过制备型HPLC纯化的化合物稀释在甲醇（1.2血）中并使用Shima化ULC-8A或LC-IOA自动化制备型HPLC系统纯化。 阳…引选定的实施例的典型程序和表征: 中间化ACOCOOH或AC0C0C1: 在之前公开的申请（W.Blair等人.W0-200076521, 0.Wallace等人W0-200204440,T.Wang等人.W0-200162255 和T.Wang等人.W0-2002062423)中记载中间体ACOCOOH 或ACOCOCI的制备。ACOCOOH的一些实例列举在下文中。
[0104]化合物1001的合成： 步骤1:
在氮气气氛下向100HiL=颈圆底烧瓶中装载苯乙基氨基甲酸乙醋巧.0g)和聚憐酸 (25血）。在120°C下加热16小时之后，将该反应混合物冷却至室溫并用冰冷水（100血） 稀释。采用二氯甲烧（3X50mL)萃取水相，并用盐水巧OmL)洗涂合并的有机层，经无水 Na2S〇4干燥并在真空下浓缩。通过柱层析