1)，pp. 4655-60]。此外，螯合在在气性坏疽的治疗中提供保护 [ZeleninΚ·N.，''Chelatorsinmedicine"，SorosEducationalJournal, 2001,v. 7,No. 1, pp.45-50]。
[0033] 螯合疗法被用于治疗神经退行性疾病（特别是阿耳茨海默氏病）以改善记忆 [Bossy-ffetzelE.,SchwarzenbacherR. ,LiptonS.A.，"Molecularpathwaystoneurod egeneration"，Nat.Med，2004,V. 10,p. 2-9];帕金森病[KevinJ.Barnham，ColinL.Master s,AshleyI.Bush,^Neurodegenerativediseasesandoxidativestress"，Nature ReviewsDrugDiscovery，2004,V. 3,p. 205-214];威尔逊氏病[YuYu，JackyWong，David B.Lovejoy,αChelatorsattheCancerCoalface:DesferrioxaminetoTriapineand Beyond"，Clin.CancerRes. ? 2006,V. 12,p. 6876-6883];亨廷顿病[WhitnallM.，Richar dsonD.R. , "Iron:anewtargetforpharmacologicalinterventionin neurodegenerativediseases"，SeminPediatrNeurol，2006,V. 13,p. 186-197];肌萎缩 性侧索硬化[KevinJ.Bernham，ColinL.Masters，AshleyI.Bush，"Neurodegenerative diseasesandoxidativestress"，NatureReviewsDrugDiscovery, 2004,v. 4]以及月元 病毒病[DanielL.Cox,JianpingPan,RajivR.P.Singh/^AMechanismforCopperInhi bitionofInfectionPrionConversion"，BiophysicalJournal, 2006,v. 91,L11-L13] 〇 螯合剂预防癌症的发展[MeganWhitnall，"Aclassofironchelatorswithawide spectrumofpotentantitumoractivitythatovercomesresistancetochemotherap eutics"，PNAS，2006,ν· 103,No. 40,ρ· 14901-14906]。
[0034] 在已知的螯合剂中，包含酰亚胺基和酰胺基的杂环化合物（例如咪唑）的衍生物 尤其重要。
[0035]文章Μ.A.Podyminogin，V.V.Vlassov，"SynthesisRNA-cleavingmoleculesmim ickingribonucleaseAactivecenter.DesignandcleavageoftRNA transcrints"，NucleicAcidsResearch, 1993,v. 21，No. 25,pp. 5950-5956 教导了戊二酸 的双组胺衍生物，其可以用作核酸酶的活性中心的模型并且在RNA分子的消化中表现出弱 活性。
[0036]ElfriedeSchuhmann等（参见"Bis[platinum(II) ]andBis[Palladium(II) ]co mplexesofa，洛-DicarboxylicAcidBis(1，2, 4-triaminobutane_N4)-Amides'，，Inorg. Chem.，1995,v. 34,p. 2316-2322)描述了戊二酸和己二酸的双-组胺衍生物，它们是用于合 成铂和钯的复合物的中间体：
[0037]
[0038；
[0039]M=Pt、Pd。
[0040]在文章ElfriedeSchuhmannetal.，"Bis[platinum(II)]andBis[Palladium(II )]complexesofa，{f)-DicarboxylicAcidBis(1，2, 4-triaminobutane_N4)-Amides'，,Ino rg.Chem.，1995,v. 34,p. 2316-2322中描述了合成N1，N1-戊二酰基-双（组胺）的方法，包 含在二甲基甲酰胺中在4倍过量的三乙胺的存在下使组胺二盐酸盐与戊二酸二氯酸酐接 触。
[0041] 本发明人已经发现，戊二酸双组胺衍生物（特别是（N1-戊二酰基-双（组胺）） 能够与金属离子形成复合物。
[0042] 因此，本发明的目的是提供生物相容性杂环金属离子螯合剂以及通过利用所要求 保护的化合物螯合金属离子的能力而将其作为用于治疗和/或预防各种疾病的药物的用 途。
[0043] 本发明的另一目的是通过使用可得到的反应物来提供用于制备此种化合物的简 单方法。
[0044] 技术内容
[0045] 本发明涉及通式I的二羧酸双酰胺衍生物或其药用盐：
[0046]
[0047] 其中
[0048] &为包含1至2个选自N和/或S的杂原子的5-元不饱和杂环基团，其可选地缩 合有6-元不饱和环基团；
[0049]私为-C(0)-R3-C(0)_，其中R3为可选地取代有1-2个CfC6烷基或苯基的-(CH2)
[0050] η为0-4的整数。
[0051] 本发明还涉及通式I的二羧酸双酰胺衍生物，其能够螯合金属离子（Zn、Cu、Fe、 Mg、Ca等）；以及它们作为用于预防和/或治疗心脏疾病、病毒疾病、癌症疾病、神经变性疾 病和炎性疾病、糖尿病、与年龄有关的疾病、由微生物毒素引起的疾病、酒精中毒和酒精性 肝硬化、贫血、迟发性皮肤卟啉病和过渡金属盐中毒的药剂的用途。
[0052] 本发明还涉及用于制备通式I的化合物的方法，包含以下步骤：
[0053] 在加热下使二羧酸与相应的胺接触；或
[0054] 在Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺的存在下使二羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺接触以形成 相应的二-Ν-氧代琥珀酰亚胺酯，使该二-Ν-氧代琥珀酰亚胺酯与胺缩合；或
[0055] 使二羧酸二酯与水合肼接触，用亚硝酸钠处理所形成的二酰肼以形成相应的叠氮 化物，使该叠氮化物与胺缩合；或
[0056] 加热在有机溶剂中的由二羧酸与相应的胺形成的酰亚胺的溶液；或
[0057] 在缩合剂的存在下以2:1的摩尔比使相应的胺与二羧酸接触。
[0058] 所要求保护的用于制备通式I的二羧酸杂环双衍生物的方法实施简单，在相当温 和的条件下进行，无副产物，容易重现，且以高产率（高达82% )和高纯度提供目标产物。
【具体实施方式】
[0059] 优选的根据本发明的化合物是通式I的化合物：
[0060]
[0061]其中札是选自下列的基团：
[0062]
[0063] R2是选自-C(0) - (CH2)。_ (C0)_、-C(0)-(CH2)「（C0)_、-C(0) - (CH2) 2_ (C0)_、-C(0)-( ch2) 3- (co)-、-c(〇) - (ch2) 4- (co)-、-c(〇) -ch2-ch(ch3) -ch2-c(〇)-、-c(〇) -ch2-c(ch3) 2-ch2-c (〇)-的基团或选自
基团。
[0064] 本发明最优选的化合物是表1中给出的化合物。
[0065] 表 1
[0066]
[0067]
[0068] 根据本发明的化合物的药用盐可以选自有机酸的加成盐（例如甲酸盐、乙酸盐、 马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸的加成盐（例如盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）以及与氨基酸的盐（例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等），优选氢 氯酸盐和乙酸盐。
[0069] 可以在根据本发明的药物组合物以及治疗方法中使用的最优选的已知化合物是 表2中所示的戊二酰亚胺衍生物。
[0070] 表2
[0071]
[0072]
[0073] 根据本发明的化合物可以通过包括在加热下可选地在溶剂的存在下使以下通式 Π的二羧酸：
[0074]R40-C(0) -R3-C(0) -0R4
[0075] 其中私为可选地取代有1-2个C烷基或苯基的_(CH2)n_;
[0076] η为0-4的整数，且
[0077] R4为氢或C fC6烷基；
[0078] 与以下通式III的胺缩合的方法来制备：
[0079]NH2- (CH2)2-Ri
[0080] 其中&为包含1-2个选自N和/或S的杂原子的5-元不饱和杂环基团，其可选 地缩合有6-元不饱和环基团。
[0081] 优选使用二甲醚并且加热至150-170°C;并且更优选在沸腾下进行该缩合。
[0082] 溶剂可以为二甘醇二甲醚或醇，更优选异戊醇。
[0083] 用于生产通式I的二羧酸双酰胺衍生物的另一种方法是如下方法，其包括在 Ν，Ν'-二环己基碳二亚胺的存在下，使以下通式II的二羧酸：
[0084]R40-C(0) -R3-C(0) -0R4
[0085] 其中私是可选地取代有1-2个C烷基或苯基的_(CH2)n_，
[0086] η为0-4的整数，且
[0087] R4为氢，
[0088] 与N-羟基琥珀酰亚胺接触以形成相应的以下通式IV的二-N-氧代琥珀酰亚胺 酯：
[0089]
[0090] 使其与以下通式III的胺缩合：
[0091]NH2- (CH2)2-Ri
[0092] 其中&是包含1至2个选自N和/或S的杂原子的5-元不饱和杂环基团，其可 选地缩合有6-元不饱和环基团。
[0093] 优选地提供冷却至0-5 °C的温度。
[0094] 用于生产通式I的二羧酸双酰胺衍生物的另一种方法是这样的方法，其包括在有 机溶剂中使以下通式II的二羧酸酯：
[0095] R40-C(0) -R3-C(0) -0R4
[0096] 其中私为可选地取代有1-2个C 烷基或苯基的_(CH2)n_，
[0097] η为0-4的整数，且
[0098] R4为C「06烷基，
[0099] 与水合肼接触以形成以下通式V的双酰肼：
[0100] h2n-nh-c(〇) -r3-c(0) -nh-nh2
[0101] 在约o°c的温度下在酸性介质中用亚硝酸钠处理该双酰肼以形成以下通式VI的 双叠氮化物：
[0102] N-N+ =N-C(0)-R3-C(0)-N=N+-N
[0103] 在有机溶剂中使该双叠氮化物与以下通式III的胺缩合：
[0104] NH2- (CH2)2-Ri
[0105] 其中&为包含1-2个选自N和/或S的杂原子的5-元不饱和杂环基团，其可选 地缩合有6-元不饱和环基团。
[0106] 优选将醇用作有机溶剂，且更优选异丙醇。该方法简单，但是在初始的二羧酸的亚 甲基单元的数目大于或等于3时才使用，因为由此获得的具有更低亚甲基数目的相应酸的 双叠氮化物不稳定。
[0107] 通式I的二羧酸双酰胺衍生物也可以通过这样的方法来制备，其包括在有机溶剂 中在加热下使以下通式VII的酰亚胺：
[0108]
[0109] 其中r3为可选地取代有一个或两个烷基的-(cm
[0110] η为0-4的整数，
[0111] 与等摩尔量的以下通式III的胺缩合：
[0112] NH2- (CH2)2-Ri
[0113] 其中&为包含1-2个选自N和/或S的杂原子的5-元不饱和杂环基团，其可选 地缩合有6-元不饱和环基团。
[0114] 优选将醇用作有机溶剂，且更优选异丙醇。该缩合优选在沸腾下进行。
[0115] 本发明的另一种方法是以下用于生产通式I的二羧酸双酰胺衍生物的方法，包括 在四氢呋喃溶液中在缩合剂（优选羰基二咪唑）的存在下以1:2-2. 5的摩尔比使以下通式 Π的二羧酸：
[0116] r4o-c(〇) -r3-c(o) -or4
[0117] 其中私为可选地取代有1-2个CfC6烷基或苯基的_(CH2)n_，
[0118] η为0-4的整数，且
[0119]R4 为氢，
[0120] 与以下通式III的胺接触：
[0121] NH2- (CH2)2-Ri
[0122] 其中札为包含1-2个选自N和/或S的杂原子并且可选地缩合有6-元不饱和环 基团的5-元不饱和杂环基团。
[0123] 本发明还涉及包含通式I的二羧酸双酰胺衍生物的药剂及药物组合物，并且涉及 以下方法，其包括给予通式I的二羧酸双酰胺衍生物以治疗和/或预防人类和动物的病毒 性疾病，诸如由丙型肝炎病毒、人乳头瘤病毒、HIV或致癌RNA病毒（诸如白血病病毒）引起 的疾病；心血管疾病，包括由抑制细胞生长的心脏毒性、胆固醇蓄积、和高血压引起的疾病； 与金属依赖性自由基氧化反应有关的疾病，包括与年龄相关的疾病，诸如白内障、视黄醛性 疾病和皮肤色素沉着；中风后遗症；动脉粥样硬化症；炎症性疾病，诸如骨关节炎、类风湿 性关节炎；
[0124] 糖尿病及其心血管并发症；神经退行性疾病，包括阿耳茨海默氏病、帕金森氏症、 威尔逊氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化和朊病毒病；
[0125]肿瘤疾病；微生物毒素引起的疾病，特别是肉毒中毒或气性坏疽；
[0126] 酒精中毒与酒精性肝硬化；铁过量贫血、迟发性皮肤卟啉病；和过渡金属盐中毒。
[0127] 根据本发明的化合物以提供所需的治疗效果的有效量进行给药。
[0128] 通式（I)的化合物可以以包含无毒的药用载体的单位剂型口服、局部、胃肠外、鼻