02)29. 23g，和670mL四氢呋喃加入到反应瓶中，室温下搅 拌使固体溶解，取6mol/L的盐酸38mL在20°C下加入上述化合物（02)的四氢呋喃溶液中， 滴加完毕后，搅拌20分钟，升温至60°C反应4小时。反应体系降温至40°C，减压浓缩，得深 红棕色油状物。
[0121] 在另一反应瓶中加入乙二胺四乙酸四钠四水合物（EDTA，4Na，4H20)23. 74g和 50mL水，搅拌得澄清溶液，加入至上述油状物中，再加入150mL二氯甲烷，搅拌使油状物溶 解。用20% NaOH溶液调节PH至10,然后静置分层，有机相待回收。水相用IOOmL二氯甲 烷萃取，合并有机相，用IOOmL水洗涤一次，合并水相得化合物（03)的水溶液，待用。
[0122] 将上述化合物（03)的水溶液转移至反应瓶中，搅拌，控温20°C -25°C缓慢滴加入 二碳酸二叔丁醇酯32. 74g，并且在反应过程用20% NaOH溶液（质量体积比）控制体系的 pH为10,反应16小时。
[0123] 确认体系的pH为10,加入二氯甲烷100mL，搅拌10分钟后静置分层，水相用50% (质量体积比）硫酸氢钠水溶液调PH = 6-7。将水相控温45°C减压蒸馏至无明显馏分（真 空度不低于〇. 〇85Mpa)，然后降温至20°C，用50% (质量体积比）的硫酸氢钠水溶液调pH = 6,加入化合物（1)的晶种0. 3g。滴加50%的硫酸氢钠水溶液调节体系pH = 5,保温20°C 养晶1. 5小时。滴加50%的硫酸氢钠水溶液调节体系pH = 3,保温20°C析晶2. 0小时。离 心，滤饼用IOmL水淋洗，40°C真空干燥，得类白色产物8. 81g，经过检测确认为化合物（1); HPLC手性柱检测，为单一构型的（IR, 2S) -1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸，ee值 100%〇
[0124] 实施例8按照如下反应式制备化合物（02):
[0126] 氮气保护下，在250mL单口瓶中加入9.60g的化合物（01)，3.50g的（1-溴甲基） 环丙基甲酸甲酯，I. 80g氢氧化钠和IOOmL二甲基乙酰胺，室温下搅拌4小时。将2. 16g冰 乙酸加入到50mL水中，然后加入到上反应体系中，搅拌10分钟。然后加入二氯甲烷300mL， 水200mL，搅拌15分钟，静置分层。有机相用80mL水/次洗涤5次。有机相用无水硫酸钠 干燥后除去溶剂得红色泡沫状固体12. 05g。
[0127] 向所得红色泡沫状固体中加入30mL乙酸乙酯，搅拌并升温至80°C回流30分钟， 缓慢降至5°C，搅拌30分钟。过滤，滤饼用环己烷20mL洗涤，所得固体50°C真空干燥10小 时，得红色粉末11. 03g。检测，为化合物（02);
[0128] 质谱 MS，M-H :642. 2,644. I，643. 2 ;
[0129] 核磁氢谱1H NMR(600MHz, CDCl3) : δ 8. 16(d, J = 9. 3Hz, 1H)，8· 12(d, J = 7. 2Hz, 2Η) ,7. 56(dd, J = 5. 3, 3. 3Ηζ, 2Η), 7. 50 (dd, J = 7. 6, 5. 5Hz, 1Η), 7. 35 (t, J = 7. 7Hz, 2Η), 7. 26-7. 22 (m, 1Η), 7. 18 (t, J = 7. 5Hz, 1Η), 7. 09 (d, J = 7. 6Hz, 1Η), 7. 05 (dd, J =9. 3, 2. 6Hz, 1Η) ,6. 57(d, J = 2. 6Hz, 1Η) , 4. 43 (t, J = 31. 3Hz, 1Η) , 3. 97 (dd, J = 8. 0, 4. 9Hz, 1Η), 3. 70-3. 59 (m, 1Η), 3. 61-3. 50 (m, 1Η), 3. 46 (dd, J = 11. 4, 6. 2Hz, 2Η), 3· 38 (s, 3Η)，2· 95 (dd, J = 14. 7, 7· 7Ηζ, 1Η)，2· 78-2. 66 (m, 1Η)，2· 60-2. 44 (m, 1Η)， L 65 (s，2Η)，L 60-1. 49 (m，2Η)，L 15-1. 02 (m，1Η)，0· 75-0. 54 (m，2Η)。
[0130] 参照实施例7的方法，将上述所得化合物（02)用盐酸水解，然后与二碳酸二叔丁 醇酯反应，经过后处理，制得单一构型的化合物（R)-2-((叔丁氧羰基）氨基）-3-(1-(甲氧 基羰基）环丙基）丙酸3. 87g，ee值100 % 〇
[0131] 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
【发明内容】
、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明 技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明 内。
【主权项】
1. 一种制备化合物（1)的方法， 其中，札选自羟基，氯，溴，取代或未取代的C1-C8烷氧基，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺 酰氧基，对硝基苯磺酰氧基； RjPR3独立地选自：氢；或任意取代或未取代的直链或支链的烷基，环烷基，烯基，杂环 烷基，苯基，杂芳基；或私和R3和其所连接的碳原子一起构成取代或未取代的C3-C6环烷 基，杂环烷基，杂芳基； 心为氢或氨基的保护基； 包括：化合物（01)在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为化合物（02):其中， Ar为未取代的苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，烷氧基，卤代 烷基； Μ为二价的镍，锌，或铜离子； X:为氢，氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或对硝基苯磺酰氧基。2. 权利要求1所述的方法，Xi为氢，氯，溴，或碘;Ar为苯基或被卤素取代的苯基；Μ为 二价镍离子；&为羟基或C1-C4烷氧基。3. 权利要求1所述的方法，所述碱选自叔丁醇锂，叔丁醇钾，甲醇钠，氢氧化钾，氢氧化 钠，碳酸铯中的一种或多种；所述有机溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，二甲 基乙酰胺中的一种或多种。4. 权利要求1所述的方法，在惰性气体保护下，化合物（01)在碱存在下，在有机溶剂中 反应，反应温度为-20 °C~40 °C。5. 权利要求1所述的方法，化合物（01)与碱的摩尔比为1:2~1:5. 5,或1:2. 6~ 1:5. 5,或 1:3 ~1:5. 5 或 1:4. 5 ~1:5. 5。6. 权利要求1所述的方法，还包括化合物（02)在酸作用下水解，制得化合物（03):Ar，Μ，Χρ私和R3定义如权利要求1所述。7. 权利要求6所述的方法，还包括化合物（03)经过与保护剂进行反应，得到化合物 (1)：&，R2,私和1?4定义如权利要求1所述。8. 权利要求6所述的方法，化合物（02)在酸作用下水解制得化合物（03)的过程中，加 入络合试剂，所述络合剂为乙二胺四乙酸，氨基三乙酸，二亚乙基三胺五乙酸，柠檬酸，酒石 酸，葡萄糖酸，羟基乙酸，羟乙基乙二胺三乙酸，二羟乙基甘氨酸，或其盐。9. 根据权利要求1-8任一所述的方法，化合物（01)与化合物（01-3)或与化合物 (01-5)，在碱存在下，在有机溶剂中反应，转化为化合物（02):其中，X2，X3独立地为氯，溴，碘，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，或对硝基苯 磺酰氧基。10. 下式所示的化合物：其中，Ar为苯基或被取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，烷基，烷氧基，和卤代烷 基；Μ为二价的镍，锌，或铜离子；Xi为氢，氯，溴，或碘。
【专利摘要】本发明提供了一种α-氨基酸的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括：金属络合物在碱存在下，在有机溶剂中经过反应，得到一种络合物，然后经过水解，和/或与保护剂反应，得到α-氨基酸或其衍生物。所述方法能够简便地获得氨基酸或其衍生物，无需对产物进行拆分，收率高，成本低，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D207/16, C07C269/04, C07C271/22
【公开号】CN105384660
【申请号】CN201510552000
【发明人】孙国栋, 周浩锋, 王仲清, 张守华
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年9月1日