还抑制由A链球菌群产生的链球菌溶血素0(SL0)和由产气荚膜 梭菌(Clostridium perfringens)产生的产气荚膜梭菌素0(PF0)。还预期所述化合物抑制 紧密相关的胆固醇依赖性溶细胞素的其他成员，其实例包括但不限于由单核细胞增生性李 斯特菌(Listeria monocytogenes)产生的李斯特菌溶胞素0(LL0)、由炭疽杆菌(Bacillus anthracis)产生的炭疽杆菌溶细胞素 (Anthroly sin )0(AL0)和由猪链球菌（Streptococcus suis)产生的猪链球菌溶血素(Suilysin)(SLY)。
[0059] 本发明的化合物对于治疗细菌感染，例如，肺炎球菌感染(包括相关的毒血症)是 有用的，其中肺炎球菌溶血素毒素已被证实在产生的疾病中发挥关键作用。这样的疾病包 括但不限于肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血症/菌血症、肺炎球菌性 角膜炎和肺炎球菌性中耳炎。本发明的化合物对于治疗与其他病症相关的肺炎球菌性感染 也是有用的。这样的病症包括(而不限于)囊性纤维化和慢性阻塞性肺病(C0PD)。例如，肺炎 链球菌(Spneumon i ae)已经从C(PD患者中分离并认为是该疾病的加重因素。
[0060] 本发明的化合物对治疗由A链球菌群(GAS)引起的感染是有用的，包括但不限于侵 袭性A链球菌群性疾病，其中毒素链球菌溶血素0(SL0)已被证实在全身性GAS疾病的发病机 理中发挥关键作用。
[0061] 本发明的化合物对于治疗由产气荚膜梭菌引起的感染是有用的，包括但不限于表 征为肌坏死、感染性休克和死亡的气性坏疽，其中毒素产气荚膜梭菌素0已被证实为该病发 病机理中的主要毒力因素。
[0062] 本发明的化合物对于治疗由炭疽杆菌引起的感染是有用的，其中胆固醇依赖性溶 细胞素，炭疽杆菌溶细胞素〇(ALO)在胃肠(GI)炭疽中发挥必要作用，并且有助于吸入性炭 疽的发病。
[0063] 本发明的化合物对于治疗由产生胆固醇依赖性溶细胞素的革兰氏阳性菌引起的 其他疾病是有用的，其实例包括但不限于：
[0064] 由产生在猪链球菌病的发病机理中涉及的胆固醇依赖性溶细胞素，猪链球菌溶血 素的猪链球菌引起的猪脑膜炎、败血症/菌血症和感染性休克。
[0065] 由单核细胞增生性李斯特菌引起的脑炎、肠炎、脑膜炎、败血症/菌血症和肺炎，其 中胆固醇依赖性溶细胞素，李斯特菌溶胞素0(LL0)在上述疾病的发病机理中发挥重要作 用。
[0066] 本发明的化合物对抑制其他细菌性成孔毒素如RTX家族的毒素也很可能是有用 的，RTX家族的毒素在其宿主的毒力中是必要的。实例包括但不限于，由产生成孔毒素葡萄 球菌性α溶血作用的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)引起的肺炎和败血症/菌血 症，以及由产生成孔毒素 α溶血素的致病性大肠杆菌(Escherichia coli)引起的腹膜炎。
[0067] 因此，本发明提供了：
[0068] -用于治疗由产生成孔毒素的细菌引起的细菌感染的本发明的化合物，其中所述 细菌感染由链球菌属(Streptococcus spp.)(例如，肺炎链球菌、A链球菌群或猪链球菌）、 梭菌属(Clostridium spp.)(例如产气荚膜梭菌）、李斯特菌属(Listeria spp.)(例如，单 核细胞增生性李斯特菌)或芽孢杆菌属(Bacillus spp.)(例如，炭疽杆菌）；
[0069 ]-用于治疗由肺炎链球菌引起的细菌感染的本发明的化合物；
[0070] -用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血症/菌血症、肺炎 球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎的本发明的化合物;和
[0071] -用于治疗选自以下的、由除了肺炎球菌以外的细菌引起的病症的本发明的化合 物:气性坏疽、胃肠炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血症/菌血症和肺炎。
[0072] 本发明的化合物可以用于治疗人或动物，如驯养动物(dome s t i c an ima 1)或家畜 (livestock)，例如，猪、牛、绵羊、马等，并且药物组合物的引用应解释为覆盖适于人或动物 使用的组合物。
[0073]因此，在另一方面，本发明提供了用于治疗上述病症的本发明的化合物。
[0074] 在再一方面，本发明提供了用于制备治疗上述病症的药物的本发明的化合物。
[0075] 在又一方面，本发明提供了治疗上述病症的方法，其包括将有效量的本发明的化 合物或其药物组合物给药于有需要的受试者。
[0076] 术语"治疗"意图包括预防以及治疗性治疗。
[0077] 本发明的化合物可以单独使用或与另外的治疗活性成分联合使用。因此，本发明 的化合物可以与另外的治疗活性成分在相同的制剂中一起，或在单独的制剂中并通过相同 或不同的给药途径，同时、顺序或单独地联合给药。因此，本发明的化合物可以与适于治疗 上述病症的一种或多种其他活性成分联合给药。例如，用于治疗的可能组合包括与抗微生 物剂，例如，抗生素试剂，包括天然、合成和半合成抗微生物剂的组合。抗生素试剂的实例包 括:内酰胺类，包括但不限于青霉素、苄青霉素、阿莫西林及其所有代的产品；与内酰胺 酶抑制剂组合的内酰胺类，包括但不限于克拉维酸和舒巴坦;头孢菌素类，包括但不限于 头孢呋辛、头孢噻肟和头孢曲松;氟喹诺酮类，包括但不限于左氧氟沙星和莫西沙星；四环 素类，包括但不限于多西环素;大环内酯类，包括但不限于红霉素和克拉霉素;脂肽抗生素， 包括但不限于达托霉素;氨基糖甙类，包括但不限于卡那霉素和庆大霉素;糖肽抗生素，包 括但不限于万古霉素;林可酰胺类，包括但不限于克林霉素和林可霉素;利福霉素类，包括 但不限于利福平;和氯霉素。
[0078] 另外的组合包括与免疫调节剂如抗炎剂的组合。
[0079] 免疫调节剂可以包括，例如，通过刺激或抑制免疫系统细胞，例如，Τ细胞、Β细胞、 巨噬细胞或抗原呈递细胞的细胞活性直接或间接地作用于免疫系统的试剂;或通过作用于 免疫系统外面的组分例如激素、受体激动剂或拮抗剂以及神经递质，进而刺激、抑制或调解 免疫系统的试剂，其他免疫调节剂可以包括免疫抑制剂或免疫刺激剂。抗炎剂包括，例如治 疗炎症反应、损伤的组织反应的试剂，治疗免疫系统、血管系统或淋巴系统或其组合的试 剂。抗炎剂和免疫调节剂的实例包括但不限于:干扰素衍生物如重组干扰素 β-lbj干扰素， 前列腺衍生物如伊洛前列素和西卡前列素，皮质类固醇如强的松龙、甲基强的松龙、地塞米 松和氟替卡松，C0X2抑制剂，免疫抑制剂如环孢霉素 A、FK-506、8-甲氧基补骨脂素、沙利度 胺、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤和氨甲喋呤，脂氧合酶抑制剂，白三烯拮抗剂，肽衍生物如 ACTH及类似物，可溶性TNF (肿瘤坏死因子)受体，TNF抗体，白细胞介素的可溶性受体，其他 细胞因子和T细胞蛋白质，抗白细胞介素受体的抗体，其他细胞因子和T细胞蛋白质。另外的 抗炎剂包括非留体抗炎药(吧410' 8)<^3410'8的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯 酶(PDE)抑制剂如茶碱，PDE4抑制剂或混合的TOE3/PDE4抑制剂，白三烯拮抗剂，白三烯合成 抑制剂如孟鲁司特，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，β-2整合素拮抗剂以及 腺苷受体激动剂或拮抗剂如腺苷2a激动剂，细胞因子拮抗剂如趋化因子拮抗剂，如CCR3拮 抗剂，或细胞因子合成抑制剂，以及5-脂氧合酶抑制剂。
[0080] 因此，本发明的一方面提供了与一种或多种另外的活性成分，例如上述活性成分 中的一种或多种组合的本发明的化合物。
[0081] 本发明的另一方面提供了药物组合物，该药物组合物包含任选地与一种或多种药 学上可接受的佐剂、稀释剂或载体组合的本发明的化合物并包含一种或多种其他治疗活性 成分。
[0082] 类似地，本发明的另一方面提供了组合产品，其包含：
[0083] (A)本发明的化合物;和
[0084] (B)另一种治疗剂，
[0085] 其中组分(A)和(B)中的每一种与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合配制。
[0086] 在本发明的该方面，所述组合产品可以是单独(组合)药物制剂或成套试剂盒。
[0087] 因此，本发明的该方面包括药物制剂，该药物制剂包含与药学上可接受的佐剂、稀 释剂或载体混合的本发明的化合物和另一种治疗剂(其中所述制剂以下称为"组合制剂"）。
[0088] 其还包括成套试剂盒，所述试剂盒包括以下组分：
[0089] (i)药物制剂，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合 物;和
[0090] (ii)药物制剂，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的另一种治疗 剂；
[0091] 其中组分(i)和(ii)各自以适合于与另一种组分联合给药的形式提供。
[0092] 成套试剂盒的组分（i)因此是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述 组分(A)。类似地，组分（ii)是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述组分(B)。
[0093] 其他治疗剂（即上述组分(B))可以是，例如，上述任何试剂如抗微生物剂或免疫调 节剂。
[0094] 本发明的该方面的组合产品（组合制剂或成套试剂盒)可以用于治疗或预防任何 上述病症。
[0095] 本发明的化合物也可以与一种或多种另外的活性成分组合提供，与例如使用说明 书一起使用。
[0096] 因此，本发明的再一方面，提供了与一种或多种另外的活性成分，例如与上述活性 成分中的一种或多种组合使用的式(I)的化合物。
[0097] 用于本发明的该方面的本发明的化合物可以用于治疗或预防上述任何病症。
[0098] 现将通过参考以下实施例来描述本发明，所述实施例用于说明目的并且不应解释 为本发明范围的限制。
[0099] 实施例
[0100] 缩略语
[0101] AcOH 冰醋酸
[0102] aq. 含水的
[0103] Bn 苄基
[0104] Br 宽的
[0105] Boc 叔丁氧羰基
[0106] C0PD 慢性阻塞性肺病
[0107] d 双峰
[0108] DCM 二氯甲烷
[0109] DIPEA N，N-二异丙基乙胺
[0110] DMAP 4-二甲氨基吡啶
[0111] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0112] DMS0 二甲亚砜
[0113] EDC 1_乙基_3_(3_二甲氛基丙基)碳二亚胺
[0114] EtOAc 乙酸乙酯
[0115] h 小时(或多个小时）
[0116] HATU N，N，g四甲基-0-(7-偶氮苯并三唑-1-基)脲PF6
[0117] HPLC 高效液相色谱法
[0118] m 多重峰
[0119] MeCN 乙腈
[0120] MeOH 甲醇
[0121] min 分钟(或多分钟）
[0122] NMR 核磁共振
[0123] PBS 磷酸盐缓冲盐水
[0124] quin.五重峰
[0125] RT 室温
[0126] s 单峰
[0127] sat.饱和的
[0128] SAX 固体支持的强阳离子交换树脂
[0129] sept.七重峰
[0130] sext.六重峰
[0131] t 三重峰
[0132] TFAA 三氟乙酸酐
[0133] THF 四氢呋喃
[0134] UV 紫外线
[0135] 一般过程
[0136] 所有的起始材料和溶剂均从商业来源获得或根据文献条件制备。
[0137] 氢化在Thales H-cube流动反应器上进行或使用催化剂的悬液在氢气球下进行。
[0138] 柱色谱在预装填二氧化硅(230-400目，40_63μπι)柱筒上进行。
[0139] 用于溶解性和稳定性研究的PBS溶液通过将1片Oxoid?(得自Thermo Scientific) 溶解于去离子水(lOOmL)中来制备。
[0140] 稳定性研究通过如下方式来进行，即：将l-2mg的化合物溶解于DMSO(lmL)中，然后 将0.4mL所生成的溶液加入在37.5°C下搅拌的PBS溶液(9.6mL)中。立即取样(大约0.5mL)进 行HPLC分析。然后在此后的各个时间点取另外的样品进行分析。由化合物的浓度相对于时 间的减少来确定半衰期。
[0141] 分析方法
[0142] 分析HPLC使用Agilent Zorbax Extend C18，Rapid Resolution HT 1 ·8μηι柱进 行，该柱使用5-95 %梯度的在0.1 %甲酸水溶液中的0.1 %甲酸的MeCN溶液或5-95%梯度的 在50mM乙酸铵水溶液中的MeCN进行洗脱。供选择地，使用Waters Xselect CSH C18 3.5μηι 柱进行，该柱使用5-95 %梯度的在0.1 %甲酸水溶液中的0.1 %甲酸的MeCN溶液洗脱。在 Agilent 1100系统上使用二极管阵列或可变波长检测器测量洗脱峰的紫外光谱。
[0143] 分析型LCMS使用Agilent Zorbax Extend C18，Rapid Resolution HT 1 ·8μηι柱进 行，该柱使用5-95 %梯度的0.1 %甲酸水溶液中的0.1 %甲酸的MeCN溶液或5-95 %梯度的在 50mM乙酸铵水溶液中的MeCN进行洗脱。供选择地，使用Waters Xselect CSH C18 3.5μηι柱 进行，该柱使用5-95%梯度的0.1 %甲酸水溶液中的0.1 %甲酸的MeCN溶液进行洗脱。在具 有使用正负离子电喷雾的6120四极质谱仪的Agilent 1100上或Agilent Infinity 1260LC 上，使用可变波长检测器测量洗脱峰的紫外光谱和质谱。
[0144] 制备型HPLC使用Agilent Prep_C18 5μηι制备型滤筒（Preparative Cartridge)进 行，该制备型滤筒使用梯度的〇. 1%甲酸水溶液中的〇. 1%甲酸的MeCN溶液或梯度的MeCN的 10mM碳酸氢铵溶液进行洗脱。供选择地，使用Waters Xselect CSH C18 5μηι柱进行，该柱使 用梯度的〇. 1 %MeCN的0.1 %甲酸水溶液进行洗脱。在254nm下UV检测之后收集馏分。
[0145] 咕NMR光谱法：
[0146] 匪R光谱使用Bruker Avance III 400MHz仪器记录，以残留未氖化溶剂或四甲基 硅烷作为参比。
[0147]化学合成：
[0148] 使用以下的一般方法制备本发明的化合物、相应的母体化合物和对比化合物：
[0149] 实施例Al:3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)，2，炉，妒，妒-四甲基_1!1-吡咯-2,5-二 甲酰胺(UL1-005)
[0150] 12345 步骤(i):2,2'-((4_甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯（1) 2 将2-溴乙酸乙酯（146mL，1.30mol)逐滴加入搅拌的4-甲氧基苯胺（75.0g， 0 · 610mol)和DIPEA(265mL，1 · 50mol)的MeC