N(300mL)溶液中。反应混合物在60°C下搅拌16小 时，然后分配在2M HC1冰雛)（500mL)和EtOAc(300mL)之间，水相使用EtOAc(300mL)萃取，且 合并的有机物依次使用2M HC1 (淑薇)（2X300mL)、水（500mL)和盐水（500mL)清洗，干燥 (MgS04)，过滤并在真空中去除溶剂，以得到2,2'-((4_甲氧基苯基)氮烷二基）二乙酸二乙 酯（l)(180g, 100%)紫色油：m/z 296(1+10 + ^5+)0? NMR(400MHz，CDCl3)S6.82-6.78(m， 2H) ,6.64-6.59(m,2H) ,4.19(q,J = 7.1Ηz,4Η) ,4.10(s,4H) ,3.74(s,3H) ,1,27(t,J = 7.1Hz，6H)〇 3 步骤（ii):3,4_二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-lH_吡咯-2,5_二甲酸二乙酯（2) 4 将草酸二乙酯(83.0mL，0.610mol)逐滴加入搅拌的2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二 基）二乙酸二乙酯（1) (180g，0 · 61 Omo 1)的NaOEt (2 lwt % 的EtOH 溶液）（506mL，1 · 30mo 1)溶液 中，混合物在1 〇〇°C下搅拌1小时。使用乙酸(21 OmL，3.70mo 1)使反应物猝冷并将所生成的悬 浮液倒入冰水（1L)中，所生成的灰白色固体通过真空过滤收集。从热Et0H(3.50L)中重结晶 粗产物，以得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基）-1!1-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯（2)(152 8， 71%)白色固体:m/z 350(M+H) + (ES+);348(M-H) -(ES-)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:8.64(s， 2H)，7.13-7.01(m，2H)，6.92-6.81(m，2H)，3.99(q，J = 7.1Hz，4H)，3.78(s，3H)，0.99(t，J = 7.1Hz，6H)〇 5 步骤(iii):3,4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5_二甲酸二乙酯(3)
[0156] 将苄基溴(42.6mL，358mmol)逐滴加入搅拌的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-lH- 吡咯-2,5-二甲酸二乙酯（2)(50·0g，143mmol)和K2C03(49·5g，358mmol)的DMF(lL)溶液中， 反应混合物在60°C下搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入醚(500mL)中并使 用盐水(3 X 250mL)清洗，干燥(MgS〇4)，过滤并在真空中浓缩，以提供亮黄色固体。使粗产物 与异己烷一起研磨成粉末，以得到3,4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5-二甲 酸二乙酯（3)(64.8g,85%)白色固体：m/z + 匪R(400MHz，DMS0-d6)S: 7.48-7.29(m,10H),7.17-7.09(m,2H),6.95-6.87(m,2H),5.09(s,4H),3.99(q,J=7.1Hz, 4H),3.80(s,3H),0.99(t ,J = 7.1Hz,6H)〇
[0157] 步骤(iv):3,4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5_二甲酸(4)
[0158] 将3，4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯（3)(2.80g， 5 · 29mmo 1)，2M NaOH(水溶液）（26 · 4mL，52 · 9mmo 1)的乙醇（12mL)和THF(20mL)溶液的混合物 在60°C下搅拌72h。冷却至室温后，用6M HC1 (水雛)酸化该混合物，过滤收集所生成的沉淀，用 水(5mL)和Et20(5.00mL)清洗沉淀，以得到4-双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2， 5_二甲酸（4)(1.94g，67%)灰白色固体：m/z 474(M+H) + (ES+) ;472(M-H) -(ES-),Η 匪R (400MHz,DMS0-d6)5l2.61(s,2H),7.46-7.40(m,4H),7.39-7.29(m,6H),7.16-7.07(m,2H), 6·92-6·84(m，2H)，5·07(s，4H)，3·78(s，3H)。
[0159] 步骤(v):3,4-双（苄氧基)-N2，N2， N5，N5_ 四甲基 _1-(4_ 甲氧基苯基)_1Η，[^_2， 5-二甲酰胺(5)
[0160] 向0°C的3,4_双（苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η_吡咯-2,5-二甲酸（4)(11〇11^， 0·232mmol)和盐酸二甲胺（56·8mg，0·697mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(243μL， 1 ·39mmol)，然后立即加入HATU(265mg，0.697mmol)，搅拌混合物30min。用水淬灭反应混合 物，然后分配在饱和氯化铵水溶液（20mL)和醚（30mL)之间。取醚层，用另外的饱和氯化 铵冰雛)（15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2 X 15mL)、盐水（15mL)清洗，然后干燥(MgS〇4)、过滤 并在真空中浓缩，以得到3,4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-妒，炉，妒，妒-四甲基-1!1-吡 咯-2,5-二甲酰胺（5) (124mg，100% hm/z 528.3(1+11) + ^5+),11 NMR(400MHz，CDC13)S 7.37-7.25(m，10H)，7.11-7.06(m，2H)，6.82-6.77(m，2H)，5.06(s，4H)，3.76(s，3H),2.79 (s,6H),2.63(s,6H)〇
[0161] 步骤(vi):3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2，N2，N5，N 5-四甲基-1H-吡咯-2，5-二 甲酰胺(UL1-005)
[0162] 将3,4-双(苄氧基)4-(4-甲氧基苯基)-(^，^，妒-四甲基^化吡咯^-二甲 酰胺(5) (5 · 00g，9 · 48mmol)溶解于甲醇（150mL)中，并使溶液在H-Cube(10%Pd/C，70x4mm， 全氢，40°C, lmL/min)中氢化，然后在真空下浓缩。所生成的残渣由异丙醇（100mL)重结晶并 在干燥器中干燥，以得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)， 2，炉，#，#-四甲基-1!1-吡咯-2， 5-二甲酰胺（见1-005)(2.7(^，78%)白色结晶固体 :111/2 348.1(]\?1) + 化5+);346.0(]\1-!1)- (ES-)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:8.38(s，2H) ,6.94-6.89(m，2H) ,6.86-6·81(ι?，2Η)，3·73 (s，3H)，2.88(s，12H)。
[0163] 实施例Α2:3，4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-Ν2，Ν2，Ν5，Ν 5-四甲基-1Η-吡咯-2，5-二 甲酰胺(UL1-005)的供选择的潜在合成
[0164]
[0165] 实施例B:5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4_二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2-甲 酸乙酯（UL1-012)
[0166] 123 步骤（i):3,4-双（予氧基）-5-(乙氧羰基）4-(4-甲氧基苯基）- 1H-吡唂-2-三乙基 羧酸铵(6) 2 向3,4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯（3)(39.6g， 74 · 8mmo 1)的THF/EtOH(300/50mL)溶液中加入NaOH(3 · 07g，77mmo 1)水溶液（20mL)。50°C下 搅拌反应物16h。加入三乙胺(30mL，215mmol)并在真空中去除挥发物。通过硅胶色谱(50% 异己烷 ：DCM(+2%Et3N)，然后20%Me0H/Et0Ac(+2%Et3N))纯化残渣，以得到3,4-双（苄氧 基)-5-(乙氧羰基）-1-(4-甲氧基苯基）-1Η-吡咯-2-三乙基羧酸铵（6)(39.3g，83%)黄色 油：m/z 502(M+H) + (ES+);500(M-H) -(ES-)</H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.5卜7.26(m，10H), 7.ll-7.05(m,2H),6.92-6.83(m,2H),5.09(s,2H),5.06(s,2H),3.95(q,J=7.1Ηz,2Η), 3.79(s,3H),2.85-2.62(m,6H),1.08-0.92(m,12H)〇 3 步骤（ii):3,4_双（苄氧基）-5-(二甲基氨基甲酰基）-1-(4-甲氧基苯基）-lH_吡 咯-2-甲酸乙酯(7)
[0170] 向0°C的3,4_双(苄氧基)-5-(乙氧羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2-三乙基 羧酸铵（6) (10 · 84g，17 · 99mmo 1)的 DMF (150mL)溶液中加入 HATU (10 · 26g，27 · Ommo 1)、盐酸二 甲胺（2.93g，36. Ommol)和DIPEA(18.8ml，108mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h并分配在 EtOAc(500mL)与1M HC1 (水溶液）（250mL)之间。有机相依次用1M HC1 (水溶液）（250mL)、饱 和NaHC03 (水溶液）（2 X 250mL)和盐水（2 X 250mL)清洗，干燥(MgS〇4)，过滤并在真空中浓缩 以得到静止固化的3,4_双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1!1-吡咯-2-甲酸乙酯（7)(7.62g，79%)淡黄色油:m/z 529 (M+H) + (ES+)。4 NMR (400MHz，DMS〇-d6) δ: 7.51-7.21(m,10H),7.14-7.03(m,2H),6.94-6.84(m,2H),5.12(s,2H),4.96(s,2H),4.00 (q ,J = 7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(s,6H),1.00(t ,J = 7.1Hz,6H)〇
[0171] 步骤(iii) :5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-lH_吡咯-2-甲酸乙酯（UL1-012)
[0172] 使3,4_双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2-甲酸 乙酯（7) (1.03g，1.94mmol)溶解于EtOH中，然后用10 % Pd/C( 37mg)处理。用N2净化反应混合 物5min，然后室温下，在搅拌下使氢气通过混合物冒气泡1.5h。使混合物通过娃藻土过滤并 在真空中浓缩。将剩余的黄色固体与Et 20-起研磨成粉末，以得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1!1-吡咯-2-甲酸乙酯(1〇-012)(60211^，89%)白色固体 ： m/zSAWM+HrUS+hSATCM-HrUSjc/HMffiHOOMHz.DMSO-dsMzS.eiKsJHhSjeb， lH),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.82(m,2H),4.00(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.83(br s, 6H),0.99(t ,J = 7.1Hz,6H)〇
[0173] 实施例C:3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N，N_二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)_ 1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)
[0174]
[0175] 步骤（i): 3,4_双（予氧基）-1-(4-甲氧基苯基）-N，N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-1Η-吡咯-2-甲酰胺(8)
[0176] 向0°C的搅拌的3,4_双(苄氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-2-甲酸乙酯（7)(6.62 8，12.5謹〇1)和1-甲基哌嗪（3.181111，25.1111111〇1)的1'册（1001^)溶 液中逐滴加入异丙基氯化镁（15.7ml，31.3mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。 反应物用氯化铵冰雛)（20mL)猝冷，用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯（2 X 200mL)萃取。干 燥(MgS04)合并的有机层、过滤并在真空中浓缩。使残渣与二乙醚（100mL)-起研磨成粉末， 通过过滤分离固体，用二乙醚冲洗，以得到3,4_双(苄氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲 基_5_(4_甲基哌嗪_1_羰基)_1| 1_吡咯_2_甲酰胺(8)(5.768,79%)白色固体: 111/2 583(辭11 ) + (ES+)〇1H NMR(400MHz,DMS0-de)5:7.40-7.30(m,10H),7.03-6.98(m,2H),6.95-6.90(m, 2H) ,5.00(s,4H),3.76(s,3H),3.41-3.30(br m,2H),3.19-3.08(br m,2H),2.74(s,3H), 2.72(s，3H)，2.14-2.00(br m，5H)，1.98-1.87(br m，2H)〇
[0177] 步骤（ii):3,4_二羟基-1-(4-甲氧基苯基）-N，N_二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)-1Η-吡咯-2-甲酰胺(UL1-027)
[0178] 使3，4-双（苄氧基）4-(4-甲氧基苯基）- N，N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-丨-羰基）-1H-吡咯-2-甲酰胺（8) (2 · 00g，3 · 43mmo 1)的甲醇（20mL)溶液在 H-Cube (10 % Pd/C，55 X 4mm， 全氢，40°C，lmL/min)中氢化，然后使反应混合物在真空中浓缩。使残渣与二乙醚（lOmL) - 起研磨成粉末，通过过滤分离固体，用二乙醚冲洗，以得到3,4_二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基）-1Η-吡咯-2-甲酰胺（ULl-027)(1.10g，2.68mmol， 78%收率）灰白色固体:m/z 403(1+11) + ^5+),11 NMR(400MHz，DMS0-d6)S:8.43(br s，2H), 6.95-6.90(m,2H),6.88-6.83(m,2H),3.74(s,3H),3.44-3.36(br m,4H),2.87(s,6H), 2.24-2.12(br m，7H)。
[0179] 实施例D: 2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-lH_吡咯-3，4_二基双 (2-甲基丙酸酯）（UL1-114)
[0180]
[0181 ] 步骤（i): 2，5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1Η-吡咯-3，4-二基双 (2-甲基丙酸酯）（UL1_114)
[0182]向0°C的搅拌的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-妒，炉，妒，妒-四甲基-1!1-吡咯-2， 5_ 二甲酰胺〇〇-〇05)(0.0658,0.187111111〇1)的乙腈（41^)溶液中加入异丁酰氯（0.04311^， 0.412mmol)，然后加入DIPEA(0.072mL，0.412mmol)。使反应物达到室温并搅拌3小时。反应 混合物然后用DCM(50mL)稀释，用水（50mL)清洗，然后用盐水（2 X 50mL)清洗。干燥(MgS〇4) 有机层，过滤并在真空中干燥。通过硅胶色谱(40g，0-4%甲醇的DCM溶液)纯化残渣，得到淡 黄色油。通过制备型HPLC(沃特世科技有限公司（Waters)，酸性(0.1 % Select Prep-C18，5μπι，19x50mm柱，30-50 %MeCN的水溶液)进一步纯化产物，以得