图4示出本发明化合物F357,F358,以及F362至F368的化学合成途径。化合物 F368是通过将2, 6-二氟-3-氨基苯甲酰胺（2, 6-difluoro_3-aminobenzamide)和壬酰氯 (nonanoylchloride)在 0°C下溶入批陡（pyridine)和二氯甲烧（dichloromethane)4 小 时，如图4所示。
[0141] ?357和？358通过2,6-二氟-3_氨基苯甲酰胺 (2，6-difluor〇-3-aminobenzamide)合成，将 1,4-二溴代戊烧 (1，5-bromopentane)、1，5-二溴丁烧（1，4-dibromobutane)分别加入碳酸钾在乙 腈中均匀搅拌4小时。F362,F363,F364,F365,F366,F367也由2, 6-二氟-3-氨基 苯甲酰胺（2, 6-difluor〇-3_aminobenzamide)合成，分別通过与3, 4-二氟溴节 (3, 4-difluorobenzylbromide)、2, 4-二氟溴节（2, 4-difluorobenzylbromide)、2, 6-二 氟溴节（2,6-difluorobenzylbromide) -起加入碳酸钾，在乙腈中加热回流4小时。
[0142]具体实验程序如图4所示：（a)壬酰氯（nonanoyl chloride)，Py/DCM, 0°C，4小 时；（b) 1，5-二溴戊烧（1，5-dibromopentane)或1，4-二溴丁烧（1，4-dibromobutane)，碳 酸钾，乙腈，回流，4小时；（c)各种二氟溴节（difluorobenzyl bromides),碳酸钾，乙腈， 回流，4小时。
[0143]实施例19 :2, 6-二氟-3-(吡咯烷-1-氨某）苯甲酰胺（F357)
[0144]将2, 6_二氣_3_氛基苯甲醜胺（2, 6-difluor〇-3-aminobenzamide) (0. 17g, 1. Ommol)和1, 4-二溴丁烧（1, 4-dibromobutane) (0· 23g, 1. lmmol)溶液在乙臆 (20mL)中均匀搅拌，加入碳酸钾K2C03(0. 18g，1. 3mmol)。将该反应混合液加热回流4小 时。在薄层色谱法（TLC)显示原料完全消失后，使其通过一小段硅凝胶层。减压蒸除溶 剂，使用硅凝胶进行快速柱层析。所得化合物（0.1 lg)的产率为46% :? NMR(400MHz，氯 仿-(1)6.82(^ = 8.80抱，1!1)，6.69((1^ = 5.38,9.29抱，1!1)，6.13〇^.8.，1!1)，5.99〇^· s.，lH)，3.30-3.41(m，4H)，1.97(td，J = 3·48,6·24Ηζ，4Η) ;13C NMR(101MHz，氯仿-d )163. 5, 156. 9, 155. 9, 152. 4, 150. 9, 138. 2, 121. 6, 116. 5, 116. 3, 111. 3, 50. 0, 50. 0, 25 ? 1 ;LRMS (ESI)m/z227 (M++H, 100), 249 (M++Na, 57) ;HRMS (ESI) CnH13N20F2 (M++H)计算值 227. 0996,实验值227. 1005。
[0145]实施例20 :2, 6-二氟-3-(哌啶-1-氨某）苯甲酰胺（F358)
[0146]将2, 6_二氣_3_氛基苯甲醜胺（2, 6-difluor〇-3-aminobenzamide) (0. 17g, 1. Ommol)和1, 5-二溴丁烧（1, 5-dibromopentane) (0· 25g, 1. lmmol)溶液在乙臆 (20mL)中均匀搅拌，加入碳酸钾K2C03(0. 18g，1. 3mmol)。将该反应混合液加热回流4小 时。在薄层色谱法（TLC)显示原料完全消失后，使其通过一小段硅凝胶层。减压蒸除溶 剂，使用硅凝胶进行快速柱层析。所得化合物（0.10g)的产率为38% :? NMR(400MHz，氯 仿-d) 7. 00 (dt，J = 5. 87, 9. 05Hz，1H)，6. 80-6. 94 (m，1H)，6. 36 (br. s.，1H)，6. 08 (br. s.，1H )，2. 91-3. 02(m，4H)，1. 69-1. 80(m，4H)，1. 49-1. 64(m，2H) ;13C NMR(101MHz，氯仿-d) 162. 9， 153. 2, 151. 6, 138. 4, 121. 1, 121. 1, 114. 0, 111. 3, 111. 2, 52. 5, 52. 4, 26. 1, 24. 0；LRMS(ESI) m/z241 (M++H, 100), 263 (M++Na, 30) ;HRMS (ESI) C12H15N20F2 (M++H)计算值241. 1152,实验值 241. 1149〇
[0147]实施例21 ，4'-二氟苄）氨某）-2, 6-二氟苯甲酰胺（F362)和3-(双 (3'，4' -二氟苄）氨某）-2,6-二氟苯甲酰胺（F363)
[0148]将2, 6_二氣_3_氛基苯甲醜胺（2, 6-difluor〇-3-aminobenzamide) (0. 40g, 2. 3mmol)和3, 4-二氟溴节（3, 4-difluorobenzyl bromide) (0· 60g, 2. 9mmol)溶 液在乙腈（20mL)中均匀搅拌，加入碳酸钾K2C03(0 . 42g，3.0mmol)。将该反应混合液加热回 流4小时。在薄层色谱法（TLC)显示原料完全消失后，使其通过一小段硅凝胶层。减压蒸 除溶剂，使用硅凝胶进行快速柱层析。化合物F362(0. 25g)从F363中提取，产率为36%， F363(0. 19g)产率为19%。
[0149]F362 : 4 NMR (400MHz,氯仿-d) 7. 04-7. 22 (m，3H)，6. 77 (t，J= 9. 29Hz, 1H), 6. 55 (dt, J = 5. 14, 9. 17Hz, 1H), 6. 50 (br. s. , 1H), 6. 17 (br. s. , 1H), 4. 44 (br. s.，lH)，4.34(d，J = 5.87Hz，2H) ;13C NMR(101MHz,氯仿-d)162.8，162.6，152.4，15L9，l 50. 8, 150. 1, 146. 8, 135. 6, 135. 5, 133. 2, 133. 1, 122. 9, 122. 8, 122. 8, 122. 8, 117. 6, 117. 5 ,116. 0, 115. 8, 113. 5, 113. 4, 113. 4, 113. 4, 111. 5, 111. 4, 111. 3, 111. 2, 46. 9；LRMS(ESI) m/z299 (M++H, 100)，321 (M++Na, 20);HRMS(ESI)C14HnN20F4 (M++H)计算值 299. 0808,实验值 299.0794 ；
[0150]F363:虫NMR(400MHz，氯仿-d) 6· 94-7. 15 (m，7H)，6· 88 (dd，J= 3· 18, 9. 05Hz，1 H)，6.68-6.78(m，lH)，6.39(br.s.，lH)，4.15(s，4H);13CNMR(101MHz，氯仿-d)163.0，156 .2, 154. 9, 153. 6, 152. 5, 151. 6, 151. 5, 150. 9, 150. 7, 149. 2, 149. 0, 148. 4, 148. 3, 134. 6, 1 34. 6, 134. 6, 134. 5, 124. 8, 124. 5, 124. 2, 124. 2, 124. 1, 124. 1, 117. 7, 117. 6, 117. 3, 117. 1 ,117. 0, 116. 9, 116. 7, 114. 7, 114. 5, 114. 3, 111. 4, 111. 4, 111. 2, 111. 1, 55. 6 ；LRMS(ESI) m/z425 (M++H, 100), 447 (M++Na, 28);HRMS(ESI)计算值C21H15N20F6 (M++H) 425. 1089,实验值 425.1082。
[0151] 实施例22 ，4' -二氟苄）氨某）-2, 6-二氟苯甲酰胺（F364)和3-(双 (2'，4' -二氟苄）氨某）-2,6-二氟苯甲酰胺（F365)
[0152]F364(0. 29g，42 % )和F365(0. 21g，21 % )是通过分别将 2, 6-二氟-3-氨 基苯甲醜胺（2, 6-difluor〇-3-aminobenzamide) (0· 40g, 2. 3mmol)和 2, 4-二氣漠 节（2,4-difluorobenzylbromide)(0.60g，2.9mmol),加入乙臆（20mL)和碳酸钾 K2C03(0 . 42g, 3.Ommol)后按照上述F362和F363的制配程序所得。
[0153]F364:虫NMR(400MHz,氯仿-d) 7. 25-7. 36 (m, 1H), 6. 74-6. 90 (m, 3H), 6. 64 (dt,J = 5.38,9.05Hz，2H)，6.20(br.s.，lH)，4.38(s，3H);13CNMR(101MHz,氯仿-(1)163.7，163· 5, 163. 0, 162. 6, 162. 1, 161. 9, 161. 2, 161. 1, 159. 5, 152. 4, 150. 1, 150. 0, 149. 3, 133. 1, 13 3. 1, 133. 0, 133. 0, 130. 0, 130. 0, 129. 9, 129. 9, 121. 3, 121. 3, 121. 2, 121. 1, 113. 5, 113. 4, 113. 4, 113. 3, 112. 9, 112. 7, 111. 6, 111. 5, 111. 5, 111. 4, 111. 4, 111. 3, 111. 3, 111. 2, 104. 3, 104.0, 103.8,41. 1；LRMS(ESI)m/z299 (M++H, 100), 321 (M++Na, 20)；HRMS(ESI)calcdfor C14HnN20F4(M++H) 299. 0808,实验值 299. 0793。
[0154] ?365:虫NMR(400MHz,氯仿-d)7. 25-7. 38(m, 2H), 6. 90(dt,J= 5. 87, 9. 05Hz, 1H)，6. 72-6. 85 (m, 5H), 6. 56 (br. s.，1H), 6. 08 (br.s.，1H), 4. 27 (s, 4H);13CNMR (101MHz, 氯仿-d) 163. 5, 163. 4, 162. 6, 162. 2, 162. 1，161. 1，161. 0, 159. 8, 159. 7, 134. 5, 131. 4， 131. 3, 131. 3, 131. 2, 124. 9, 120. 3, 120. 3, 120. 2, 114. 0, 111. 5, 111. 4, 111. 3, 111. 2, 11 1. 2, 104. 0, 103. 7, 103. 4, 49. 3；LRMS(ESI)m/z425 (M++H, 100), 447 (M++Na, 25)；HRMS(ESI) calcdforC21H15N20F6(M++H)425. 1089,实验值 425. 1080。
[0155]实施例23 ，6'-二氟苄）氨某）-2, 6-二氟苯甲酰胺（F366)和3-(双 (2'，6'-二氟苄）氨某）-2,6-二氟苯甲酰胺（F367)
[0156] ?366(0.298,42%)和卩367(0.21 8,21%)是通过分别将2,6-二氟-3-氨基苯甲酰 胺（0· 40g, 2. 3mmol)和 2, 6-二氣漠节（2, 6-difluorobenzylbromide) (0· 60g, 2. 9mmol), 加入乙腈（20mL)和碳酸钾K2C03(0 . 42g，3.Ommol)后按照上述F362和F363的制配程序所 得。
[0157] ?366:虫NMR(400MHz，氯仿-(1)7.22-7.31(111，1!1)，6.78-6.95(111，4!1)，6.38〇^· s.，1H)，6. 12(br.s.，1H)，4. 45(d，J= 6. 36Hz，2H)，4. 34(br.s.，1H);13CNMR(101MHz，氯仿 -d) 162. 8, 162. 5, 160. 4, 160. 3, 152. 6, 150. 1, 149. 6, 132. 9, 129. 8, 129. 7, 129. 6, 114. 2, 11 4. 0, 113. 8, 111. 7, 111. 6, 111. 5, 111. 5, 111. 5, 111. 4, 111. 3, 111. 3, 35. 8, 35. 7 ；LRMS(ESI) m/z299 (M++H, 100), 321 (M++Na, 30);HRMS(ESI)C14HnN20F4 (M++H)计算值 299. 0808,实验值 299.0800。
[0158] ?367:虫NMR(400MHz，氯仿-d)7. 10-7. 20(m，2H)，7. 08(br.s.，1H)，6. 96(dt，J =6. 11, 8. 93Hz, 1H), 6. 77(t,J= 7. 82Hz, 4H), 6. 65 (t,J= 9. 05Hz, 1H), 6. 19 (br. s.，1H), 4. 38(s, 4H);13CNMR(101MHz,氯仿-d) 163. 1,163. 0,160. 6,160. 5,157.4,157.3 ,154. 9, 154. 8, 133. 3, 133. 3, 133. 2, 133. 2, 129. 5, 129. 4, 129. 3, 127. 8, 114. 1, 113. 9, 11 3. 8, 113. 7, 113. 6, 113. 4, 111. 3, 111. 2, 111. 1, 111. 0, 110. 8, 110. 8, 44. 8 ；LRMS(ESI)m/ z425(M++H, 100),447(M++Na,40) ;HRMS(ESI)C21H15N20F6(M++H)计算值 425. 1089，实验值 425.1082。
[0159]实施例24 :2, 6-二氟-3-千酰胺某苯甲酰胺（F368)
[0160] 将2,6-二氟-3-氨基苯甲酰胺（0.178，1.0臟〇1)、二氯甲烷（001)(51^)、吡啶 (5mL)在0°C下均匀混合搅拌，逐滴滴入壬酰氯（nonanoylchloride) (0· 23g, 1. 3mmol)，将 该反应混合液在〇°C下混合搅拌4小时。将该反应混合液倒进装有1MHCl(50mL)的分液 漏斗中，使化学反应淬灭，用二氯甲烷（DCM) (20mLx3)萃取。用碳酸氢钠（NaHC03)对该混 合有机层进行清洗，用硫酸镁（MgS04)进行干燥、过滤並减压蒸除溶剂，得到反应物粗品， 进行快速柱层析，所得化合物（0.1lg)的产率为36 % :?NMR(400MHz，丙酮-d6) 8.95 (br. s. , 1H), 8. 16 (dt,J= 6. 36, 8. 80Hz, 1H), 7. 51 (br.s. , 1H), 7. 19 (br.s. , 1H), 7. 02 (dt,J= 1. 71, 8. 93Hz, 1H), 2. 47 (t,J= 7. 58Hz, 2H), 1. 70 (quin,J= 7. 34Hz, 2H), 1. 25-1. 43 (m, 10 H)，0.81-0.98(m，3H);13CNMR(101MHz,丙酮-d6)171.7，161.2，124.3，123.6，110.9，110.7 ,110. 6, 36. 3, 31. 7, 25. 3, 22. 4, 19. 1, 18. 5, 13. 4 ；LRMS(ESI)m/z313 (M++H, 100) ；HRMS(ESI) C16H22N202F6(M++H)计算值 313. 1728,实验值 313. 1716。
[0161]第四种制各方法：合成化合物F373.F376.F377和F378(具体对应附图5中相同标 号的化合物），具体如实施例25-28 :
[0162] 图5示出本发明化合物F373，F376，F377和F378的合成途径。这些化合物是 通过2,6-二氟-3-氨基苯甲酰胺（2,6_(11;1^111〇1'〇-3-&111；[11(^6112&11^(16)与相应的苯甲酸 (benzaldehyde)进行还原胺化反应所得，产率较高。具体实验程序如图5所示：(a)各类 醛，催化剂（cat.)对甲苯磺酸（pTsOH)，甲醇（MeOH)，室温（r.t.)，2小时，氰基硼氢化钠 (NaBH3CN)，12小时。
[0163]实施例25 :3_ ((3' - 丁氣某苄某）氨某）-2, 6-二氟苯甲酰胺（F373)
[0164] 将 2, 6_ 二氣 _3_ 氛基苯甲醜胺（2, 6-difluor〇-3-aminobenzamide) (0. 17g, 1.Ommol)和 3- 丁氧基苯甲酸（3-butoxybenzaldehyde) (0· 17g, 1.Ommol)在 0 °C下与甲醇（lOmL)均匀搅拌，加入对甲苯磺酸一水合物（p-toluenesulfonicacid monohydrate) (0. 02g, 0.llmmol),将该反应混合液搅拌2小时。之后，将氰基硼氢化钠 (sodiumcyanoborohydride) (0· 63g, 10.Ommol)分部分加入该反应混合物，然后再混合搅 拌12小时。将该反应混合液倒进装有50mL水的分液漏斗中，使化学反应淬灭，用乙酸乙 酯（ethylacetate) (20mLx3)萃取。用硫酸镁（MgS04)在对比压力下进行干燥、过滤並 减压蒸除溶剂，得到反应粗品，进行快速柱层析，所得化合物（〇.15g)的产率为45% NMR(400MHz，氯仿-d) 7. 26 (t，J= 7. 82Hz，1H)，6. 86-6. 97 (m，2H)，6. 73-6. 86 (m，2H)，6. 63 ( dt,J= 5. 38, 9. 05Hz, 1H), 6. 56 (br.s. , 1H), 6. 16 (br.s. , 1H), 4. 27-4. 40 (m, 3H), 3. 96 (t,J =6. 36Hz, 2H), 1. 71-1. 81 (m, 2H), 1. 44-1. 57 (m, 2H), 0. 99 (t,J= 7. 34H